Фармакотерапія артеріальної гіпертензії, атеросклерозу

Текст лекції

В останні роки у всьому світі відзначається неухильне зростання захворювань серцево-судинної системи та смертності від них. Лідируючі позиції серед серцево-судинних захворювань займають ІХС, зумовлені атеросклеротичним ураженням коронарних артерій. Загальновідомо, що ключову роль патогенезі атеросклерозу грають порушення жирового обміну – гиперлипидемии. Гіперліпідемія (ГЛП) – узагальнюючий термін, що відображає патологічне підвищення рівня ліпідів плазми крові. Ліпіди плазми крові людини - тригліцериди, фосфоліпіди та холестерин знаходяться у пов'язаному з білками стані, тобто у формі ліпопротеїдів.

У сучасному індустріалізованому світі одним із найбільш соціально значущих захворювань є артеріальна гіпертензія (АГ). На сьогодні АГ – провідна причина смерті та непрацездатності та головний фактор розвитку кардіоваскулярної патології. Значимість проблеми АГ зростає, що пов'язано зі збільшенням тривалості життя людей та високою поширеністю факторів ризику АГ, таких як ожиріння, низька фізична активність, незбалансоване харчування. Підраховано, що АГ мають понад 1 млрд. чоловік у світі, і приблизно 7,1 млн. смртей на рік пов'язані з цією патологією. АГ відноситься до надзвичайно поширених станів і щорічно призводить до значних прямих та непрямих економічних втрат. Поширеність АГ збільшується з віком: цю патологію діагностують у половини людей у ​​віковій групі 60-69 років і вже у 75% - серед пацієнтів віком 70 років та старших.

На сьогодні отримано чіткі докази того, що неконтрольована артеріальна гіпертензія може призводити до тяжких наслідків для людини, у тому числі ураження органів-мішень – серця, нирок, головного мозку, сітківки. АГ є головним фактором ризику ІХС і атеросклерозу, що лежить в основі ІХС, і значно збільшує ризик інсульту. Враховуючи наведені вище факти, оптимальна антигіпертензивна терапія повинна не тільки знижувати артеріальний тиск, але й запобігати ускладненням, пов'язаним з артеріальною гіпертензією.

Всесвітня організація охорони здоров'я запропонувала вважати гіпертензією стан, коли величина артеріального тиску становить 140/90 мм.рт.ст. і вище. Розрізняють первинну (есенціальну) АГ або гіпертонічну хворобу та вторинні (симптоматичні) гіпертензії, які виникають при захворюваннях нирок, нервової системи, інфекціях, патології ендокринної системи та ін. є АГ, не пов'язана з якоюсь відомою причиною. 10% всіх випадків АГ становлять вторинні (симптоматичні) форми, які обумовлені патологією нирок та ниркових судин, ендокринної системи, коарктацією аорти та іншими причинами.

У регуляції рівня АТ бере участь ЦНС і насамперед її симпатичний відділ, РААС система, серцево-судинна система та нирки. Порушення у зазначених ланках можуть спричинити зміни рівня АТ.

На сьогоднішній день залишається незадовільною поінформованість населення про АГ та її наслідки.

Щоб контролювати АТ, треба:

Знати про нього.

Вміти з ним боротися.

Запобігати наслідкам його підвищення.

Важливо пам'ятати, що АГ – не лише самостійне захворювання, а й один із основних факторів ризику ішемічної хвороби серця. У хворих на АГ частіше розвивається інфаркт міокарда, мозковий інсульт та інші ускладнення.

Підвищенню артеріального тиску сприяє ряд факторів, тісно пов'язаних з способом життя, звичками: неправильне харчування, куріння, нестача фізичної активності, психоемоційна перенапруга.

АГ розвивається частіше у осіб, які харчуються нераціонально, зловживають жирною та солоною їжею, алкоголем, що мають надмірну масу тіла. Стресові ситуації, і особливо неадекватна реакція на них із боку самих людей, також можуть бути віднесені до несприятливих для здоров'я факторів. Нормалізація ваги, достатній рівень адекватної фізичної повсякденної активності, відмова від шкідливих звичок, раціональне харчування можуть призвести до зниження артеріального тиску.

Незважаючи на те, що для попередження та лікування АГ певну роль відіграє здоровий спосіб життя, все ж таки головна роль у лікуванні АГ належить лікарському лікуванню, тобто фармакотерапії.

Ця інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію як медичні поради або рекомендації.

Раціональна фармакотерапія артеріальних гіпертензій

Академік РАМН, професор Л.І. Ольбінська, к.м.н. Т.б. Андрущишина
ММА імені І.М. Сєченова

Гіпертонічна хвороба залишається найпоширенішим (понад 20% населення) серцево-судинним захворюванням. Дані Фремінгемського дослідження показали пряму залежність артеріальної гіпертензії (АГ) та ризику розвитку інсульту, ішемічної хвороби серця та серцевої недостатності. Ефективна антигіпертензивна терапія зменшує ризик розвитку цих захворювань. За даними мета-аналізу численних досліджень показано, що зниження систолічного АТ (САД) на 12-13 мм рт. ст. призводить до достовірного зменшення ризику серцево-судинних ускладнень на 21-37%. .

Широке поширення АГ та її роль у розвитку серцево-судинних ускладнень визначає актуальність проведення своєчасної та адекватної антигіпертензивної терапії.

Досить часто пацієнти, які мають підвищений артеріальний тиск (АТ), почуваються добре, і багато людей серйозно вважають, що лікування артеріальною гіпертензією необхідно проводити тільки при поганому самопочутті. Однак, як показали епідеміологічні дослідження, 70% осіб, які перенесли мозкові інсульти, страждали на м'яку форму АГ. Несприятливими прогностичними факторами при артеріальні гіпертензії є чоловіча стать, початок захворювання у молодому віці, артеріальна гіпертонія у родичів, супутні метаболічні зміни.

Немедикаментозна профілактика АГ

Важливу роль грає просвітництво хворого та навчання самоконтролю АТ у домашніх умовах. В даний час загальнодоступні пам'ятки, брошури, присвячені проблемі підвищеного артеріального тиску. Однак чимало хворих перебуває в омані, вважаючи, що гіпертонічну хворобу можна вилікувати; що при зниженні АТ можна припинити лікування; якщо немає симптомів, немає хвороби; будь-яка зміна самопочуття викликана зміною АТ, тому потрібно або прийняти таблетку, або пропустити прийом.

При лікуванні артеріальної гіпертензії необхідно давати хворим змістовні рекомендації щодо зміни способу життя, харчування. Немедикаментозне лікування включає: зниження надлишкової маси тіла, обмеження споживання алкоголю (не більше 30 мл етанолу на добу) та кухонної солі (не більше 6 г натрію хлориду), збільшення фізичної активності (3045 хв щодня), припинення або обмеження куріння, аутотренінг та використання седативних препаратів для корекції емоційної сфери та нормалізації сну, зниження споживання продуктів, що містять жири та холестерин. Виконання таких рекомендацій дозволяє контролювати артеріальний тиск з використанням менших доз антигіпертензивних препаратів.

Медикаментозне лікування

Актуальною проблемою кардіології залишається пошук індивідуального підходу до лікування артеріальної гіпертензії. Лікування артеріальної гіпертензії пов'язане з тривалим застосуванням лікарських препаратів. У зв'язку з цим сформульовані вимоги до ідеального антигіпертензивного засобу, як до препарату, здатного при тривалому застосуванні ефективно знижувати артеріальний тиск, покращуючи (не погіршуючи) перфузію органів, не змінюючи гуморальні реакції та електролітний обмін в організмі. При цьому медикаментозне лікування має позитивний суб'єктивний ефект, покращуючи якість життя конкретного пацієнта. Безперечною перевагою мають препарати тривалої дії, оскільки в цьому випадку хворий краще дотримується режиму прийому ліків.

В даний час в арсеналі лікаря є такі групи антигіпертензивних препаратів:

1. bадреноблокатори

2. Діуретики

3. Антагоністи кальцію

4. Інгібітори АПФ

5. Антагоністи рецепторів ангіотензину II

6. aадреноблокатори

7. Центральні симпатолітики.

Кожна з цих груп має свої переваги та особливості застосування у клініці внутрішніх хвороб. Істотних відмінностей щодо антигіпертензивного ефекту між групами немає. Є відмінності щодо частоти та характеру побічних ефектів, а також у доведеності чи відсутності даних, що підтверджують вплив на виживання та захворюваність хворих на АГ. Препарати всіх цих груп можна використовувати для початкової та підтримуючої антигіпертензивної терапії, проте на вибір препарату впливає безліч факторів як клінічного, так і соціально-економічного характеру. В даний час за рекомендаціями ВООЗ/МОГ перевага надається комбінованій терапії.

bадреноблокатори

Завдяки широкому фармакодинамічному спектру блокатори (БАБ) успішно застосовують у клініці з 60х років, і вони є препаратами першого ряду в лікуванні АГ. Поява нових представників цього класу препаратів дозволяє розширити сферу їх застосування, зокрема, при серцевій недостатності. Доведено позитивний вплив БАБ на тривалість життя у хворих на артеріальну гіпертензію. БАБ залишаються одними з основних засобів фармакотерапії у молодих людей із гіперкінетичним типом кровообігу. Сучасні БАБ мають перевагу завдяки тривалості та кардіоселективності дії.

