Відповідно до консенсусу Європейського товариства імунодефіцитів (ESID), для підтвердження діагнозу ТКІН необхідна комбінація ознак:
  одне з таких: інвазивні бактеріальні, вірусні, грибкові або опортуністичні інфекції; тривала діарея із відставанням у фізичному розвитку; сімейний анамнез ТКІН;
  дебют симптомів на 1 році життя;
  виключення ВІЛ інфекції;
  два з наступних критеріїв: значно знижені відсутні CD3+ або CD4+ або CD8+ лімфоцити; знижені наївні CD4+ та CD8+ лімфоцити; підвищені g/d Т-лімфоцити; значно знижена відсутня проліферація у відповідь на мітогени або стимуляцію TCR.

2,1 Скарги та анамнез.

2.2 Фізичне обстеження.

2.3 Лабораторна діагностика.

Первинні комбіновані імунодефіцитні стани поділяють на три групи: (1) важкі комбіновані імунодефіцити, (2) комбіновані імунодефіцити з помірно вираженим дефектом імунної відповіді та (3) мінорні імунодефіцитні стани.

Тяжкі комбіновані імунодефіцити

Тяжкі комбіновані імунодефіцити - імунодефіцитні стани, при яких дитина гине в перші місяці або в перші роки життя (такі діти рідко живуть більше 1-2 років). Єдина можливість терапії цих захворювань – трансплантація кісткового мозку.

До цієї групи належать такі хвороби:

Ретикулярна дисгенезія

Синдром «голих лімфоцитів»

Синдром Віскотта-Олдріча [важкі форми]

Синдром Гітліна

Хвороба Гланцмана-Рінікера (агаммаглобулінемія швейцарського типу)

Синдром Гуду (імунодефіцит з тимомою)

Синдром Незелофа (агаммаглобулінемія французького типу)

Синдром Оменна

Недостатність аденозин-дезаміназ [важкі форми].

Ретикулярна дисгенезія.

Ретикулярна дисгенезіяпроявляється аплазією кровотворної тканини. Блок диференціювання при цьому захворюванні локалізований вже на рівні стовбурової кровотворної клітини. Діти гинуть антенатально чи невдовзі після народження від інфекційно-септичних ускладнень чи злоякісних новоутворень.

Синдром «голих» лімфоцитів.

Синдром «голих» лімфоцитів - важкий комбінований імунодефіцит, у якому клітини організму, зокрема й лімфоцити не експресують молекули HLA-I. При цьому стає неможливим Т-залежна імунна відповідь. Кількість Т-і В-лімфоцитів у крові нормальна. Захворювання маніфестує у віці 3-6 місяців. у вигляді різноманітних інфекцій. Характерна затримка зростання.

Хвороба Віскотта-Олдріча

Хвороба Віскотта-Олдріча - імунодефіцит з тромбоцитопенією та екземою. Тип успадкування – рецесивний, зчеплений із Х-хромосомою. Інфекційні процеси у своїй захворюванні розвиваються, зазвичай, наприкінці першого року життя. Результати, отримані щодо патогенезу синдрому Віскотта-Олдрича, ставлять дослідників у глухий кут. У ранні терміни хвороби органи імунної системи не змінені, однак у міру її прогресування з тимусу та лімфовузлів коріння легень (!) починають зникати лімфоцити. Найбільш виражені зміни відбуваються у Т-системі імунітету. Гуморальна відповідь страждає менше – знижується продукція IgM.

Синдром Гітліна

Синдром Гітліна – поєднання важкого комбінованого імунодефіциту з недостатністю продукції соматотропного гормону. Хворі на карликовий ріст. Захворювання також супроводжується незрілістю тимусу. Зупинка його розвитку при синдромі Гітліна пов'язана також із дефіцитом гормону росту.

Хвороба Гланцмана-Рінікера

Хвороба Гланцмана-Рінікера - важкий імунодефіцит, описаний 1950 р. швейцарськими лікарями, іменами яких названо захворювання. Смерть за відсутності активної терапії настає здебільшого у другій половині першого року життя, коли материнське молоко починає витіснятися з раціону дитини іншими продуктами. У перші місяці дитина отримує з грудним молоком антитіла, у своїй він захищений пасивним імунітетом. Маса тимусу зменшена у 5-10 разів.

Синдром Гуду

Синдром Гуда (імунодефіцит з тимомою) – первинний імунодефіцит, для якого характерна незрілість тимусу (фетальний тимус), в якому пізніше розвивається пухлина з епітеліоцитів строми (тимома). Зрідка виникають злоякісні варіанти цієї пухлини. Характерна гіпопластична анемія.

Синдром Незелофа

Синдром Незелофа – первинний комбінований імунодефіцит, при якому в організмі присутні В-лімфоцити, але вони не здатні трансформуватися в антитілоутворюючі клітини.

Синдром Оменна

Синдром Оменна описаний у 1965 р. (G. S. Omenn) під назвою сімейний ретикулоендотеліоз з еозинофілією. Він проявляється важким імунодефіцитом, ураженням шкіри за типом еритродермії та екземи, алопецією, хронічною діареєю, лімфаденопатією, гепатоспленомегалією, рецидивуючими респіраторними інфекціями, лейкоцитозом (до 25 тис. клітин у мкл) та ео. Характерна гіпоплазія тимусу. Прогноз, зазвичай, несприятливий.

Патогенез синдрому пов'язаний із руйнуванням тканин та органів дитини проліферуючими в його організмі материнськими лімфоцитами. Зазвичай у кров плода надходять поодинокі лімфоцити матері, але якщо таких клітин виявляється значна кількість і вони становлять суттєву масу лімфоїдної тканини, то розвивається реакція "трансплантат проти господаря" (РТПХ). Як трансплантат при цьому синдромі виступають материнські лімфоцити. Особливо важкі зміни розвиваються в печінці та селезінці, де під впливом материнських лімфоцитів розвиваються множинні дрібновогнищеві некрози. Синдром Оменна можна розглядати як перинатальну форму РТПХ поряд із дорослою (гомологічна хвороба) та дитячою (рант-хвороба) формами.

Тяжкий комбінований імунодефіцит, (англ. SCID, також алімфоцитоз, синдром Глянцмана-Рінікера, синдром важкого комбінованого імунодефіциту, і тимічна алімфоплазія) - це генетичне захворювання, при якому в результаті дефекту одного з генів порушується робота компонентів адаптивної імунної системи B-і. Тяжкий комбінований імунодефіцит - це важка форма спадкового імунодефіциту, який також відомий як синдром хлопчика у міхурі, оскільки хворі вкрай уразливі перед інфекційними хворобами і змушені перебувати у стерильному середовищі. Одним з таких хворих був Девід Веттер. Тяжкий комбінований імунодефіцит є результатом настільки сильного пошкодження імунної системи, що остання вважається практично відсутньою.

Симптомами важкого комбінованого імунодефіциту можуть бути хронічна діарея, вушні інфекції, зворотний пневмоцистоз, рясні кандидози порожнини рота. Без лікування, якщо не було проведено успішної трансплантації, гемопоетичних, стовбурових клітин, діти зазвичай помирають протягом першого року життя від важких зворотних інфекцій.

Енциклопедичний YouTube

1 / 2

"ВСЕ ЖИТТЯ ВСЕРЕДИНІ БУХАРЯ" Девід Веттер (David Vetter)

9 СТРАШНИХ МУТАЦІЙ ЛЮДИНИ

Субтитри

2001-го року у світовий кінопрокат вийшла американська комедія знята режисером Блером Хейсом - «Баблбою» (Bubble Boy), або «Хлопець із міхура». У ній розповідається про хлопця Джиммі Лівінгстона, який був народжений без імунітету до навколишнього світу, для порятунку життя нещасної дитини лікарі були змушені помістити його в пластиковий міхур, здатний дезінфікувати все, що завгодно. Мало хто знає, але в реальному житті дійсно існувала людина подібна до головного героя цього фільму. Ось тільки життя це не кіно, а щасливі «хепі-енди» у ньому відбуваються значно рідше, ніж у посередніх американських комедіях. Ім'я цієї людини Девід Веттер (David Vetter), і вона була народжена з важким комбінованим імунодефіцитом (SCID). З цієї причини вплив на його організм абсолютно будь-яких, навіть найнешкідливіших для звичайної людини бактерій, міг стати смертельним. Старший брат Девіда помер у семимісячному віці, від такого ж генетичного захворювання. Лікарі пояснили батькам, що ймовірність народження наступної дитини з такою самою вродженою аномалією становить близько 50 відсотків. Однак лікарі змогли переконати їх, що згодом дитині буде проведено операцію з пересадки кісткового мозку від донора, яким виступить його старша сестра Кетрін (Katherine). А вже після цього він зможе жити абсолютно нормальним життям без стерильного міхура-ізолятора. Так як батьки дуже хотіли мати сина-спадкоємця, то 21 вересня 1971 на світ з'явився хлопчик на ім'я Девід Філіп Веттер. Відразу після народження, малюка помістили у стерилізоване ліжко-кокон. У подібному пластиковому середовищі, як потім виявилося, він був змушений провести все своє життя. Через якийсь час усі плани щодо пересадки косного мозку впали, тому що тканини старшої сестри виявилися несумісними з тканинами її брата. Девіда хрестили як католика, використовуючи знезаражену святу воду. Абсолютно все, що потрапляло до стерилізованого будинку, а це повітря, їжа, вода та інші необхідні речі, проходили спеціальну санітарну обробку. Батьки та команда медиків прагнули створити якомога природніші умови для життя дитини. Девід навчався за звичайною шкільною програмою, дивився портативний телевізор і навіть мав ігрову кімнату, облаштовану прямо у його стерильній камері. Коли йому виповнилося 3 роки, у будинку у батьків була сконструйована спеціальна домашня бульбашка, в якій хлопчик зміг перебувати по кілька тижнів. Так він зміг спілкуватися із сестрою та своїми друзями. Його стосунки з сестрою, часто переростали у справжні сварки та бійки. Кетрін постійно погрожувала відключити камеру Девіда від живлення, а одного разу так і зробила, після чого він був змушений забратися в резервний відсік і просити сестру знову підключити кокон до електромережі. У 1977 році фахівці з NASA виготовили для нього спеціальний костюм, за допомогою якого він зміг вперше дослідити зовнішній світ. Згодом хлопчика стали вважати психологічно не стабільним через неможливість повноцінно спілкуватися з людьми. З віком у ньому сильніше почала виявлятися пригніченість і злість, а одного разу в нападі гніву, він навіть вимазав свій міхур екскрементами. Девід страшенно боявся мікробів, боявся підчепити інфекцію і мучився нічними кошмарами, у яких до нього приходив дуже страшний «король мікробів». На догляд за хлопцем із міхура було витрачено 1 мільйон 300 тисяч доларів, але необхідний донор так і не було знайдено. Лікарі, боячись, що в підлітковому віці Девід стане зовсім некерованим, і все ж таки зважилися піти на крайній крок і через спеціальні внутрішньовенні трубки пересадили йому кістковий матеріал від Кетрін. Після успішно проведеної операції всі подумали, що незабаром хлопець піде на виправлення і залишить свій кокон. Однак через один місяць Девід уперше відчув себе погано. Його почала мучити регулярна діарея, постійна лихоманка, сильне блювання та кишкові кровотечі. У лютому 1984 року Девід впав у кому. У той момент, незадовго до його смерті, мати вперше в житті змогла торкнутися свого сина, не використовуючи при цьому стерильних рукавичок. Через 15 днів, 12-річний Девід Веттер помер від лімфоми Беркітта. Виявилося, що кістковий мозок Кетрін містив вірус, який спровокував її брата сотні ракових пухлин, що призвело до швидкої смерті хлопчика. Батьки після смерті сина не змогли пережити чергової втрати та розлучилися. Напис на надгробку Девіда говорить: «Він так і не торкнувся світу, але світ був зворушений ним»

Поширеність

Найчастіше цитований показник поширеності важкого комбінованого імунодефіциту становить приблизно 1 на 100,000 народжених, хоча деякими такі дані розглядаються як недооцінка істинної поширеності. В Австралії повідомляється про таку частоту народження, як 1 на 65,000 народжених.

Нещодавно проведені дослідження показали, що в популяції Навахо одна дитина з кожних 2,500 успадковує важкий комбінований імунодефіцит. Це є причиною значного відсотка захворюваності та смертності серед дітей цієї народності. Поточні дослідження виявили аналогічну картину у племен Апачі.

Типи

Діагностика

У кількох штатах США проводяться експериментальні дослідження для діагностики важкого комбінованого імунодефіциту новонароджених за допомогою висічення рекомбінантних T-лімфоцитів. Станом на 1 лютого 2009 року, У Вісконсіні та Массачусетсі проводиться скринінг новонароджених на предмет виявлення цієї патології. У Мічигані скринінг на важкий комбінований імунодефіцит розпочали у жовтні 2011 року. Проте стандартизоване тестування цього захворювання нині недоступне у зв'язку з різноманітністю генетичного дефекту новонароджених. Деякі форми важкого комбінованого імунодефіциту можуть бути виявлені шляхом секвенування ДНК плода, якщо є підстави підозрювати це захворювання. В іншому випадку спадкове захворювання не діагностується приблизно до 6 місяців. Як правило, на його наявність можуть вказувати інфекції, що рецидивують. Затримка у виявленні важкого комбінованого імунодефіциту обумовлена ​​тим, що у новонароджених протягом перших кількох тижнів життя присутні антитіла матері, і діти з таким імунодефіцитом виглядають здоровими.

Лікування

Найбільш поширеним методом лікування важкого комбінованого імунодефіциту є трансплантація, гемопоетичних, стволових клітин, яка проходить успішно або за участю неспорідненого донора, або за участю напівсумісного донора, яким може бути один з батьків. Останній вид трансплантації зветься «гаплоідентичною» і був удосконалений у Меморіальному онкологічному центрі ім. Слоуна-Кеттерінга в Нью-Йорку, а також у Медичному центрі дюкського університету, де зараз проведено найбільшу кількість подібних пересадок. При гаплоідентичній пересадці кісткового мозку потрібна наявність донорського кісткового мозку, щоб уникнути гомологічної реакції при використанні всіх зрілих T-клітин. Отже, функціональність імунної системи розвивається довше у пацієнта, який отримує кістковий мозок. Девід Веттер, один з перших, кому була проведена подібна операція, в результаті помер від вірусу Епштейна-Барр, яким був заражений кістковий мозок, пересаджений від його сестри. Сьогодні пересадка, зроблена в перші три місяці життя дитини, має високий рівень успішності. Також лікарі успішно проводили внутрішньоутробну трансплантацію, зроблену до народження дитини, з використанням пуповинної крові, багатої на стовбурові клітини. Внутрішньоутробна трансплантація дозволяє імунній системі плода розвиватися у стерильному середовищі матки. Однак таке ускладнення, як гомологічна хвороба, досить складно виявити. Зовсім недавно як альтернативу пересадці кісткового мозку було запропоновано генотерапію. 1990 року 4-річна Ашанті де Сільва стала першою пацієнткою, яка успішно пройшла курс генної терапії. Дослідники зібрали зразки крові Ашанті, ізолювали деякі лімфоцити, а потім використовували вірус, щоб вставити в геном гени аденозиндезаміназ дикого типу . Потім ці клітини знову вводили в організм і вони починали синтезувати нормальний фермент. Дефіцит аденозиндезамінази компенсувався додатковими щотижневими ін'єкціями.