БАБ різняться між собою залежно від селективності дії: b 1 адреноселективні (метопролол, атенолол, бетаксолол) та неселективні (пропранолол, соталол, тимолол, піндолол, окспренолол), а також за наявності або відсутності внутрішньої симпатоміметичної активності.

Відмінності БАБ щодо розчинності ліпофільні , гідрофільні , змішані визначають особливості фармакокінетики Так, ліпофільні (метопролол, пропранолол, окспренолол, бетаксолол, тимолол, карведилол) БАБ слід призначати хворим з порушенням функції печінки у зменшених дозах, оскільки ці препарати метаболізуються печінкою. Ліпофільні БАБ проникають через гематоенцефалічний бар'єр, що зумовлює появу таких побічних реакцій, як сонливість, млявість, загальмованість. Гідрофільні (атенонол, надолол, ацебутолол) виводяться нирками, тому їх слід з обережністю призначати хворим з нирковою недостатністю. Препарати цієї групи мінімально проникають через гематоенцефалічний бар'єр і мають менше побічних реакцій з боку ЦНС. Гідро та ліпофільними властивостями мають бісопролол, целіпролол, піндолол.

Крім того, БАБ розрізняються за тривалістю дії, що дозволяє низку препаратів пролонгованої дії використовувати при довгостроковій терапії АГ, а препарати короткої дії (пропранолол, окспренолол) для усунення гіпертонічних кризів.

Такі специфічні ефекти БАБ, як зменшення автоматизму передсердь та шлуночків та зниження атріовентрикулярної провідності, обмежують їх використання у хворих із синусовою брадикардією, із синдромом слабкості синусового вузла, з порушенням атріовентрикулярної провідності та вимагають ЕКГ-контролю.

Внаслідок блокади b 2 адренорецепторів можлива поява таких побічних реакцій, як бронхоспазм та несприятливі метаболічні ефекти (підвищення рівня тригліцеридів та зниження ліпопротеїдів високої щільності, зменшення толерантності до глюкози, збільшення інсулінрезистентності, підвищення рівня сечової кислоти). У хворих з хронічними обструктивними хворобами легень (ХОЗЛ) та метаболічним синдромом доцільно використовувати кардіоселективні БАБ (метопролол, атенолол, бісопролол, бетаксолол, небіволол, карведилол) у мінімально ефективних дозах або у складі комбінованої терапії.

Діуретики

Фармакокінетичні особливості петлевих діуретиків (фуросемід, урегіт, буметамід) зробили їх незамінними в ургентних ситуаціях, зокрема при лікуванні гіпертонічних кризів (табл. 1). Використання петлевих діуретиків при артеріальній гіпертензії носить короткочасний характер, оскільки тривале застосування супроводжується порушеннями електролітного та метаболічного балансу.

Довгий час вважали, що використання діуретиків найбільше ефективно при ізольованій систолічній АГ. Вони знижують ударний об'єм, що сприяє розвитку гіпертензії систоли. За даними великих клінічних досліджень (Syst-EUR, SHEP та ін.) показано, що при терапії ізольованої систолічної АГ високоефективні діуретики та антагоністи кальцієвих каналів. Як додаткові засоби можуть бути використані БАБ та інгібітори АПФ.

Малі дози гідрохлортіазиду та тіазидподібних діуретиків не впливають на вуглеводний, ліпідний та пуриновий обмін. Крім того, зменшення екскреції кальцію на тлі тривалого застосування цих препаратів є позитивним моментом у лікуванні жінок, які страждають на АГ у постменопаузі. Результати клінічних досліджень свідчать про те, що індапамідретард не має метаболічних побічних ефектів у хворих з цукровим діабетом, гіперліпідемією та ефективний у плані регресії гіпертрофії.

Калійзберігаючі діуретики (тріамтерен, амілорид, спіронолактон) не мають самостійного значення при лікуванні артеріальної гіпертензії, використовуються тільки у складі комбінованої терапії. Необхідно обережне застосування цих препаратів у поєднанні з інгібіторами АПФ через небезпеку розвитку гіперкаліємії. Необхідно пам'ятати, що використання в літньому віці спіронолактону може викликати розвиток гінекомастії.

Діуретики набагато дешевші за інші ліки, і це досить серйозний аргумент на їхню користь.

Антагоністи кальцію

Антагоністи кальцію (АК) представлені лікарськими засобами з різними гемодинамічними ефектами верапамілом і дилтіаземом, що викликають ритмсповільнювальні ефекти, та дигідропіридиновими похідними, що стимулюють симпатоадреналову систему (табл. 3). В даний час широко використовуються препарати уповільненої (SR) та безперервної (GITS) дії. Пролонговані форми дозволяють зменшити кількість побічних ефектів: пролонговані АК із групи дигідропіридинів (фелодипін, амлодипін, лаципіл) не викликають достовірного збільшення ЧСС.

АК, за даними метааналізу численних досліджень, знижують захворюваність і смертність у хворих ізольованою систолічною АГ і мають перевагу у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет. У дослідженні НОП було показано виражений позитивний вплив зниження АТ при застосуванні АК фелодипіну у хворих на цукровий діабет. При діабетичній нефропатії АК (верапаміл і дилтіазем) виявляють достовірну антипротеїнуричну дію.

Інгібітори АПФ

Широке застосування інгібіторів АПФ (іАПФ) обумовлено особливостями їх дії та функціями ренінгіотензинальдостеронової системи (РААС). Локальний ангіотензин II відіграє важливу роль у розвитку структурних змін при таких патологічних процесах, як гіпертрофія та ремоделювання міокарда, ішемічна хвороба серця та атеросклероз.

Початковий ефект іАПФ обумовлений їх впливом на РААС системного кровотоку, що проявляється пригніченням активності АПФ, зниженням утворення ангіотензину II та призводить до вазодилатації, зниження вироблення альдостерону, натрійурезу та деякого збільшення калію в плазмі. Подібно до традиційних периферичних вазодилататорів, іАПФ не активують симпатичну нервову систему і не викликають рефлекторної тахікардії.

Гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ), що виявляється у 3060% хворих на АГ, вже давно прийнято вважати наслідком артеріальної гіпертонії. ГЛШ є незалежним, або принаймні додатковим фактором ризику розвитку ускладнень у хворих на АГ. За результатами досліджень Danhloff B. та співавт. іАПФ є найбільш ефективними препаратами, що зменшують рівень гіпертрофії міокарда ЛШ на 1325% .

Позитивні властивості іАПФ не вичерпуються їхньою кардіопротективною дією. За експериментальними та клінічними даними іАПФ можуть збільшувати нирковий кровотік з одночасним зниженням внутрішньоклубочкового тиску, що запобігає або затримує розвиток гломерулосклерозу.

За даними досліджень ABCD і FACET показано, що для монотерапії АГ у хворих на цукровий діабет 2 типу іАПФ більш переважні, ніж антагоністи кальцію тривалої дії.

Можливі відмінності між інгібіторами АПФ обумовлені їх фармакокінетичними та фармакодинамічними особливостями.

До іАПФ, що містить сульфгідрильну групу, відноситься перший іАПФ каптоприл (табл. 4). Еналаприл, моексиприл, трандолаприл, спіраприл та ін. препарати, що відносяться до іАПФ II покоління, містять карбоксильну групу, і, як правило, мають активні метаболіти, що забезпечує їх тривалу дію. Фозиноприл (фосфоромісткий препарат, що має активний метаболіт фозиноприлат) є іАПФ III покоління. Активним метаболітом спіраприлу (Квадроприлу) є спіраприлат. Спіраприл та спіраприлат виводяться переважно з жовчю. Печінковий шлях елімінації спіраприлату робить застосування спіраприлу безпечним у хворих із хронічною нирковою недостатністю.

Результати численних досліджень показали, що комбінація іАПФ з діуретиком (гіпотіазид або хлорталідон) дозволяє збільшити ефективність антигіпертензивної терапії, особливо у хворих на помірну та виражену АГ, без погіршення її переносимості. При цьому можливе зниження добових доз обох препаратів. У комбінації з антагоністами кальцію та АПФ також показують хорошу ефективність та переносимість.

При лікуванні жінок з АГ у менопаузі і АПФ є найбільш підходящими засобами, оскільки препарати цієї групи мають найбільш схожий з естрогенами вплив на РААС. Незважаючи на те, що активність РААС зменшується з віком, інгібітори АПФ ефективні і у літніх пацієнтів, які страждають на АГ.

Довгострокова терапія і АПФ добре переноситься хворими. Побічні ефекти і АПФ можна умовно розділити на дві групи. У першу групу входять реакції, зумовлені механізмом дії АПФ: кашель, ангіоневротичний набряк, гіпотензія першої дози, ниркова недостатність. До другої відносяться результати впливу хімічних складових (наприклад, сульфгідрильної групи у каптоприлу): зниження смакових відчуттів, висипання, протеїнурія, нейтропенія.

За результатами численних досліджень частота появи сухого кашлю, розвиток якого пов'язують із зменшенням деградації брадикініну, варіює від 0,5 до 30%. Різні іАПФ можуть різною мірою викликати кашель в тих самих хворих. Os I. та співавт. (1994) зазначили, що кашель утричі частіше турбував жінок і частіше відзначався у некурців.

Описано випадки підвищення креатиніну сироватки крові на фоні іАПФ. При підвищенні креатиніну більш ніж на 40% необхідно відмінити іАПФ та провести дослідження для виключення патології нирок.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II

Нові перспективи відкриваються у зв'язку з використанням у клінічній практиці групи антигіпертензивних препаратів, дія яких заснована на гальмуванні активності РААС на рівні рецепторів ангіотензинових 1 типу (АТ 1 рецептори) для ангіотензину II (AII).

Антагоністи рецепторів AII дають альтернативний шлях впливу на РААС шляхом взаємодії з рецепторами. Вони не впливають на метаболізм брадикініну та інших пептидів, що проявляється гарною переносимістю терапії та, зокрема, достовірно рідкісними випадками появи кашлю. У клінічній практиці для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності використовуються блокатори АТ 1 рецепторів.

Роль рецепторів АТ 2 остаточно не встановлено. Незважаючи на те, що було виявлено наявність АТ 2 рецепторів у тканинах плода, незрілому мозку, ранах шкіри та атрезованих фолікулах яєчників і імовірно вони відіграють роль у процесах росту та дозрівання, фізіологічні функції цих рецепторів залишаються неясними. Зокрема, невідома роль АТ 2 рецепторів у регуляції артеріального тиску. Недавні дослідження, виконані на культурах клітин, показують, що активація AII рецепторів АТ 2 інгібує зростання клітин ендотелію та гладком'язових клітин судинної стінки.

Першим антагоністом АТ 1 ефективним при прийомі внутрішньо, є лозартан, який був синтезований в 1988 р. У середині 90х років завершені клінічні випробування інших блокаторів ангіотензинових рецепторів. В даний час практично всі "сартани" зареєстровані в нашій країні (табл. 5).

Антагоністи рецепторів АII розрізняються за наявністю чи відсутністю активних метаболітів. По-перше, деякі антагоністи рецепторів АII самі по собі мають фармакологічну активність (валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан). По-друге, інші препарати (кандесартан, цилексетил) стають активними лише після низки метаболічних перетворень у печінці. Нарешті, у таких активних препаратів, як лозартан і тазосартан, є активні метаболіти, які мають більш сильну і тривалу дію.

За здатністю зв'язуватися з рецепторами АІІ блокатори АТ 1 рецепторів поділяються на конкурентні та неконкурентні. За експериментальними даними показано, що ірбесартан, валсартан, кандесартан та активний метаболіт лозартану (ЕХР3174) діють як неконкурентні антагоністи. Епросартан, лозартан є конкурентними блокаторами АТ 1 рецепторів. Це означає, що з підвищення рівня ангіотензину II в організмі (наприклад, у відповідь зменшення ОЦК) ці препарати втрачають зв'язок з рецепторами АТ 1 .

Як виявилося за результатами експериментальних досліджень, у епросартану ( Теветена ) є додатковий механізм вазодилатируючої дії, нехарактерний для інших антагоністів АII у терапевтичних дозах: він блокує пресинаптичні АТ 1 рецептори у симпатичній нервовій системі. Завдяки цьому епросартан гальмує вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервових волокон і цим зменшує стимуляцію адренорецепторів гладкої мускулатури судин.

Гіперурикемія – частий симптом, який відзначається у хворих на АГ. Діуретики іноді викликають вторинну гіперурикемію та подагру. Лозартан збільшує екскрецію сечової кислоти та знижує рівень гіперурикемії. Ці властивості лозартану пов'язані з одним із його неактивних метаболітів.

В даний час продовжується клінічне вивчення значущості структурнобусловлених відмінностей між препаратами цієї групи, а також довгострокових ефектів терапії антагоністами рецепторів АІІ у хворих на АГ та серцеву недостатність.

Антагоністи рецепторів АII показані хворим на АГ, у яких ефективне застосування іАПФ обмежується поганою переносимістю. Однак висока вартість лікування цими препаратами не дозволяє широко використовувати їх у клінічній практиці.

aадреноблокатори

За механізмом дії препарати цієї групи належать до периферичних вазодилататорів змішаної дії. У клінічній практиці для лікування хворих на АГ в даний час використовують селективні постсинаптичні блокатори a 1 адренергічних рецепторів (празозин, доксазозин), які мають гіпотензивну дію за рахунок зниження ОПСС. На відміну від неселективних aдреноблокаторів (пірроксан) при тривалій терапії селективними aдреноблокаторами не розвивається толерантність, а тахікардія відзначається в поодиноких випадках. Доксазозин відрізняється від празозину пролонгованою дією. За даними клінічних досліджень показано сприятливу дію доксазозину на ліпідний спектр у хворих на артеріальну гіпертензію.

Доксазозин у дозах 14 мг одноразово на добу показав хороші результати при лікуванні пацієнтів, які страждають на АГ у поєднанні з такими захворюваннями, як бронхіальна астма, цукровий діабет, гіпертрофія лівого шлуночка, подагра, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, а також літніх пацієнтів.

Центральні симпатолітики

В даний час ці препарати застосовуються досить рідко. Центральні симпатолітики викликають гіпотензивний ефект, головним чином з допомогою зниження активності симпатичної нервової системи.

Перше покоління центральних симпатолітиків – це резерпін, метилдофа. Ефективність цих препаратів була підтверджена у процесі багаторічного застосування. Метилдофа застосовується під час вагітності, де його безпека надійно підтверджена. Однак його необхідно приймати кілька разів на день, і він викликає у багатьох хворих седативний ефект, іноді набряки.

До другого покоління належать клонідин, гуанфацин, які є агоністами a 2 адренорецепторів центральної дії. Препарати центральної дії часто мають седативну дію і викликають сухість у роті через вплив на a 2 рецептори. Для цих препаратів характерний синдром відміни.

Третє покоління симпатолітиків центральної дії представлене моксонідином. Він є високоселективним агоністом імідазолінових рецепторів, що спричиняє пригнічення симпатичної активності та подальше зниження периферичного опору в артеріолах практично без зміни об'єму серцевого викиду та легеневої гемодинаміки. Моксонідин має слабку спорідненість до a 2 адренорецепторів, стимуляція яких зумовлює седативний ефект і поява сухості в роті. За результатами клінічних досліджень не було зазначено випадків звикання та синдрому відміни. В даний час триває клінічне вивчення експериментальних даних щодо сприятливих ефектів моксонідину на регресію гіпертрофії міокарда та функцію нирок. Показано ефективність та переносимість комбінованої терапії моксонідину з гідрохлортіазидом. Моксонідин може посилювати дію седативних та снодійних препаратів.

Комбінована терапія

Традиційна терапія артеріальної гіпертензії раніше мала на увазі ступінчастий підхід. При неефективності монотерапії дозу препарату або збільшували або переходили до наступного ступеня комбінації з іншим гіпотензивним препаратом. На сучасному етапі відмовилися від спрощеної ступінчастої схеми лікування, і рекомендується індивідуальний підхід до лікування хворих на артеріальну гіпертензію. Знизився поріг артеріального тиску, що вимагає медикаментозного лікування, оскільки показано, що найменша кількість ускладнень спостерігається у хворих з рівнем ДАТ 83 мм рт. ст., досягнутим у процесі лікування. Як правило, 5070% пацієнтів для досягнення цільового тиску потребують комбінованої терапії. У дослідженні НОТ було показано, що для досягнення цільового рівня АТ застосування терапевтичних комбінацій препаратів знадобилося у 70% хворих на артеріальну гіпертензію. Комбінована терапія дозволяє забезпечувати ефективний контроль артеріального тиску на тлі гарної переносимості без збільшення доз препаратів. Поєднання препаратів з різним механізмом дії може зменшити зміни в органахмішенях.

Найбільш раціональні комбінації антигіпертензивних препаратів, рекомендовані ВООЗ/МІГ:

БАБ + діуретик

іАПФ + діуретик

антагоністи рецепторів АІІ + діуретик

БАБ + АК (дигідропіридинові похідні)

БАБ +іАПФ

aдреноблокатори + БАБ.

Хороша переносимість медикаментозного лікування ГБ необхідна умова її ефективності та тривалої співпраці пацієнта з лікарем. Застосування фіксованих комбінацій препаратів у невеликих дозах має перевагу і набуває все більшого поширення. Сучасна тенденція раціональної фармакотерапії АГ полягає у застосуванні фіксованих комбінацій (два препарати у дуже малих дозах), як препаратів першої лінії замість монотерапії одним гіпотензивним препаратом.

Висновок

Сьогодні фармакотерапія має багато можливостей як для монотерапії, так і для комбінованої антигіпертензивної терапії. Сучасна тенденція фармакотерапії пов'язана із розробкою фіксованих норм комбінації препаратів у малих дозах. Водночас йде розробка діагностики та лікування метаболічних порушень, які виявляються на ранніх етапах або передують підвищенню артеріального тиску. В даний час показано, що такі групи лікарських засобів, як іАПФ, антагоністи кальцію, селективні агоністи імідазолінових рецепторів, мають переваги у хворих з метаболічним синдромом як засоби лікування та профілактики розвитку серцево-судинних ускладнень.

Література:

1. Kannel W.B., Dawler TR., Mac Gee D.L. Відповіді на systolic hypertension: Framingham Study // Circulation . 1985. Vol.61. P.11791182.

2. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. J.Hypertens. 1999; 17: 151183.

3. Hansson L., Zanchetti A., Carrutyers S G Ефекти з intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension. Principal results of hypertensive Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998. 351:17551762.