Проте випробування було зупинено. У 2000 році виявилося, що 2 з 10 пацієнтів в результаті генотерапії захворіли на лейкоз в результаті введення гена, що несе ретровірус, біля онкогену. У 2007 році у 4 з 10 пацієнтів також було діагностовано лейкоз. В даний час роботи в галузі генної терапії спрямовані на зміну вірусного вектора, щоб зменшити ймовірність онкогенезу.

Існують також деякі неліковані методи терапії важкого комбінованого імунодефіциту. Зворотна ізоляція передбачає використання ламінарного потоку повітря та механічних бар'єрів (для уникнення фізичного контакту з іншими людьми), щоб ізолювати пацієнта від будь-яких шкідливих патогенних мікроорганізмів, присутніх у зовнішньому середовищі.

Catad_tema Патологія імунної системи - статті

Тяжка комбінована імунна недостатність у дітей. Клінічні поради.

Тяжка комбінована імунна недостатність у дітей

МКБ 10: D81

Рік затвердження (частота перегляду): 2016 (перегляд кожні 3 роки)

ID: КР335

Професійні асоціації:

• Національне товариство дитячих гематологів та онкологів
• Національне товариство експертів з первинних імунодефіцитів

Затверджено

Національним товариством дитячих гематологів та онкологів

Узгоджено

Науковою радою Міністерства Охорони Здоров'я Російської Федерації__ __________201_ р.

Тяжка комбінована імунна недостатність

Пневмоцистна пневмонія

Матерінський химеризм

Пренатальна діагностика

Трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин

Внутрішньовенний імуноглобулін

Список скорочень

ПЕКЛО - аденозиндезаміназа

АДФ – аденозиндифосфат

АЛТ - аланінамінотрансфераза

AР – аутосомно-рецесивний тип успадкування

АСТ - аспартатамінотрансфераза

АТГ – антитимоцитарний глобулін

АХЗ – анемії хронічних захворювань

БЦЖ - бацила Кальметта-Герена

ВВІГ - внутрішньовенні імуноглобуліни

ГКС - глюкокортикостероїди

Г-КСФ - гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор

ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота

ШКТ - шлунково-кишковий тракт

ІГ - імуноглобулін

КІН – комбінована імунна недостатність

КМ – кістковий мозок

КТ – комп'ютерна томографія

ЛПУ – лікувально-профілактичний заклад

МОЗ – Міністерство охорони здоров'я

МКБ-10 - Міжнародна класифікація хвороб 10-го перегляду

МРТ-магнітно-резонансна томографія

ПНФ - пуриннуклеозидфосфорілаза

ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція

РКД - рандомізовані контрольовані дослідження

РНК - рибонуклеїнова кислота

РТПХ – реакція «трансплантат проти господаря»

РФ - Російська Федерація

СДД - синдром ДіДжорджі

США – Сполучені Штати Америки

ТГСК - трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

ТКІН - важка комбінована імунна недостатність

УЗД - ультразвукове дослідження

ФНКЦ ДГОІ - Федеральний науково-клінічний центр дитячої гематології, онкології та імунології

XС - X-зчеплений тип успадкування

ЦВК – центральний венозний катетер

ЦНС – центральна нервова система

ЕКГ – електрокардіографія

ADA - аденозиндезаміназ

CD-cluster of differentiation – кластер диференціювання

CРБ – C-реактивний білок

eADA - еритроцитарна аденозиндезаміназа

EBV- Epstein-Barre visrus-вірус Епштейн-Барр

GPPs - good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигени гістосумісності людина

IL - інтерлейкін

IUIS – International Union of Immunological Societies – Міжнародний союз

імунологічних товариств

NGS – next generation sequencing – секвенування нового покоління

PNP - purine-nucleoside phosphorylase -пуриннуклеозидфосфорілаза

SIGN 50 - Scottish Intercollegiate Guidelines Network

TAP - транспортер поєднаний proteín

WHN - winged helix nude С

ZAP - zeta поєднаний proteín

Терміни та визначення

Внутрішньовенні імуноглобуліни –препарати, які містять переважно нормальний людський IgG. Виготовляються із пульованої плазми тисяч здорових донорів, із застосуванням спеціальних методів очищення та вірусінактивації.

Полімеразна ланцюгова реакція- метод молекулярної біології, що дозволяє ампліфікувати (розмножити) певну ділянку ДНК

СеквенуванняДНК – визначення її нуклеотидної послідовності. В результаті секвенування одержують опис первинної структури лінійної ДНК у вигляді послідовності нуклеотидів у текстовому вигляді.

Трансплантація гематопоетичних стовбурових клітинметод лікування деяких спадкових та набутих гематологічних, онкологічних та імунних захворювань, заснований на заміні власного, патологічного кровотворення хворого на нормальне кровотворення донора.

Аутосомно-рецесивний тип успадкуванняуспадкування мутації генів, коли для прояву хвороби мутація гена, локалізованого в аутосомі, має бути успадкована від обох батьків. Мутація проявляється лише у гомозиготному стані, тобто тоді, коли обидві копії гена, розташовані на гомологічних аутосомах, є пошкодженими. Якщо мутація перебуває у гетерозиготном стані, і мутантному аллелю супроводжує нормальний функціональний аллель, то аутосомно-рецесивна мутація не виявляється (носійство).

Х-зчеплений тип успадкування- Спадкування мутації генів, розташованих на Х хромосомі. При цьому особи жіночої статі зазвичай є безсимптомними носіями, а захворюванням страждають лише особи чоловічої статі.

TREC- Кільцеві фрагменти ДНК, що утворюються при розвитку Т лімфоцитів у тимусі, зокрема, у процесі формування Т клітинного рецептора. Їхня концентрація в крові відображає ефективність тимопоезу. Використовується для скринінгу Т клітинних імунодефіцитів.

1. Коротка інформація

1.1 Визначення

Тяжка комбінована імунна недостатність (ТКІН) - генетично обумовлений (первинний) імунодефіцит, що характеризується практично повною відсутністю зрілих Т-лімфоцитів за наявності або відсутності В- та НК-лімфоцитів, що веде до ранніх, вкрай важких інфекцій вірусної, бактеріальної та опору відсутність патогенетичної терапії, смерті в перші два роки життя.