4. Ольбінська Л.І. Артеріальні гіпертензії. Москва, "Медицина" 1998, 320.

5. Прихильна Я.В., Шляхто Є.В., Красильникова О.І. Метаболічний серцево-судинний синдром. Російський медичний журнал 2001, т.9 №2, стор.7175.

6. SHEP Cooperative research group prevention of stroke antihypertensive drug treatment in old persons with isolated systolic hypertension// JAMA. 1991. Vol.265. P.32553264.

7. Dahlof B., Pennert K., Hansson L.. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies// Am.J.Hypertens. 1992. Vol.5. P.95110.

8. Tazek F.T., Antinios G. A., MacGregor A. Angiotensin, що беруть участь в ензимі імунітету в гіпертензії: потенційних проблем // J. Hypertens. 1995. Vol.13 (Suppl.3). S11S16.

9. Мостерд А.,Дегостіно RB, Silbershatz H, et al Trends in prelevance hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N.Engl. J. Med. 1999. 340: 12211227.

10. Zannad F., Matziger A., ​​Larche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists//Am.J.Hypertens. 1996. Vol.9. N.7. P.633643.

11. Simon S.R., Black H.R., Moser M. та ін. Cough and ACE inhibitors// Arch. Intern. Медицина. 1992. Vol.152. P.16981700.

12. Os I., Bratland B., Dahlof B. та інших. 1994. Vol.7. N.11. P.10121015.

13. Blum R.A., Kazierad DJ, Tenero D.M. A Review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction studies Pharmacopherapy 1999; 19: 79S85S.

14. Ольбінська Л.І. Агоністи імідазолінових рецепторів у практиці лікування гіпертонічної хвороби Тер. архів. 1998 №2, стор 8688

15. Prichard BNC, Owens CWI, Graham BR. pharmacology and clinic use of moxonidine, a new centrally acting sympatolytic antihypertensive agent/ J.Hum Hypertensive 1997; 29: 525530.

16. Gosse P., Sheridan D.J., Dubourg O. Diuretics vs angiotensin converting enzyme inhibitors in regression of left hypertrophy in hypertensive patients: the LIVE study. J.Hypertens. 1999; 17 (suppl3): S73.

Гіпертонічна хвороба (ГБ) - хронічно протікає захворювання, основним проявом якого є артеріальна гіпертензія (АГ), не пов'язана з патологічними процесами, при яких підвищення артеріального тиску обумовлено відомими причинами.

Термін "гіпертонічна хвороба" запропонований російським вченим Г. Ф. Лангом і відповідає вживаному в інших країнах поняття "есепціальна артеріальна гіпертензія".

Історичний екскурс

Ланг Георгій Федорович (1875-1948) - радянський лікар-терапевт, академік АМН СРСР (1945), ректор 1-го Ленінградського медичного інституту (1928-1930), засновник і перший редактор журналу "Терапевтичний архів". Є автором вчення про гіпертонічну хворобу як невроз вищих центрів регуляції судинного тонусу та розробником системи профілактики при цьому захворюванні.

Симптоматичні артеріальні гіпертензії є симптомом ряду інших захворювань: захворювань нирок (хронічний гломерулонефрит, хронічний пієлонефрит), патології судин нирок, деяких ендокринних захворювань (первинний гіперальдостеронізм або синдром Кона, синдром і хвороба Кушинга, феохромоцитома) ).

ГБ становить 70–80% випадків гіпертензивних станів, частіше зустрічається у людей похилого віку, є однією з основних причин інвалідності та смертності у хворих із захворюваннями серцево-судинної системи (ССС).

Етіологія

ГБ виникає частіше у осіб, робота яких пов'язана з надмірною нервовою напругою.

Основними факторами ризику (ФР) розвитку ГБ вважаються спадковість (сімейний анамнез ранніх ССЗ), вік у чоловіків віком від 55 років, у жінок – понад 65 років, куріння, стрес; дисліпопротеїнемія (ДЛП): загальний холестерин (ХС) > 6,5 ммоль/л (> 250 мг/дл), або ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) > 4,0 ммоль/л (> 155 мг/дл), або ХС ліпопротеїнів високої щільності ЛПВЩ< 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (48 мг/дл) для женщин; абдоминальное ожирение (окружность талии >102 см для чоловіків або 88 см для жінок); С-реактивний білок (>1 мг/дл); порушення толерантності до глюкози (НТГ); цукровий діабет (ЦД); малорухливий спосіб життя; підвищення рівня фібриногену.

Патогенез

Порушення діяльності вищих центрів нейрогуморальної регуляції АТ проявляється формуванням застійного збудження в гіпоталамічній ділянці та корі великих півкуль, підвищенням тонусу симпатичної нервової системи (СНР). На початкових стадіях це призводить до підвищення хвилинного викиду серця (гіпердинамічна стадія гіпертензії), збільшення секреції ренін-ангіотензин-альдостерону, а як наслідок, підвищення судинного тонусу, накопичення натрію в судинній стінці, набряку судинної стінки. Одночасне порушення депресорних механізмів призводить до стабілізації підвищеного артеріального тиску. ГБ підвищує ризик розвитку тяжких серцево-судинних захворювань, зокрема інсульту та гострого інфаркту міокарда (ГІМ).

Схема будови системи кровообігу, що піддається впливу патогенетичних факторів розвитку держбезпеки, представлена ​​на рис. 4.2.

Мал. 4.2.

клінічна картина

Основним, нерідко єдиним симптомом захворювання є підвищення артеріального тиску. Ознаками підвищення артеріального тиску можуть бути головні болі переважно потиличної локалізації, запаморочення, "миготіння мушок" перед очима, серцебиття, колючі болі в ділянці серця.

Оптимальним є АТ на рівні: АД систолічний (АДс) - 120 мм рт. ст., АТ діастолічний (АДд) - 80 мм рт. ст., нормальним – нижче 130 та 85 мм рт. ст., високим – 130–139 та 85–89 мм рт. ст.

АГ 1-го ступеня (м'яка): 140-159 і 90-99 мм рт. ст.; 2-го ступеня (помірна): 160-179 і 100-109 мм рт. ст.; 3-го ступеня (важка): понад 180 та 110 мм рт. ст.

Ступінь АГ встановлюється у разі вперше діагностованої АГ. Термін "ступінь" краще терміну "стадія", оскільки останнє поняття передбачає прогресування в часі.

Прогноз хворих на АГ та рішення про подальшу тактику лікування залежать не тільки від рівня АТ. Не менше значення має наявність супутніх факторів ризику.

Впливає на прогноз ураження органів-мішеней (ПОМ): гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ), протеїнурія та (або) креатинемія 1,2-2,0 мг/дл, генералізоване або осередкове звуження артерій сітківки.

Наявність асоційованих (супутніх) клінічних станів (АКСО) серйозно відбивається протягом хвороби. До них належать такі. Цереброваскулярні захворювання – ішемічний інсульт, геморагічний інсульт, транзиторна ішемічна атака. Захворювання серця інфаркт міокарда, стенокардія, хронічна серцева недостатність (ХСН).

Захворювання нирок: діабетична нефропатія; ниркова недостатність (сироватковий креатинін > 133 мкмоль/л (> 1,5 мг/дл) для чоловіків або > 124 мкмоль/л (> 1,4 мг/дл) для жінок); мікроальбумінурія (МАУ), протеїнурія (> 300 мг на добу).

Судинні захворювання – аневризму, що розшаровує, аорти, симптоматичні ураження переферичних артерій, гіпертонічна ретинопатія аж до набряку соска зорового нерва.

Супутні захворювання (СЗ) – порушення толерантності до глюкози (ШТ), цукровий діабет (СД) – глюкоза плазми натще > 7 ммоль/л (126 мг/дл); глюкоза плазми після їжі або через 2 години після прийому 75 г глюкози >11 ммоль/л (198 мг/дл), метаболічний синдром (МС).

Експертами ВООЗ запропоновано стратифікацію ризику виникнення ускладнень (табл. 4.1) за чотирма категоріями (низький, середній, високий та дуже високий). Ризик у кожній категорії розрахований, виходячи з даних про усереднений за 10 років ризик смерті від серцево-судинних захворювань.

Таблиця 4.1

Стратифікація ризику у хворих на АГ

Основною метою лікування хворого на ГБ є досягнення максимального ступеня зниження загального ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. Це передбачає вплив на всі оборотні фактори ризику, такі як куріння, високий рівень холестерину та діабет, відповідне лікування супутніх захворювань, корекцію підвищеного ЛД.

• відмова від куріння;
• зниження та (або) нормалізація маси тіла;
• зниження споживання алкогольних напоїв до менше 30 г алкоголю на добу у чоловіків та менше 20 г алкоголю на добу у жінок;
• збільшення фізичних навантажень (регулярні аеробні фізичні навантаження по 30-40 хв не менше 4 разів на тиждень);
• зниження споживання кухонної солі до 5 г на добу;
• комплексна зміна режиму харчування (збільшення вживання рослинної їжі, зменшення вживання насичених жирів, збільшення раціону калію, що міститься в овочах, фруктах, і магнію, що міститься в молочних продуктах).

Інтенсивність медикаментозного лікування прямо пропорційна рівню ризику тяжких серцево-судинних уражень.

Цільовим рівнем АТ є рівень менше 140 та 90 мм рт. ст. Досягнення цільового АТ має бути поступовим і добре переносимим.