1.2 Етіологія та патогенез

ТКІН викликана мутаціями в різних генах, відповідальних за дозрівання та функцію насамперед Т лімфоцитів, у деяких випадках – та інших субпопуляцій лімфоцитів. В даний час відома генетична природа більше 15 форм ТКІН (табл.3), частина хворих має досі не верифіковані генетичні дефекти. Захворювання може успадковуватись як Х-зчеплено (приблизно у чверті випадків), так і аутосомно-рецесивно. Передбачувана частота тих чи інших генетичних дефектів, обчислена на підставі даних перинатального скринінгу ТКІН у США, представлена ​​на рис. 1.

Малюнок 1. Частота виявлення різних дефктів при ТКІН.

Як відомо, Т лімфоцити є основними ефекторними та регуляторними клітинами специфічного імунітету. У їх відсутність страждають функції протимікробного, противірусного імунітету, порушується формування аутотолерантності. Навіть у випадках присутності у хворих на лімфоцити, функція специфічного антитілоутворення також значно страждає, так як для її здійснення необхідна взаємодія Т і В лімфоцитів.

1.3 Епідеміологія

Частота народження пацієнтів з ТКІН становить 1:58 000 новонароджених (1:46 000-1:80 000), серед хворих переважають особи чоловічої статі.

1.4 Кодування за МКХ-10

Комбіновані імунодефіцити(D81):

D81.0 - Тяжкий комбінований імунодефіцит з ретикулярним дисгенезом;

D81.1 - Тяжкий комбінований імунодефіцит з низьким вмістом T- та B-клітин;

D81.2 - Тяжкий комбінований імунодефіцит з низьким або нормальним вмістом B-клітин;

D81.3 - Дефіцит аденозиндезаміназ;

D81.4 – Синдром Незелофа;

D81.5 - Дефіцит пуриннуклеозидфосфорілази;

D81.6 – Дефіцит молекул класу I головного комплексу гістосумісності;

D81.7 – дефіцит молекул класу II головного комплексу гістосумісності;

D81.8 – Інші комбіновані імунодефіцити;

D81.9 – Комбінований імунодефіцит неуточнений.

1.5 Класифікація

За даними класифікації ПІДС 2015 р, затвердженої Міжнародним союзом імунологічних товариств (IUIS), виділяють 2 групи ТКІН, залежно від наявності або відсутності В-лімфоцитів: Т-В- та T-B+. Ці дві великі групи можуть бути також поділені на підгрупи залежно від наявності або відсутності клітин NK: T-B-NK+, T-B-NK-, T-B+NK+, T-B+NK- (табл.1).

Клінічна картина захворювання практично не залежить від генетичної форми ТКІН.

Таблиця 1. Тип успадкування та імунологічні порушення при основних формах тяжкої комбінованої імунної недостатності

2. Діагностика

Відповідно до консенсусу Європейського товариства імунодефіцитів (ESID), для підтвердження діагнозу ТКІН необхідна комбінація ознак:

• одне з таких: інвазивні бактеріальні, вірусні, грибкові або опортуністичні інфекції; тривала діарея із відставанням у фізичному розвитку; сімейний анамнез ТКІН;
• дебют симптомів на 1 році життя;
• виключення ВІЛ інфекції;
• два з наступних критеріїв: значно знижені відсутні CD3+ або CD4+ або CD8+ лімфоцити; знижені наївні CD4+ та CD8+ лімфоцити; підвищені g/d Т-лімфоцити; значно знижена відсутня проліферація у відповідь на мітогени або стимуляцію TCR.

2.1 Скарги та анамнез

Батьки хворого зазвичай пред'являють скарги на рідкий стілець, що з'явився з перших місяців життя, відсутність збільшення у вазі, важко піддаються лікуванню пелюшковий дерматит і молочниця в роті. Іноді батьки повідомляють про одну або кілька перенесених важких інфекцій (пневмонія, сепсис), але нерідко перша ж респіраторна інфекція протікає настільки важко, що наводить на думку про імунологічну недостатність.

При збиранні сімейного анамнезу слід звертати увагу на випадки повторних тяжких інфекцій та смертей дітей у ранньому віці з клінікою інфекційних захворювань. Смерті хлопчиків у кількох поколіннях у сім'ї дозволяє припускати Х-зчеплений характер захворювання. Близькоспоріднений шлюб у батьків збільшує ймовірність аутосомно-рецесивної патології.

При опитуванні батьків слід уточнити особливості фізичного розвитку дитини, збільшення у вазі, терміни виникнення, частоту та тяжкість прояву інфекційних захворювань (діареї, грибкових уражень шкіри та слизових, пневмонії та інфекцій інших локалізацій). Також необхідно дізнаватися, чи проводилася вакцинація БЦЖ у пологовому будинку, чи відзначалися зміни у місці вакцинації БЦЖ та регіонарних лімфовузлах через 3-4 місяці після вакцинації.

2.2 Фізичне обстеження

Пацієнти з ТКІН зазвичай відстають у масі з перших місяців життя. У хворих з ТКІН нерідко відзначаються «немотивовані» субфебрилітети та лихоманка без явного на момент звернення осередку інфекції. Однак нерідко буває і зворотна ситуація – відсутність температурної реакції на тяжку, генералізовану інфекцію.

Важливо звернути увагу на наявність кандидозного ураження шкіри та слизових оболонок, наявності мацерації періанальної області (внаслідок хронічної діареї). У разі попереднього переливання пацієнтам неопроміненої еритроцитарної маси або при приживленні материнських лімфоцитів (материнський хімеризм) можливий плямисто-папульозний поліморфний висип, що свідчить про наявність реакції трансплантат проти господаря. Необхідно оглянути ліве плече в місці вакцинації БЦЖ для виключення локального БЦЖита та інші шкірні покриви щодо інфільтративних поліморфних елементів (генералізований БЦЖит) .

Загалом для хворих на ТКІН характерна гіпоплазія периферичної лімфоїдної тканини, однак у разі БЦЖиту може відзначатися пахвова лімфаденопатія зліва.

Пневмонії при ТКІН нерідко мають етіологію P. carinii. Як відомо, такі пневмонії супроводжуються прогресуючою дихальною недостатністю з тахіпное, зниженням сатурації киснем, безліччю хрипів, що кріплять.

Збільшення печінки відзначається нерідко як прояв токсичного гепатиту при дефектах пуринового обміну печінкової форми РТПХ.

2.3 Лабораторна діагностика

Коментарі:У хворих з ТКІН нерідко відзначається лімфопенія, може спостерігатися анемія хронічного запалення.

Рекомендується визначення біохімічних показників крові (сечовини, креатиніну, фракцій білірубіну, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази), а також парціального тиску кисню (рО2).

Коментарі:Визначаються з метою оцінки поразки органів.

• Рекомендується дослідження рівня імуноглобулінів сироватки.

Коментарі: У більшості випадків у хворих з ТКІН з перших місяців життя виявляється гіпогаммаглобулінемія. Однак, враховуючи низькі вікові норми у дітей першого року життя, оцінка рівня імуноглобулінів нерідко є малоінформативною у постановці діагнозу ТКІН. Не варто забувати також, що високі рівні IgG у перші місяці життя обумовлені персистенцією материнського імуноглобуліну, отриманого трансплацентарно, і можуть мати місце у немовлят із ТКІН. Навіть при нормальній концентрації імуноглобулінів при ТКІН їх специфічність значно страждає, що можна визначити за низьким титром поствакцинальних антитіл у разі вакцинації дитини.

• Рекомендується фенотипування субпопоуляцій лімфоцитів.

Коментарі:При проведенні фенотипування значне зниження Т лімфоцитів зустрічається при всіх формах ТКІН, проте число В-лімфоцитів та НК-клітин залежить від генетичного дефекту, що лежить в основі ТКІН.

Також нормальне чи близьке до нормального число Т лімфоцитів відзначається при материнському химеризмі. Ці лімфоцити мають фенотип клітин пам'яті CD3+CD4+CD45RO+.

Для всіх варіантів ТКІН характерне значне зниження проліферативної активності лімфоцитів.

• Рекомендується дослідження TREC (T cell excision circles).

Коментарі:TREC є критерієм ефективності продукції Т лімфоцитів у тимусі. Концентрація TREC значно знижена за всіх видів ТКІН незалежно від генетичного дефекту.

• Рекомендується молекулярно-генетичне дослідження відповідних генів.

Коментарі:Клініко-лабораторна картина зазвичай буває достатньою для підтвердження діагнозу ТКІН. У зв'язку з необхідністю негайної трансплантації стовбурових клітин при ТКІН, генетичне підтвердження діагнозу не потрібно для її проведення, проте необхідне сімейне консультування. Виявлення мутацій причинних генів проводиться за допомогою полімеразної ланцюгової реакції та подальшого секвенування отриманих продуктів або із застосуванням методів секвенування нового покоління (NGS), з подальшим підтвердженням дефекту методом ПЛР. Зазвичай починають з дослідження гена IL2RG в осіб чоловічої статі, при нормальній його послідовності і жіночому полі пацієнта - всіх інших генів залежно від імунофенотипу хворого і частоти народження дефекту (можливе застосування панелей NGS).

У разі наявності підозрілих симптомів необхідно виключати делецію короткого плеча 22 хромосоми (синдром ДіДжорджі) методом FISH.

• Рекомендуються мікробіологічні та вірусологічні дослідження.

Коментарі: Серологічні дослідження у хворих на ТКІН не інформативні і не повинні застосовуватися. Вірусологічний статус хворого характеризується кількісним (переважно) або якісним визначенням вірусів методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у крові, калі, лікворі, бронхо-альвеолярному лаважі, біопсійному матеріалі. Необхідно пам'ятати, що відсутність віремії не є свідченням негативного вірусологічного статусу, необхідне дослідження відповідних середовищ при поразці тих чи інших органів (до проведення біопсії). Посіви біоматеріалу (на флору та гриби) з визначенням антибіотикочутливості зі слизових оболонок, з вогнищ інфекції (включаючи посів крові та сечі при відповідній симптоматиці), а також посіви калу, бронхоальвеолярного лаважу, ліквору та біопсійного матеріалу необхідно проводити завжди.

• Рекомендується HLA-типування

Коментарі:Так як якнайшвидше проведення трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) при ТКІН є єдиною умовою збереження життя цим хворим, HLA-типування з сиблінгами, батьками (за відсутності сиблінгів), або типування для пошуку неспорідненого донора повинно проводитися відразу після постановки діагнозу.

2.4 Інструментальна діагностика

Комп'ютерна томографія легень необхідна оцінки поразки цього органа. Інтерстиціальні ураження легень, характерні для ТКІН, не можуть бути повною мірою оцінені за допомогою рентгенографії легень, тому КТ легень має проводитися навіть за нормальної рентгенограми.

Всім хворим показано проведення ультразвукового дослідження черевної порожнини та заочеревинного простору для оцінки залучення внутрішніх органів.

Інші інструментальні дослідження проводять за наявності відповідних клінічних показань.

2.5 Інша діагностика

У зв'язку з частим вірусним ураженням очей у хворих на ТКІН необхідний огляд офтальмолога, у тому числі і в щілинній лампі. При ураженні легень проводиться бронхо-альвеолярний лаваж, при ураженні ЦНС – люмбальна пункція, з подальшим мікробіологічним та вірусологічним дослідженням середовищ.

Диференціальний діагноз слід насамперед проводити з:

? проявами ВІЛ-інфекції;

? іншими (синдромальними) комбінованими імунодефіцитами, в першу чергу синдромом ДіДжорджі (для якого характерне поєднання різного ступеня вираженості симптомів: особливості будови лицевого скелета, морфології вушних раковин, розчеплення твердого і м'якого піднебіння, гіпокальцемія внаслідок гіпотрофії паращитовидних залоз, коно-трункальні вади розвитку, відставання в розумовому розвитку);

? септичним станом, при якому нерідко відзначається транзиторна глибока лімфопенія;

? дефектами лімфатичних судин, насамперед лімфангіектзії кишечника, при яких нерідко відмічається лімфопенія, гіпогаммаглобулінемія та гіпоальбумінемія.

3. Лікування

3.1 Консервативне лікування

Мета лікування: стабілізація стану та запобігання новим інфекційним епізодам на період підготовки до ТГСК.

• Відразу після встановлення діагнозу ТКІН рекомендується перебування дитини в гнотобіологічних умовах (стерильний бокс).

Коментарі:ТКІН є невідкладним станом у педіатрії.

• Не рекомендовано збереження грудного вигодовування у зв'язку з ризиком інфікування, в першу чергу ЦМВ, а також у зв'язку з посиленням діарейного синдрому при використанні продуктів, що містять лактозо. Рекомендовано штучне вигодовування, засноване на гідролізатних сумішах, безмолочних кашах та інших продуктах за віком, що пройшли ретельну термічну обробку.

• У відсутності інфекційних вогнищ рекомендується постійна профілактична протимікробна терапія препаратом широкого спектру, протигрибкова - флуконазолом (при отриманні висівів - за чутливістю), профілактика пневмоцистної інфекції ко-тримоксазолом (профілактична доза внутрішньовенно) , профілактика ЦМВ-інфекції ганцикловіром

Коментарі:Так як в Росії вакцинація БЦЖ проводиться в перші дні життя, то діти з ТКІН у більшості випадків виявляються інфікованими, і у них розвиваються БЦЖ-ити різної тяжкості (від локальної до генералізованої інфекції). БЦЖ-інфекція вимагає призначення тривалої інтенсивної терапії не менше ніж 3 протимікобактеріальними препаратами. У разі приєднання інфекцій проводиться інтенсивна протимікробна, противірусна та протигрибкова терапія за чутливістю.

• За наявності симптомів РТПХ та імунної ураження органів рекомендується імуносупресивна терапія глюкокортикостероїдними, іншими імуносупресивними препаратами – індивідуально.

• При необхідності проведення переливань компонентів крові (еритроцитарна маса, тромбоконцентрат) рекомендується використовувати лише опромінені та відфільтровані препарати. У разі переливання неопромінених еритроцитів та тромбоцитів розвивається посттрансфузійна РТПХ.

• У зв'язку з масивним імунним ураженням органів рекомендована імуносупресивна терапія у вигляді глюкокортикостероїдів (ГКС) 1-1.5 г/кг маси тіла до моменту ТГСК. При неповному ефекті та/або розвитку значних побічних ефектів від терапії кортикостероїдами рекомендована терапія анти-тимоцитарним імуноглоубліном у дозі 10 мг/кг 3 дні.

• Рекомендується профілактичне лікування за допомогою внутрішньовенного переливання імуноглобулінів (ВВІГ) з моменту постановки діагнозу до відновлення імунної функції після ТГСК, оскільки у всіх хворих на СО, незалежно від рівня імуноглобулінів сироватки, спостерігається порушення продукції антитіл.