Бета-адреноблокатори (БАБ), діуретики, антагоністи кальцію (АК), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) – найчастіше вживані групи препаратів при артеріальній гіпертензії. Блокатори рецепторів ангіотензину називають антагоністами рецепторів ангіотензину (АРА). Як додаткові класи АГП для комбінованої терапії (табл. 4.2) можуть використовуватися альфа-адреноблокатори, агоністи імідазолінових рецепторів та прямі інгібітори реніну.

Згідно з класичними уявленнями ренін-ангіотензинова система (РАС) відіграє ключову роль у регуляції рівня АТ і водно-електролітного балансу. Доведено велике значення підвищення активності РАС у формуванні та прогресуванні артеріальної гіпертензії (АГ), серцевої недостатності (СН), хронічних захворювань нирок (ХЗН), системного атеросклерозу. Крім того, РАС безпосередньо бере участь у процесах росту та диференціювання тканин, модуляції процесів запалення, синтезу та секреції цілого ряду нейрогуморальних субстанцій. Основним кондуктором, який забезпечує практично всі відомі ефекти РАС, є ангіотензин II. Він реалізує свої тонічні впливи у вигляді стимуляції специфічних рецепторів. Встановлено, що активація АТ- та АТ2-рецепторів призводить до протилежних результатів. ΑΤ-рецептори зумовлюють вазоконстрикторний ефект, стимулюють звільнення вазопресину, альдостерону, ендотеліну, норадреналіну, кортикотропін-рилізин-фактору. Фізіологічна роль АТ3-, АТ4- та АТx.-рецепторів продовжує вивчатися. Підтверджено участь активації РАС у процесах ремоделювання серця та гіпертрофії лівого шлуночка, яка пов'язана не лише зі збільшенням маси міокарда, а й асоціюється з якісними змінами у кардіоміоциті та накопиченням позаклітинного колагенового матриксу. Крім того, ангіотензин II може брати участь у формуванні та прогресуванні ні артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, атеросклеротичного пошкодження судин, діабетичної та недіабетичної нефропатій, ангіопатій при цукровому діабеті, еклампсії вагітних, хвороби Альцгеймера та багатьох інших захворюваннях.

Таблиця 4.2

Показання та протипоказання до вибору препаратів

Значення ренін-ангіотензинової системи у регуляції артеріального тиску та локалізація дії низки гіпотензивних засобів проілюстровані на рис. 4.3.

• Білоусов Ю. Би., Кукес Ст Р., Лепахін Ст До.[та ін.]. Клінічна фармакологія Національне керівництво. М., 2009.

Ю.А. Бунін
Російська медична академія післядипломної освіти, Москва

Класифікація, основні причини розвитку
та загальні принципи лікування гіпертонічних кризів
Незважаючи на інтенсивне вивчення артеріальної гіпертензії (АГ) та наявність низки національних та міжнародних рекомендацій щодо її лікування, для практикуючих лікарів різних спеціальностей часто буває складно вирішити, коли і як треба приступати до терапії хворих зі значним підвищенням АТ, тому що відсутня узгоджена думка з питання про те, яке підвищення артеріального тиску є станом, що вимагає швидкої медичної допомоги. Крім того, у Росії досі немає ряду ефективних антигіпертензивних препаратів для парентерального та перорального застосування.
У міжнародній клінічній практиці ділять ситуації, пов'язані з тяжкою АГ (АТ від 180/110 мм рт. ст. і вище), на три групи:
1) екстрені стани (hypertensive emergencies);
2) невідкладні стани (hypertensive urgencies);
3) стабільна, асимптомна (малосимптомна) неконтрольована тяжка АГ.
Екстрені та невідкладні стани, як правило, є наслідком гіпертонічного кризу.
До екстрених станів у більшості випадків відносяться:
швидко прогресуюча або злоякісна артеріальна гіпертензія;
захворювання центральної нервової системи:
гіпертензивна енцефалопатія;
геморагічний інсульт;
субарахноїдальний крововилив;
атеротромботичний інфаркт мозку із дуже високою гіпертензією;
захворювання серцево-судинної системи:
гостре розшарування аорти;
гостра лівошлуночкова недостатність;
гострий інфаркт міокарда чи нестабільна стенокардія;
захворювання нирок:
гострий гломерулонефрит;
ниркові кризи при колагенозах;
тяжка артеріальна гіпертензія після пересадки нирки;
збільшення концентрації катехоламінів:
гіпертонічні кризи при феохромоцитомі;
гіпертонічні кризи («рикошетні») після раптового припинення прийому антигіпертензивних препаратів;
використання симпатоміметичних препаратів;
взаємодія їжі або ліків з інгібіторами моноаміноксидази*;
неврологічні порушення (автономна дисфункція) при синдромі Guillain-Barre або після пошкодження спинного мозку;
прееклампсія/еклампсія;
хірургічні втручання:
тяжка артеріальна гіпертензія у хворих, які потребують термінової операції;
післяопераційна артеріальна гіпертензія;
післяопераційна кровотеча в ділянці судинного шва;
стан після операції коронарного шунтування;
тяжкі опіки тіла;
тяжка носова кровотеча.
Раптове, зазвичай значне, підвищення артеріального тиску (часто систолічний АТ (САТ) більше 220-230 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ (ДАД) більше 120-130 мм рт. ст.) супроводжується гострим ураженням органів-мішеней: серцево -судинної системи, мозку, нирок, очей. Цей ускладнений гіпертонічний криз зустрічається досить рідко і вимагає швидкого, але контрольованого зниження АТ до безпечного рівня (не обов'язково до нормальних значень), яке зазвичай досягається внутрішньовенним введенням ліків. Хворі повинні негайно госпіталізуватися до спеціалізованих відділів невідкладної допомоги, які мають підготовлений персонал та сучасну апаратуру для дозованого внутрішньовенного введення лікарських препаратів та динамічного, в т. ч. та інвазивного, спостереження за гемодинамікою та станом органів-мішеней. Першочерговою метою лікування більшості з них є зменшення середнього АТ (АДср) не більше ніж на 25% протягом кількох хвилин до однієї-двох годин, залежно від стану хворого. Потім можна продовжити зниження артеріального тиску приблизно 160/100 мм рт. ст. протягом наступних двох-шести годин. Треба уникати надмірного падіння АТ, оскільки це може спричинити ішемію або навіть інфаркт органу-мішені.
Термін «невідкладний стан» (hypertensive urgency) використовується при тяжкій АГ (на думку деяких авторів, не завжди кризової течії), яка не призводить до швидкого ураження органів-мішеней. Якщо у цих хворих діагностується гіпертонічний криз, його треба віднести до «неускладненої» формі. З практичної точки зору це означає, що зниження артеріального тиску може проводитися не так швидко, як при екстреному стані (hypertensive emergency), а протягом декількох годин або однієї-двох діб і часто з використанням перорального прийому ліків. Ймовірно, іноді, при високому ризику ускладнень, лікування невідкладних станів має починатися в стаціонарі (відділення невідкладної допомоги) і потім продовжуватися в амбулаторних умовах.
Shayne P.H. та Pitts S.R. пропонують включати до групи невідкладних станів хворих зі значним підвищенням АТ (діастолічний АТ (ДАД) понад 115-120 мм рт. ст.) та високим ризиком швидкого прогресування ураження органів-мішеней, але без розвитку гострих ушкоджень. На їхню думку, до цієї групи в першу чергу треба віднести хворих, у яких в анамнезі вже є дані про захворювання органів-мішеней: порушення мозкового кровообігу або інсульт, що приходить, гострий коронарний синдром, ІХС, застійна серцева недостатність, порушення функції нирок та ін. Ці автори також відносять до hypertensive urgency високий АТ у вагітних, що не супроводжується прееклампсією. Нам представляється думка Shayne P.H. та Pitts S.R. досить конкретним і вартим уваги з погляду його практичного використання.
Таким чином, перші дві групи станів (hypertensive emergencies та hypertensive urgencies) вимагають швидкого втручання, тоді як при тяжкій, але стабільній та малосимптомній артеріальній гіпертензії необхідне своєчасне (на думку деяких авторів, протягом тижня) планове обстеження та підбір ефективної антигіпертензивної терапії.
Гіпертонічний криз, що розглядається як стан, що характеризується раптовим, як правило, значним підйомом АТ, який супроводжується пошкодженням життєво важливих органів або є реальною загрозою їх ураження, є основною клінічною ситуацією, що вимагає проведення термінової антигіпертензивної терапії. Тим не менш, необхідність швидкої медичної допомоги у хворих з артеріальною гіпертензією виникає не тільки при її кризовому перебігу, а рівень АТ не розглядається як основний критерій діагностики екстрених та невідкладних станів. Основними причинами розвитку гіпертонічних кризів є:
раптове підвищення артеріального тиску у хворих з хронічною артеріальною гіпертензією;
раптова відміна деяких антигіпертензивних препаратів;
паренхіматозні захворювання нирок (гострий гломерулонефрит, колагенози);
реноваскулярна артеріальна гіпертензія (атеросклероз ниркових артерій, фібром'язова дисплазія та ін.);
феохромоцитома, ренін-секретуюча пухлина, первинний гіперальдостеронізм (рідко);
застосування трициклічних антидепресантів (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін та ін), кокаїну, амфетамінів, симпатоміметиків, циклоспорину, еритропоетинів;
вживання продуктів, що містять тірамін, під час використання інгібіторів МАО; прийом глюкокортикоїдів, нестероїдних протизапальних препаратів;
прееклампсія, еклампсія;
черепно-мозкова травма, ішемічний інсульт, пухлина мозку.
Гіпертонічні кризи частіше реєструються у хворих похилого віку. Ускладнені гіпертонічні кризи розвиваються менш ніж у 1-2% пацієнтів. У США щорічно реєструється близько 500 тис. таких випадків. У більшості їх причиною гіпертонічних кризів є неефективне лікування есенціальної гіпертензії (гіпертонічної хвороби). Однак, за деякими даними, більше 20% цих хворих мають симптоматичні (вторинні) артеріальні гіпертензії. Серед них переважають паренхіматозні захворювання нирок, реноваскулярна гіпертензія (в основі її найчастіше (2/3 всіх випадків) лежить атеросклероз ниркових артерій) та феохромоцитома, а первинний альдостеронізм (синдром Конна) зустрічається рідко. Причиною гіпертонічних кризів може бути швидке припинення прийому антигіпертензивних препаратів (особливо b-адреноблокаторів та агоністів центральних a-адренорецепторів, наприклад, клонідину), використання деяких ліків або вживання наркотиків.
Скарги, анамнез, фізикальне обстеження, підкріплені рядом лабораторних та інструментальних досліджень, визначають тактику ведення хворих із синдромом гострої гіпертензії (необхідність у госпіталізації, швидкість зниження АТ, вибір та спосіб введення антигіпертензивного препарату та ін.). Ключем до їх успішного лікування є диференціація між ускладненим і неускладненим гіпертонічним кризом, з'ясування та при можливості усунення причин гіпертонічного кризу та/або визначення адекватного лікування основного захворювання, що призвело до його розвитку.
Фізикальне обстеження має бути спрямоване безпосередньо на пошук ознак ураження органів-мішеней. Артеріальний тиск треба вимірювати на обох руках (значна різниця в ньому може вказувати, зокрема, на розшарування аневризми аорти) лежачи та стоячи (якщо можливо). Обстеження серцево-судинної системи фокусується переважно на виявленні симптомів серцевої недостатності (задишка, хрипи у легенях, ритм галопу та ін.). При неврологічному обстеженні визначається наявність порушень свідомості, загальномозкової чи осередкової симптоматики. Офтальмоскопія дозволяє виявити зміни очного дна (крововиливи, ексудат, набряк соска зорового нерва тощо).
Реєстрація ЕКГ, загальний аналіз крові, дослідження концентрації креатиніну, сечовини у плазмі крові та аналіз сечі проводяться у всіх хворих з гіпертонічним кризом. У той же час рентгенографія грудної клітки, ЕхоКГ, КТ, МРТ виконуються за показаннями. Найчастіше ці дослідження проводяться одночасно з початком антигіпертензивного лікування.