Коментарі: У хворих на СО лікування проводиться щотижня в дозі 400-600 мг/кг. Для лікування тяжких інфекцій застосовується ВВІГ у дозі 1 г/кг, при лікуванні септичних станів – ВВІГ, збагачений IgM (Імуноглобулін людини нормальний) у дозі 3 мл/кг на добу 2-5 введень.

3.2 Трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин

Ціль лікування: порятунок життя пацієнта.

• Всім хворим ТКІН рекомендовано ТГСК

Коментарі: Якщо ТКІН діагностовано протягом першого місяця життя, до настання інфекційних ускладнень, адекватна терапія та проведення алогенної HLA ідентичної або гаплоідентичної трансплантації стовбурових клітин (ТГСК) забезпечує виживання понад 90% пацієнтів незалежно від форми імунодефіциту. У разі пізнішої діагностики розвиваються важкі інфекції, що погано піддаються терапії, і виживання пацієнтів різко падає – до 40-50%. У будь-якому випадку проведення ТГСК є єдиним куративним методом лікування у хворих з ТКІН, без проведення ТГСК смертність становить 100% у перші 12-18 місяців життя.

Проводиться від спорідненого сумісного, неспорідненого сумісного чи гаплоідентичного донора за методиками, що використовуються у конкретному центрі. Залежно від інфекційного статусу і ускладнень, що розвинулися, визначається наявність і інтенсивність кондиціювання. За відсутності сумісного спорідненого донора результати гаплотрансплантації можна порівняти з результатами неспорідненої трансплантації від повністю сумісного донора, проте проведення гаплотрансплантації можливе в найкоротші терміни, тому при нестабільному стані хворого трансплантація від батьків є кращою.

3.3 Хірургічне лікування

Проводиться за показаннями залежно від ускладнень.

3.4 Генна терапія

В даний час йдуть активні клінічні дослідження, які дадуть можливість рутинного застосування генної терапії при деяких формах ТКІН.

4. Реабілітація

З моменту встановлення діагнозу і до початку відновлення імунної функції після ТГСК хворий повинен перебувати в стаціонарі, що спеціалізується на веденні хворих з ТКІН.

5. Профілактика та диспансерне спостереження

Профілактичні заходи включають медико-генетичне консультування сімей та пренатальну діагностику, яка проводиться за допомогою молекулярно-генетичного дослідження біоптату хоріону з виявленням мутації відповідного гена, що дозволяє запобігти народженням інших хворих із цим захворюванням у сім'ях ТКІН.

Необхідна пренатальна діагностика при всіх наступних вагітності матері в даному шлюбі та інших шлюбах при Х-зчепленому типі успадкування. При Х-зчепленому типі успадкування необхідно тестування на носійство мутації сестер хворого, всіх сестер матері дітородного віку, за свідченнями інших родичів жіночої статі.

Пренатальна діагностика показана лише у близькоспорідненому шлюбі. В інших випадках ризик захворювання у дітей хворого не перевищує 0,1%. Всі діти хворого при аутосомно-рецесивному типі успадкування та всі дочки хворого при Х-зчепленому типі успадкування є носіями мутатного гена, їм необхідне сімейне консультування.

6. Додаткова інформація, що впливає на перебіг та результат захворювання

При успішній ТГСК прогноз якості та тривалості життя в цілому сприятливий, він багато в чому визначається тяжкістю сформованих на момент трансплантації хронічних вогнищ інфекції та ураження органів. Середня тривалість життя хворих на ТКІН без проведення ТГСК зараз становить 7 місяців.

Критерії оцінки якості медичної допомоги

Список литературы

1. Імунологія дитячого віку. Практичний посібник з дитячих болезням.Под ред. А.Ю. Щербини та О.Д. Пашанова. М: Медпрактика-М; 2006.
2. Щербіна О.Ю. Маски первинних імунодефіцитних станів: проблеми діагностики та терапії. Російський журнал дитячої гематології та онкології (РЖДГіО). 2016; 3 (1): 52-58.
3. Van der Burg M, Gennery AR. Educational paper. Розширення клінічного та імунологічного спектра severe поєднується з імунодефіцитністю. Eur J Pediatr. 2011;170(5):561-71
4. Kwan A, Abraham RS, Currier R, Brower A та ін. Newborn screening for severe поєднується з імунонедостатністю в 11 screening programs в США. JAMA. 2014 20; 312 (7): 729-38.
5. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F et al.
6. http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria
7. Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Перші імунодефіцити в Світлані: перша інформація про національну реєстрацію в adultes and children. J Clin Immunol. 1988; 8 (6): 479-485.
8. Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z, Ikinciogullari A, Reda SM, Gennery A, Thon V, Espinosa-Rosales F, Al-Herz W, Porras O, Shcherbina A та BCG vaccination in хворі на низку поєднані імунонедостатності: complications, risks, і vaccination policies. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (4): 1134-41.
9. M?ller SM, Ege M, Pottharst A, Schulz AS, Schwarz K, Friedrich W. Transplacentally придбаний матеріал T lymphocytes in severe поєднується з імуностійкістю: study of 121 patients.2001;98(6):1847-51.
10. Gruber TA, Shah AJ, Hernandez M, Crooks GM, Abdel-Azim H, Gupta S, McKnight S, White D, Kapoor N, Kohn DB. Pediatr Transplant. 2009; 13 (2): 244-50.
11. Dvorak CC, Cowan MJ, Logan BR, Notarangelo LD, Griffith LM, Puck JM, Kohn DB, Shearer WT, O"Reilly RJ, Fleisher TA, Pai SY, Hanson IC, Pulsipher MA, Fuleihan R, Filipovich A, Goldman F, Kapoor N, Малий T, Smith A, Chan KW, Cuvelier G, Heimall J, Knutsen A, Loechelt B, Moore T, Buckley RH. immune deficiency treatment consortium prospective study 6901. J Clin Immunol. 2013;
12. Lehman H, Hernandez-Trujillo V, Ballow M. Diagnosing primary immunodeficiency: practical approach for non-inmunologist. Curr Med Res Opin. 2015 Apr;31(4):697-706
13. Rivers L, Gaspar HB. Severe поєднується з імунонедостатністю: новими розвитками та керуванням на клінічному управлінні. Arch Dis Child. 2015;100(7):667-72
14. Antoine C, M?ller S, Cant A, et al. Long-term survival and transplantation haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361:553.
15. Buckley RH. Перебудова hematopoietic stem cells в людському severe поєднується з імунодефіцитністю: довготривалий outcomes. Immunol Res 2011; 49:25-28.
16. Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S, Dionisio F, Brigida I, Bonopane M, Casiraghi M, Tabucchi A, Carlucci F, Grunebaum E, Adeli M, Bredius RG, Puck JM, Stepensky P , Tezcan I, Rolfe K, De Boever E, Reinhardt RR, Appleby J, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A. blood-2016-01-688226.
17. De Ravin SS, Wu X, Moir S, Anaya-O"Brien S, Kwatemaa N, Littel P, Theobald N, Choi U, Su L, Marquesen M, Hilligoss D, Lee J, Buckner CM, Zarember KA, O"Connor G, McVicar D, Kuhns D, Трьом RE, Zhou S, Notarangelo LD, Hanson IC, Cowan MJ, Kang E, Hadigan C, Meagher M, Gray JT, Sorrentino BP, Malech HL. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy для X-linked severe поєднується з імунодефіцитністю. Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra57
18. Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) report. Griffith L.M., Cowan MJ, Notarangelo L.D. et al; workshop participants J Allerg Clin Immunol. 2014. 133 (2): 335-334.
19. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсіянова І.В., Райкіна О.В., Бобрніна В.О., Щербина О.Ю. Молекулярно-генетична діагностика первинних імунодефіцитних станів Питання гематології онкології та імунопатології в педіатрії. 2016; 15(1):10-16