Основні антигіпертензивні препарати,
застосовувані для лікування гіпертонічних кризів
Досить велика кількість препаратів (парентеральних та пероральних) (табл. 1 та 2) використовуються для лікування гіпертонічних кризів. Основними вимогами, що пред'являються до них, є: швидкий початок дії та швидкий прояв максимального ефекту (перевага надається короткодіючим препаратам), можливість титрування дози в широких межах, низька частота важких побічних ефектів. Якщо причина гіпертонічного кризу невідома, то проводиться емпірична терапія, а деяких випадках застосовується специфічне лікування (гострий коронарний синдром, феохромоцитома, еклампсія та інших.). За відсутності гіпертензивних засобів на лікування гіпертонічних кризів, перелічених у табл. 1, можуть використовуватися внутрішньовенні форми інших препаратів: антагоністи кальцію (верапаміл, дилтіазем та ін.), b-адреноблокатори (наприклад, пропранолол: внутрішньовенно струминно 2,5-10 мг за 3-5 хв; внутрішньовенна інфузія 3 мг/год). У той же час призначення діуретиків при гіпертонічних кризах не повинно бути рутинним, а проводитися лише за спеціальними показаннями (наприклад, набряк легень).
Нітропрусид натрію, що є активним артеріальним та венозним нітровазодилататором, залишається одним з основних препаратів для усунення ускладнених гіпертонічних кризів. При внутрішньовенній інфузії він починає діяти через кілька секунд, а його ефект зникає протягом трьох-п'яти хвилин після припинення введення препарату, що дозволяє добре контролювати зниження артеріального тиску та мінімізувати ризик розвитку гіпотензії.
Застосування нітрогліцерину переважно нітропрусиду натрію у хворих з артеріальною гіпертензією та ІХС (нестабільна стенокардія, операція коронарного шунтування, інфаркт міокарда) у зв'язку з тим, що він, як відомо, має поряд з антигіпертензивною ще й вираженою антиангінальною (антіїшем). У хворих на ІХС необхідно ретельно моніторувати артеріальний тиск, тому що значне його зниження може збільшити ішемію міокарда. При тривалій постійній інфузії (більше 24-48 годин) можливий розвиток толерантності до нітрогліцерину.
Фенолдопам – селективний агоніст постсинаптичних допамінергічних рецепторів, при застосуванні якого не відбувається погіршення перфузії нирок, незважаючи на зниження системного артеріального тиску. Він може використовуватися при більшості ускладнених гіпертонічних кризів («суперник» нітропрусиду натрію) і є альтернативою традиційним антигіпертензивним препаратам для лікування хворих з нирковою недостатністю.
До препаратів, що є, на думку багатьох кардіологів, альтернативою нітропрусиду натрію в лікуванні ускладнених гіпертонічних кризів (висока ефективність та відсутність небезпеки акумуляції токсичних метаболітів), можна віднести нікардипін (дигідропіридиновий антагоніст кальцію), що застосовується у вигляді внутрішньовенного інфу b-адренергічних та a-адренергічних рецепторів), що вводиться як внутрішньовенно болюсно, так і внутрішньовенно крапельно (табл. 1).
Застосування лабеталолу призводить до комбінованої блокади a- та b-адренергічних рецепторів, зменшення загального периферичного судинного опору (ОПСС), без негативного впливу на коронарний, церебральний та нирковий кровотік. Тому він ефективний та безпечний при багатьох ускладнених гіпертонічних кризах, включаючи випадки загострення ішемічної хвороби серця (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда) та патологію центральної нервової системи (гіпертензивна енцефалопатія, гостре порушення мозкового кровообігу та ін.).
Подібно до використання каптоприлу сублінгвально, внутрішньовенне введення еналаприлату успішно застосовується вже близько 20 років для лікування гіпертонічних кризів. У низці досліджень було зазначено, що його ефективність (вираженість зниження артеріального тиску) корелює з концентрацією ангіотензину II та активністю реніну в плазмі крові. Внутрішньовенне введення еналаприлату не дає серйозних побічних реакцій. Однак його застосування, як і інших інгібіторів ангіотензинконвертуючого ферменту, протипоказане у вагітних. Він повинен використовуватися й у гострому періоді ІМ.
Фармакологічні властивості есмололу роблять його «ідеальним b-адреноблокатором» для використання в екстрених ситуаціях, тому що він має швидку (протягом 60-120 секунд) і нетривалу (10-20 хвилин) дію. Есмолол рекомендується для зниження високого артеріального тиску у хворих з гострою ішемією міокарда, що розшаровується аневризмою аорти та при артеріальній гіпертензії, що виникла під час операції, при виході з наркозу та у післяопераційному періоді.
Гідралазин використовується як антигіпертензивний препарат понад 40 років. Досить велика тривалість (до 8 годин і більше) та непередбачуваність його антигіпертензивної дії створюють, на думку ряду авторів, суттєві труднощі у застосуванні даного препарату у хворих з ускладненими гіпертонічними кризами, у т. ч. при лікуванні еклампсії. Використання гідралазину протипоказане для зниження АТ у хворих на ІХС та при розшаруванні аорти.
Досить вузькі показання у лікуванні тяжкої АГ визначені для застосування фентоламіну та триметафану, а діазоксид виходить із вживання, хоча наш невеликий клінічний досвід вказує на його достатню ефективність та безпеку.
Для лікування неускладнених гіпертонічних кризів частіше використовуються пероральні антигіпертензивні препарати (табл. 2).
Ніфедипін не внесено до табл. 2, оскільки застосування його звичайної лікарської форми (без уповільненого вивільнення), особливо сублінгвальне, для усунення гіпертонічних кризів не рекомендується більшістю клініцистів. Є достатньо переконливих даних про можливість розвитку тяжких ускладнень при використанні ніфедипіну, які пов'язані зі швидким та значним зниженням АТ, що призводить до погіршення коронарного та церебрального кровотоку. Таким чином, він не повинен призначатися для лікування гіпертонічних кризів або використовуватися з великою обережністю (5-10 мг). Ніфедипін явно протипоказаний хворим із гіпертонічним кризом та гострим коронарним синдромом, інсультом, стенокардією напруги III-IV функціонального класу.

Особливості лікування окремих видів
екстрених станів при артеріальній
гіпертензії (ускладнених гіпертонічних кризів)
Короткі рекомендації щодо фармакотерапії деяких екстрених станів при артеріальній гіпертензії представлені в табл. 3 і малюнку.

Ішемія чи інфаркт міокарда
Так як метою лікування даних хворих є припинення або зменшення ішемії міокарда, перевага віддається внутрішньовенному введенню нітрогліцерину, який поряд зі зниженням АТ (зменшення ОПСС) викликає дилатацію великих коронарних артерій, редукує венозне повернення до серця (зменшення переднавантаження) і звичайно ЛШ. Все це сприяє покращенню перфузії міокарда. У хворих із загостренням ІХС та високою артеріальною гіпертензією, за відсутності протипоказань, можливе застосування лабеталолу, b-блокаторів (есмолол та ін), а також недигідропіридинових антагоністів кальцію (верапаміл, дилтіазем). Нітропрусид натрію або фенолдопам рекомендуються тільки при рефрактерності до нітрогліцерину, лабеталолу та b-блокаторів. Недоцільно використовувати препарати, що викликають рефлекторну тахікардію (діазоксид, гідралазин, дигідропіридинові антагоністи кальцію), яка може призвести до розширення зони ішемії міокарда.

Набряк легенів
Зниження високого артеріального тиску у хворих з гострою систолічною дисфункцією ЛШ, що викликала набряк легень, треба проводити вазодилататорами, що зменшують як перед-, так і постнавантаження (нітропрусид натрію), у поєднанні з петлевими діуретиками. Ефективним також може бути внутрішньовенне введення нітрогліцерину, еналаприлату (протипоказаний при ІМ) та фенолдопаму.
Препарати, які збільшують роботу міокарда (діазоксид, гідралазин) або погіршують його скорочувальну функцію (лабеталол, b-блокатори, антагоністи кальцію) не повинні застосовуватися при гострій систолічній серцевій недостатності.

Розшарування аорти
Це найбільш небезпечне гостре захворювання аорти, яке становить значну загрозу життю хворого. У США щорічно реєструється близько 2000 розшарування аорти, смертність при яких становить 3-4% всіх випадків раптової смерті від серцево-судинних захворювань. Найпоширенішим фактором ризику розшарування аорти є артеріальна гіпертензія. Уражатися можуть як висхідний, і низхідний відділи аорти.
Внутрішньовенну антигіпертензивну терапію треба починати негайно у всіх хворих з підозрою на розшарування аорти (природно, за винятком пацієнтів із гіпотензією). Одночасно усувається больовий синдром внутрішньовенним введенням морфіну. Як правило, артеріальний тиск рекомендується знижувати швидше, ніж за інших ускладнених гіпертонічних кризів. Зменшення САТ до 100-120 мм рт. ст. (або АДср до 60-75 мм рт. ст.) досягається протягом декількох хвилин за умови відсутності симптомів органної гіпоперфузії. Метою фармакотерапії є зниження артеріального тиску, скоротливості міокарда (dp/dt), ЧСС та зрештою напруги стінки аорти. Тому до стандартного лікування відносять комбінацію вазодилататора (нітропрусид натрію) та b-блокатора (есмолол, пропранолол, метопролол та ін.).
Замість нітропрусиду натрію можна використовувати фенолдопам. Коли є протипоказання для застосування b-блокаторів, доцільно призначити внутрішньовенне введення верапамілу або дилтіазему, які зменшують артеріальний тиск і скоротливість міокарда. Внутрішньовенне введення антагоніста a- та b-адренергічних рецепторів лабеталолу є альтернативою комбінації вазодилататора та b-блокатора. Використання гангліоблокатора триметафану, що викликає зниження як артеріального тиску, так і dp/dt, також, ймовірно, можливе без b-блокаторів. У той же час монотерапія препаратами, які можуть збільшити тахікардію, серцевий викид та напругу стінки аорти (гідралазин, діазоксид, дигідропіридинові антагоністи кальцію) не повинна проводитися в цих випадках.
При розшаруванні висхідної аорти показано екстрене хірургічне лікування (протезування аорти та іноді – протезування аортального клапана), а у хворих з ураженням низхідної аорти можливе тривале медикаментозне лікування.

Гіпертензивна енцефалопатія
Стабільність мозкового кровотоку підтримується механізмом ауторегуляції при змінах АДср у здорових осіб у межах від 60 до 120 мм рт. ст., а у хворих із хронічною АГ – від 110 до 160 мм рт. ст. . Якщо системний АТ перевищує верхню межу ауторегуляції, то можливе значне збільшення мозкового кровотоку та розвиток набряку мозку, який і є основною причиною гіпертензивної енцефалопатії.
Основними симптомами гіпертензивної енцефалопатії є головний біль, нудота, блювання, погіршення зору, загальмованість. Можливі порушення свідомості, судоми, а за відсутності адекватного лікування розвиток церебральних геморагій, коми та смерті. При обстеженні, крім того, виявляють набряк соска зорового нерва, що поєднується або не поєднується з іншими проявами ретинопатії. Для підтвердження діагнозу гіпертензивної енцефалопатії потрібне виключення низки захворювань, що мають подібну симптоматику (інсульт, субарахноїдальний крововилив, пухлина мозку тощо). З цією метою більшості хворих показано проведення комп'ютерної чи магнітно-резонансної томографії.
При гіпертензивній енцефалопатії необхідно досить швидко (приблизно протягом години) знизити артеріальний тиск (середній АДcр на 25% або ДАТ до 100-110 мм рт. ст.) внутрішньовенно введенням лабеталолу, нітропрусиду натрію, нікардипіну або фенолдопаму.
Протипоказано застосування антигіпертензивних засобів, що мають седативну дію (клонідин, метилдопа, резерпін). Після зниження артеріального тиску симптоми гіпертензивної енцефалопатії йдуть протягом кількох годин.

Ішемічний, геморагічний інсульти
та субарахноїдальний крововилив
Сучасні рекомендації пропонують утриматися від антигіпертензивної терапії принаймні протягом 10 днів після розвитку ішемічного інсульту. Виняток становлять хворі, у яких порушення мозкового кровообігу поєднується з гострою серцевою недостатністю, гострим коронарним синдромом, розшаруванням аорти або коли вони АТ перевищують 220/120 мм рт. ст. .
Дані рекомендації обґрунтовуються тим, що у більшості осіб з ішемічним інсультом підвищений артеріальний тиск, який, ймовірно, у цих випадках є захисною реакцією, самостійно знижується протягом декількох днів, а зменшення артеріального тиску в перші години та доба захворювання може призвести до погіршення кровотоку в периінфарктній. зоні та розширенню вогнища ушкодження мозку.
При необхідності зниження артеріального тиску (АДср не більше ніж на 25% протягом декількох годин) в даний час рекомендується використовувати в першу чергу лабеталол, а не нітропрусид натрію, який, як і інші вазодилататори (наприклад, нітрогліцерин), має бути препаратом другого ряду через ризик зростання внутрішньочерепного тиску під час його застосування (Kaplan N.M., 2003).
Так само як і при ішемічному інсульті, у хворих із субарахноїдальним крововиливом (САК) не рекомендується знижувати артеріальний тиск, за винятком особливих випадків, коли він надмірно підвищений (понад 220/120 мм рт. ст.). Як показав ряд досліджень, гіпотензивна терапія не покращує перебіг захворювання: зменшення артеріального тиску при САК, скорочуючи ризик повторних крововиливів, достовірно збільшує кількість випадків інфаркту мозку.
Якщо приймається рішення про необхідність контролю над артеріальним тиском у хворих із субарахноїдальним крововиливом, слід пам'ятати про можливість збільшення внутрішньочерепного тиску при використанні нітропрусиду натрію або нітрогліцерину (хоча в клініці це зустрічається досить рідко), тому перевага надається лабеталолу. Доцільним є призначення німодипіну, який сприяє зменшенню випадків спазму церебральних судин (що є характерним для даного захворювання) і у зв'язку з цим знижує ризик ішемії мозку.
Незважаючи на те, що оптимальна тактика контролю над артеріальною гіпертензією у хворих з геморагічним інсультом досі не ясна, більшості з них рекомендується поступове та обережне зниження артеріального тиску, якщо воно більше 180/105 мм рт. ст. (в/в лабеталол, нітропрусид натрію та ін, див. табл. 3). Мета лікування – підтримувати CАД між 140 та 160 мм рт. ст., ретельно контролюючи стан хворого, щоб не допустити наростання неврологічної симптоматики, пов'язаної із зменшенням артеріального тиску та церебральною гіпоперфузією.
При ішемічному, геморагічному інсультах та субарахноїдальному крововиливі, як і при гіпертензивній енцефалопатії, протипоказано використання антигіпертензивних препаратів, що чинять пригнічуючу дію на ЦНС (клонідин, метилдопа, резерпін).
Прееклампсія та еклампсія
Вагітним жінкам з прееклампсією та еклампсією необхідна госпіталізація та постільний режим. При резистентній до терапії прееклампсії або розвитку еклампсії показано негайне розродження. Для швидкого, але контрольованого зниження артеріального тиску в цих клінічних ситуаціях рекомендуються безпечні та ефективні при парентеральному введенні препарати: гідралазин, лабеталол, нікардипін. Незважаючи на те, що гідралазин традиційно широко використовується при лікуванні прееклампсії та еклампсії, деякі фахівці віддають перевагу лабеталолу і нікардипіну через меншу кількість побічних реакцій та високу ефективність. Так, у низці досліджень було показано, що внутрішньовенне введення лабеталолу в дозі 1 мг/кг жінкам з артеріальною гіпертензією в останньому триместрі вагітності не впливало на матково-плацентарний кровотік і частоту серцевих скорочень плода, незважаючи на достовірне зниження АТ і ЧСС у матері.
У той же час є дані про те, що нітропрусид натрію може становити певну небезпеку для плода, тому він повинен бути препаратом резерву та застосовуватись під час вагітності тільки в крайньому випадку. Не рекомендуються для лікування прееклампсії та еклампсії триметафан – через збільшення ризику розвитку меконієвої непрохідності кишечника – та діуретики, оскільки при прееклампсії практично завжди відзначається зменшення матково-плацентарного кровотоку. Для профілактики судом використовують сірчанокислу магнезію: 4-6 г внутрішньовенно протягом 15-20 хвилин, потім тривала внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 1-2 г/год.