Додаток А1. Склад робочої групи

Балашов Дмитро Миколайович- доктор медичних наук, член Національного товариства експертів у галузі первинних імунодефіцитів, член Національного товариства дитячих гематологів та онкологів, член Європейського товариства імунодефіцитів

Румянцев Олександр Григорович -доктор медичних наук, професор, академік РАМН, президент Національного товариства експертів у галузі первинних імунодефіцитів, член Національного товариства дитячих гематологів та онкологів, член Європейського товариства гематологів

Щербина Ганна Юріївна- доктор медичних наук, виконавчий директор Національного товариства експертів у галузі первинних імунодефіцитів, член Національного товариства дитячих гематологів та онкологів, член Європейського товариства імунодефіцитів

Конфлікт інтересів: Шербіна О.Ю.протягом останніх 5 років здійснювала лекторську діяльність за підтримки компаній CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, які є виробниками дистриб'юторами препаратів внутрішньовенних імуноглобулінів.

Гематологи 14.01.21;

Імунологи 14.03.09;

Педіатри 14.01.08;

Лікарі загальної практики 31.08.54.

Таблиця П1– рівні достовірності доказів

Таблиця П2– рівні переконливості рекомендацій

Додаток В. Інформація для пацієнтів

Тяжка комбінована імунна недостатність (ТКІН) - генетично обумовлений захворювання, в основі якого лежить тяжкий дефект імунітету. Захворювання характеризується важкими інфекціями вірусної та бактеріальної природи та, за відсутності трансплантації стовбурових клітин, смертю у перші два роки життя.

ТКІН викликана поломками (мутаціями) у різних генах, відповідальних за дозрівання та функцію насамперед Т лімфоцитів, у деяких випадках – та інших субпопуляцій лімфоцитів. Нині відома генетична природа понад 15 форм ТКІН, частина хворих має досі не верифіковані генетичні дефекти. Для хворих з ТКІН характерно раннє (в перші тижні або місяці життя) початок клінічних проявів захворювання у вигляді рідкого випорожнення, завзятої молочниці, пелюшкового дерматиту, та важких інфекцій. У разі вакцинації дитини БЦЖ у пологовому будинку або пізніше характерний розвиток регіонарної та/або генералізованої БЦЖ-інфекції.

На тлі важких інфекцій спостерігається відставання у фізичному та моторному розвитку. Слід пам'ятати, що навіть за наявності ТКІН у немовлят не відразу розвиваються всі перераховані вище симптоми, і протягом декількох місяців вони можуть рости і розвиватися нормально. Трансплацентарна передача материнських лімфоцитів може спричинити симптоми реакції «трансплантат проти господаря» (РТПХ), званої в цьому випадку материнсько-фетальної РТПХ. Вона проявляється в основному у вигляді шкірного висипу і ураження печінки, кишечника.

ТГБК є єдиним способом зберегти пацієнтові життя. ТГСК проводиться від сумісного брата сестри, за їх відсутності - від неспорідненого сумісного донора або від батьків. Виходи ТГСК залежить багато в чому від наявного інфекційного статусу, поразки органів прокуратури та систем.

Ризики народження інших дітей з ТКІН у цій сім'ї становлять приблизно 25%. Рекомендовано проведення сімейного консультування та пренатальної\преімплантаційної діагностики, для виключення народження інших дітей з цим захворюванням.

Фенотип: Придбаний імунітет відсутній; рудиментарний тимус; мало тимоцитів і тілець Хасселла.

Клінічні прояви: Шкірні інфекції, сепсис, пневмонія та діарея, що починаються у віці 3 міс; затримка зростання; тяжкі опортуністичні інфекції (наприклад, Pneumocystis, Candida); гіпоплазія лімфоїдної тканини; хондродісплазія; можливий летальний кінець у віці 2 років (без лікування).

хвороба імунодефіцитна людина

Часткові комбіновані імунодефіцити

Синдром Віскотта-Олдріча

Фенотип: Прискорений синтез та катаболізм усіх Ig; уроджений дефект тромбоцитів.

Клінічні прояви: Екзема; тромбоцитопенія; рецидивні інфекції; пневмоцистна та герпетична інфекції у підлітковому періоді; злоякісні пухлини у 10-12% випадків.

Атаксія-телеангіектазія (синдром Ліу-Бар).

Фенотип: Гіпоплазія тимусу; мало тілець Хасселла; уроджені дефекти Т-і В-лімфоцитів.

Клінічні прояви: Прогресуюча мозочкова атаксія; телеангіектазії; рецидивні інфекції; часті злоякісні новоутворення.

Дефекти системи мононуклеарних фагоцитів та гранулоцитів.

Презентація антигенних субстанцій лімфоцитам може бути порушена недостатньою активністю допоміжних А-клітин – макрофагів та біологічно активних речовин, де основне значення має комплемент.

Дефіцит мононуклеарної фагоцитуючої системи визначається розладом здатності допоміжних клітин до лізису бактерій, процесингу та презентації антигенів Т- та В-лімфоцитів. Одна з форм дефіциту системи фагоцитів описана як синдром Чедіаку-Хігасі. Він проявляється дефектами структури лізосом, уповільненим утворенням фаголізосом, неефективним лізисом бактерій. У хворих людей спостерігають розвиток хронічних бактеріальних інфекцій, альбінізм через дефекти пігментних клітин сітківки ока та шкіри, фотофобію. У ранньому постнатальному періоді летальність висока.

Дефекти системи комплементу

Описано генетичні дефекти майже всіх 9 компонентів системи комплементу та 5 інгібіторів. Найпоширеніший із спадкових дефектів комплементу - недостатність інгібітора С1, що успадковується за аутосомно-домінантним типом. Ця недостатність пов'язана з розвитком ангіоневротичного набряку або хворобою Квінке.

Недостатність окремих компонентів системи комплементу призводить до випадання чи ослаблення її основних біологічних ефектів:

регуляції та індукції імунної відповіді;

стимуляції хемотаксису нейтрофілів;

імунного прилипання – початкового цього фагоцитозу;

імунного цитолізу;

опсонізації бактерій;

реакції конглютинації;

активізації кінінової системи згортання;

Діагностика первинних імунодефіцитів

Оскільки імунодефіцити часто передаються у спадок, важливо виявити в сімейному анамнезі інших дітей з подібними захворюваннями, а також встановити, чи не є батьки родичами між собою, оскільки багато цих хвороб передаються як рецесивна ознака. Конкретна діагностика імунодефіциту визначається його природою, т. е. тим, яке ланка імунітету порушено: системи Т-, В-лімфоцитів, макрофагів, інших клітин імунної системи або біосинтез антитіл.