Післяопераційна гіпертензія
Артеріальна гіпертензія досить часто, у 25-75% випадків, розвивається після операцій. Вона збільшує кількість ускладнень в післяопераційному періоді (кровотеча з судинних швів, ішемія міокарда, гостра серцева недостатність та ін), а також негативно впливає на прогноз. Тяжка післяопераційна АГ частіше реєструється у хворих, у яких артеріальний тиск погано контролювався до операції. Очевидно, що багато хворих у післяопераційному періоді не можуть приймати певний час препарати перорально, і тому у них треба використовувати парентеральне введення антигіпертензивних засобів.
До проведення позасерцевих операцій у хворих з артеріальною гіпертензією необхідно досягти стабільного зниження артеріального тиску. Більшість пероральних антигіпертензивних препаратів може бути призначена вранці в день операції, за винятком діуретиків через небезпеку гіповолемії. Препарати, які не можна переривати (наприклад, b-блокатори), повинні вводитися парентерально. Найближчими після хірургічного втручання дні антигіпертензивна терапія, підібрана до операції, триває.
Після операції аорто-коронарного шунтування АТ підвищується більш ніж у 33% випадків. Артеріальна гіпертензія, у патогенезі якої основну роль відіграють денервація серця та імуносупресивна терапія, – частий супутник трансплантації серця.
Основними препаратами для зниження АТ у хворих, які перенесли кардіохірургічні операції, є нітропрусид натрію, нітрогліцерин, лабеталол, b-блокатори та антагоністи кальцію. Існують дані про ефективне використання з цією метою фенолдопаму, в т. ч. після операції аорто-коронарного шунтування. Після операції на серці не рекомендується призначати гідралазин та діазоксид, які, викликаючи тахікардію, збільшують навантаження на міокард.

Гіпертонічні кризи, зумовлені
підвищенням активності симпатичної
нервової системи
Феохромоцитома у 85-90% випадків є доброякісною пухлиною мозкового шару надниркових залоз, що продукує катехоламіни. Приблизно у 70 % випадків артеріальна гіпертензія при феохромоцитомі має кризовий характер. Для гіпертонічних кризів властиві серцебиття, біль голови, пітливість, блідість шкірних покривів, поліурія. У крові часто визначаються лейкоцитоз, еозинофілія, гіперглікемія.
Для усунення гіпертонічного кризу при феохромоцитомі внутрішньовенно вводиться 5-10 мг фентоламіну (застосування b-блокаторів без a-адреноблокаторів протипоказано). Резервними препаратами можуть бути нітропрусид натрію та лабеталол. У той же час, за деякими даними, використання з цією метою лабеталолу недоцільне через недостатню ефективність або навіть підвищення АТ.
Раптове припинення прийому деяких антигіпертензивних препаратів, що впливають на активність симпатичного відділу нервової системи (клонідин, b-блокатори), також може спричинити значне збільшення артеріального тиску («рикошетна» гіпертензія) і поява інших симптомів, таких як тахікардія, порушення ритму серця і т.д. д. Лікування «рикошетної» гіпертензії полягає у продовженні перерваної антигіпертензивної терапії після швидкого зниження артеріального тиску фентоламіном, нітропрусидом натрію або лабеталолом. Необхідно пам'ятати, що використання b-блокаторів у хворих, які приймали клонідин, негативно впливає на перебіг «рикошетної» гіпертензії.
До суттєвого підвищення адренергічної активності та появи тяжкої АГ призводять і деякі інші клінічні ситуації:
1) використання препаратів, що мають симпатоміметичну активність (кокаїн, амфетаміни, фенциклідин, фенілпропаноламін та ін.);
2) взаємодія інгібіторів моноаміноксидази з харчовими продуктами, що містять тірамін (про них ми говорили раніше);
3) синдром Guillain-Barre (запальне захворювання нервової системи);
4) пошкодження спинного мозку.
При лікуванні даних артеріальних гіпертензій (як і у хворих з феохромоцитомою) треба уникати монотерапії b-блокаторами, тому що інгібування вазодилатації, пов'язаної зі стимуляцією b-адренорецепторів, призводить до ліквідації противаги a-адренергічної вазоконстрикції та подальшого зростання АТ. Високий артеріальний тиск знижують внутрішньовенне введення фентоламіну, нітропрусиду натрію, фенолдопаму, лабеталолу. Однак дані про ефективність останнього у цих хворих суперечливі та потребують уточнення.

Ниркова недостатність
Для антигіпертензивної терапії у хворих з нирковою недостатністю використовують препарати, що не впливають негативно на нирковий кровотік та гломерулярну фільтрацію: антагоністи кальцію, фенолдопам, лабеталол, нітропрусид натрію, а-адреноблокатори. Діуретики (переважно петлеві і часто у досить високих дозах) застосовуються лише за наявності гіперволемії. Тіазидові діуретики при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв неефективні. Так як b-блокатори можуть знижувати нирковий кровотік, треба уникати їхнього призначення при нирковій недостатності. Хворим на таку патологію, обтяжену гіпераліємію, протипоказані калійзберігаючі діуретики. Необхідна корекція дози гіпотензивних засобів, що виводяться нирками.
Ряд контрольованих клінічних досліджень показав, що порівняно з нітропрусидом натрію інфузія фенолдопаму покращує діурез, натрійурез та кліренс креатиніну. При введенні нітропрусиду натрію хворим з нирковою недостатністю зростає ризик інтоксикації ціанідом та тіоціанатом (необхідно зменшити початкову швидкість введення препарату та контролювати їхній рівень у плазмі крові). У зв'язку з вищесказаним, ймовірно, треба віддати перевагу фенолдопаму, а не нітропрусиду натрію, коли необхідна невідкладна терапія артеріальної гіпертензії на тлі ниркової недостатності. Деяким хворим контролю над АТ може знадобитися екстрене проведення гемодіалізу. Двостороння нефректомія з наступним постійним гемодіалізом або трансплантацією нирки також використовується як метод лікування рефрактерної до фармакотерапії АГ.

Література
1. Каплан Н.М. Management of hypertensive emergencies. Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Доскональний management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4(6): 358-371.
3. Зміни національного комітету з питань профілактики, виявлення, перевірки та випробування з високої глибинної pressure: шістьох report (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Невдовзі збільшився blood pressure в еmergency department. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. Диагностика і управління гіпертензивними кризами. Чест. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Пафофісіологія, клінічні аспекти, і дослідження hypertensive crises. Прог. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot WJ. Hypertensive emergencies. Critical Car Clinics. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: selective peripheral dopamin-receptor agonist для лікування severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548–1551.
10. Di Pette DJ, Ferraro JC, Evans R.R. та ін. Enalapriat, an intravenous angiotensin-converting enzyme inhibitor, в hypertensive crises. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Полосьянц О.Б., Верткін А.Л. Лікування ускладненого гіпертонічного кризу на догоспітальному етапі. // Артеріальна гіпертензія. 2004. № 10. С. 122-126.
12. Hirschl M.M., Binder M., Bur A. та ін. Impact of renin-angiotensin-aldosterone system on blood pressure response intravenous enalapriat in pacients with hypertensive crises. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray RJ, Bateman TM, Czer L.S. та ін. Спорідненість esmolol і nitroprusside для акцій post-cardiac surgic hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Should moratorium бути placed on sublingual nifedipine capsules for hypertensive emergencies or pseudoemergencies? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. та ін. Визначення ефекту підлеглого administered nifedipine and captopril via transcranial Doppler ultrasonography during hypertensive crisis. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun DA, Oparil S. Treatment hypertensive crises. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E.M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Cumulative meta-analysis therapeutic trials для myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O'Gara P.T. Recognition and management of patients with diseases of aorta: aneurysms and dissection. In Braunwald E. Goldman L. (eds). Primary cardiology. Saunders company. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Diseases of the aorta. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2001, p. 1422-1456.
20. Adams H.P., Brott T.G., Crowell R.M. та ін. Guidelines for management patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks E.F., Vermeulen M., Murray G. D. et al. Наслідки впливу гіпертензії спричиняють анеурісмальний бактерійний hemorrhage. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick JP, Adams HP, Barsan W. et al. Guidelines для управління спонтанними intracerebral hemorrhage. American heart asociation. Stroke. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N.O., Lewander R. та ін. Labetalol для лікування hypertension in pregnancy. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Suppl 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. та ін. pharmacologic approaches for management of systemic hypertension in pregnancy. Heart Disease. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam є selective peripheral dopamin-реceptor agonist для лікування severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548–1557.
27. Загорнік J., Biesenbach G., Janko O. et al. Біологічна нефректомія: більша, але невідкрита, доцільність для рефектори hypertension в hemodialysis пацієнтів. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.