З цією метою проводять такі дослідження:

• 1. Повний аналіз крові із підрахунком загальної кількості лімфоцитів. Якщо їх менше 2000 в 1 мл, то можна припускати наявність імунодефіциту. Важливо також встановити загальну кількість окремо В-і Т-лімфоцитів та якісний склад останніх. Підрахунок тромбоцитів дозволяє виявити тромбоцитопенію, що часто спостерігається при цих захворюваннях.
• 2. Визначення загального рівня імуноглобулінів та їх кількісного та якісного співвідношення у сироватці крові. Вміст у 100 мл крові імуноглобулінів менш ніж 400 мг % або IgG менше 200 мг % дає підстави підозрювати імунодефіцит.
• 3. Рентгенологічне дослідження носоглотки та шиї у бічній проекції. Відсутність тіні тимусу та лімфоїдної тканини вказує на клітинний імунодефіцит.
• 4. Проба на підвищену чутливість уповільненого типу. Її відсутність – свідчення дефекту кількості чи функцій Т-лімфоцитів.
• 5. Визначення мітогенного ефекту фітогемаглютиніну на лімфоцити або визначення ефекту бласттрансформації. Їхня відсутність або слабкий прояв також вказує на дефіцит Т-клітин.
• 6. Визначення фагоцитарної активності та активності системи комплементу у дослідах із живими бактеріями. У хворих, які страждають на первинний імунодефіцит, функції цих систем часто пригнічені, тому вони схильні до різних інфекційних процесів.
• 7. Використання інших, більш спеціалізованих тестів, застосовуваних вивчення імунного статусу.

Лікування первинного імунодефіциту

Залежно від ступеня вираженості імунодефіциту та його різновиду лікування може мати свої особливості.

Важливими моментами є оцінка доцільності використання живих вакцин, відмова від куріння та прийому алкоголю, призначення антибіотиків широкого спектру при бактеріальній інфекції або сучасних противірусних препаратів при хворобах, що викликаються вірусами.

Можливе проведення імунокорекції:

за допомогою трансплантації кісткового мозку (важливого органу імунної системи);

поповнення окремих елементів імунної системи, наприклад, імуноглобулінів;

Вторинні (придбані). Вони є наслідком порушення імунорегуляції, що пов'язують із травмами, перенесеними інфекціями, лікувальними впливами та іншими причинами.

Вторинні імунодефіцити являють собою набуті захворювання імунної системи, так само як і найстаріші імунодефіцити пов'язані з ослабленням імунітету та підвищеною частотою інфекційних хвороб. Мабуть, найвідомішим вторинним імунодефіцитом є СНІД внаслідок ВІЛ-інфекції.

Побічні імунодефіцити можуть бути пов'язані з інфекціями (ВІЛ, важкі гнійні інфекції...), лікарськими засобами (преднізолон, цитостатики), опроміненням, деякими хронічними захворюваннями (цукровий діабет).

Тобто будь-яка дія, спрямована на ослаблення нашої імунної системи, може призводити до вторинного імунодефіциту. Однак швидкість розвитку імунодефіциту та його неминучість можуть сильно варіювати, так, наприклад, при ВІЛ-інфекції розвиток іммнодефіциту неминучий, у той час як не всі люди, які страждають на цукровий діабет, можуть мати імунодефіцитний стан навіть через роки після початку хвороби.

Побічні імунодефіцити, пов'язані з ВІЛ.

СНІД - відомо, що його збудник ВІЛ здатний вибірково вражати та виводити з ладу лише одну із переліку субпопуляцій Т-лімфоцитів, а саме Т-хелпери. Але навіть за такого виборчого дефекту відзначаються зміни, як у гуморальних захисних механізмах організму, і у клітинних, оскільки Т-хелпери ставляться до иммунорегуляторным субпопуляціям Т-лімфоцитів. Як правило, пацієнти помирають від важких інфекцій, спричинених різними патогенними та опортуністичними мікроорганізмами.

Побічні імунодефіцити, пов'язані з антибіотикотерапією.

Необхідно пам'ятати, що імунні порушення можуть виникнути після будь-якої, навіть раціональної антибіотикотерапії. Для цієї групи хворих характерна високий рівень ризику розвитку інфекцій, викликаних як патогенними чи умовно-патогенними, і опортуністичними мікроорганізмами, що у довкіллі чи які входять до складу резидентної мікрофлори.

Вторинні імунодефіцити, пов'язані з опіками та пухлинами.

Опіки шкірних покривів призводять до вільного проникнення мікроорганізмів в організм, а також порушують водний та електролітний баланс. Опіки ІІ та ІІІ ступенів значно знижують вираженість клітинних реакцій. При опіках, що охоплюють понад 20% поверхні тіла, часто розвивається зниження здатності фагоцитів до хемотаксису. Для пацієнтів з тяжкими опіками та сепсисом характерне збільшення числа Т-супресорів у периферичній крові. Порушення функцій селезінки або спленектомія призводять до зниження синтезу IgM.

Значна частина IgM утворюється в лімфоїдній тканині селезінки; основна функція AT цього класу - опсонізація мікроорганізмів, що мають капсулу. У пацієнтів підвищений ризик розвитку пневмонії, бактеріємії та менінгіту. Порушення кровотворення супроводжуються швидким зниженням кількості циркулюючих сегментоядерних нейтрофілів, що мають короткий період життя. Лейкопенія може прогресувати до повної відсутності сегментоядерних нейтрофілів у крові (агра-нулоцитоз). Пацієнти схильні до безлічі інфекцій - найбільш типові пневмонії, бактеріємії та інфекції сечовивідних шляхів. Злоякісні новоутворення будь-якого типу супроводжуються порушеннями імунного статусу пацієнта. Пригнічення клітинних імунних реакцій спостерігають у пацієнтів із солідними епітеліальними пухлинами та хронічними лімфопроліферативними захворюваннями. Цей принцип систематизації імунодефіцитних станів базується на аналізі безпосередніх причин їх появи. Детерміновані генетично імунодефіцитні стани виявляють переважно у дітей у перші місяці їхнього життя, причому такі діти не доживають, найчастіше до одного року, якщо не проводиться активне лікування, зокрема заміщення виявлених дефектів.

Діагностика вторинних імунодефіцитів.

Обов'язковою умовою виявлення імунодефіциту є хронічна (часто рецидирующая) інфекція.

У більшості випадків найпростішими аналізами можна виявити серйозні поломки в імунній системі: загальна (абсолютна) кількість лейкоцитів, а також їх підтипів нейтрофілів, лімфоцитів та монооцитів, рівень сироваткових імуноглобулінів IgG, IgA, IgM, дослідження на вірус імунодефіциту.

Набагато рідше виникає необхідність діагностики більш тонких елементів імунної системи: фагоцитарна активність макрофагів, підтипи В-і Т-лімфоцитів (визначення про CD маркерів) та їх здатність до поділу, продукція факторів запалення (цитокіни), визначення елементів системи комплементу та д.р. .

Лікування вторинного імунодефіциту

В основі лікування вторинного імунодефіциту лежать такі загальні принципи:

боротьба з інфекцією;

вакцинування (за наявності показань);

замісна терапія, наприклад, імуноглобулінами;

використання імуномодуляторів.

Профілактика імунодефіцитів

У зв'язку зі спадковим характером первинних імунодефіцитів цієї групи захворювань профілактики немає.

Профілактика вторинних імунодефіцитів переважно зводиться до того, щоб уникати зараження ВІЛ-інфекцією (захищений секс, використання стерильних медичних інструментів тощо).