Архів інструкцій із застосування лікарських засобів. Про затвердження вимог до інструкції щодо медичного застосування лікарських препаратів. Особливі запобіжні заходи при знищенні використаного лікарського препарату або відходів, отриманих

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ

НАКАЗ

Відповідно до пункту 23 статті 5 Федерального закону від 12 квітня 2010 року N 61-ФЗ "Про обіг лікарських засобів" (Збори законодавства Російської Федерації, 2010, N 16, ст.1815; 2012, N 26, ст.3446; 2013, N 27, ст.3477; 2014, N 52, ст.7540; 2015, N 29, ст.4367), підпунктом 5.2.148_6 Положення про Міністерство охорони здоров'я Російської Федерації, затвердженого постановою Уряду Російської Федерації від 19 червня 2012 Відомості Верховної Ради України, 2012, N 26, ст.3526, 2013, N 16, ст.1970; N 20, ст.2477; N 22, ст.2812; N 45, ст.5822; .1296; N 26, ст.3577; N 30, ст.4307; N 37, ст.4969; 2015, N 2, ст.491; N 12, ст.1763; N 23, ст.3333; 2016, N 2, ст.325; N 9, ст.1268; N 27, ст.4497; N 28, ст.4741; N 34, ст.5255),

наказую:

1. Затвердити вимоги до інструкції щодо медичного застосування лікарських препаратів згідно з додатком.

2. Вимоги, затверджені цим наказом, застосовуються до інструкцій з медичного застосування лікарських препаратів, заяви про державну реєстрацію яких подано до Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації після набрання чинності цим наказом.

Вріо Міністра
Н.А.Хорова

Зареєстровано
у Міністерстві юстиції
Російської Федерації
7 жовтня 2016 року,
реєстраційний N 43959

Додаток. Вимоги до інструкції з медичного застосування лікарських засобів

додаток
до наказу
Міністерства охорони здоров'я
Російської Федерації
від 21 вересня 2016 року N 724н

1. Інструкція з медичного застосування лікарського препарату (далі - інструкція) повинна містити такі відомості:

а) найменування лікарського препарату (міжнародне непатентоване, або групувальне, або хімічне та торговельне найменування);

б) лікарська форма із зазначенням найменувань та кількісного складу діючих речовин та якісного складу допоміжних речовин (при необхідності кількісного складу допоміжних речовин);

в) опис зовнішнього вигляду лікарського засобу для медичного застосування;

г) фізико-хімічні властивості (для радіофармацевтичних лікарських засобів);

д) фармакотерапевтична група, код лікарського препарату для медичного застосування за анатомо-терапевтично-хімічною класифікацією, рекомендованою Всесвітньою організацією охорони здоров'я, або зазначення "гомеопатичний лікарський препарат";

е) фармакодинаміка та фармакокінетика (за винятком фармакокінетики гомеопатичних лікарських препаратів та рослинних лікарських препаратів);

ж) показання для застосування;

з) протипоказання для застосування;

і) запобіжні заходи при застосуванні;

к) зазначення можливості та особливостей застосування лікарського препарату для медичного застосування вагітними жінками, жінками у період грудного вигодовування, дітьми, дорослими, які мають хронічні захворювання;

л) режим дозування, способи введення та застосування, за потреби час прийому лікарського препарату для медичного застосування, тривалість лікування, у тому числі у дітей до та після одного року;

м) можливі небажані реакції при застосуванні лікарського засобу для медичного застосування;

н) симптоми передозування, заходи щодо надання допомоги при передозуванні;

о) взаємодія з іншими лікарськими препаратами та (або) харчовими продуктами;

д) форми випуску лікарського препарату;

р) вказівку (за потреби) особливостей дії лікарського препарату для медичного застосування при першому прийомі або при його скасуванні;

с) опис (за потреби) дій лікаря (фельдшера) та (або) пацієнта при пропуску прийому однієї або декількох доз лікарського препарату для медичного застосування;

т) можливий вплив лікарського засобу для медичного застосування на здатність керувати транспортними засобами, механізмами;

в) термін придатності та вказівку на заборону застосування лікарського препарату для медичного застосування після закінчення терміну придатності;

ф) умови зберігання;

х) вказівку на необхідність зберігання лікарського препарату для медичного застосування у місцях, недоступних для дітей;

ц) вказівку (при необхідності) спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів для медичного застосування;

ч) умови відпустки;

ш) найменування та адреси виробничих майданчиків виробника лікарського препарату;

щ) найменування, адресу організації, уповноваженої власником або власником реєстраційного посвідчення лікарського засобу для медичного застосування на прийняття претензій від споживача.

2. Інструкція входить до складу реєстраційного досьє на лікарський препарат для медичного застосування (далі - лікарський препарат), погоджується з Міністерством охорони здоров'я Російської Федерації у рамках процедури державної реєстрації лікарського засобу та видається одночасно з реєстраційним посвідченням лікарського препарату із зазначенням на ній номера даного реєстраційного посвідчення лікарського препарату та дати державної реєстрації.

3. При підтвердженні державної реєстрації лікарського засобу, внесення змін до складу реєстраційного досьє на лікарський препарат для медичного застосування погодження з Міністерством охорони здоров'я Російської Федерації інструкції здійснюється у разі внесення до неї змін із проставленням на погодженій інструкції номера реєстраційного посвідчення лікарського препарату та дати внесення змін.
________________
(Збори законодавства Російської Федерації, 2010, N 16, ст.1815; N 42, ст.5293; N 49, ст.6409; 2013, N 48, ст.6165; 2014, N 43, ст.5797; 2015, N 29, ст.4367).

(Збори законодавства Російської Федерації, 2010, N 16, ст.1815; 2013, N 48, ст.6165; 2014, N 43, ст.5797).

4. Інструкція погоджується з Міністерством охорони здоров'я України для одного лікарського препарату для медичного застосування в одній лікарській формі.

6. Слід уникати використання слів, набраних великими літерами, за винятком заголовка, з якого починається текст проекту інструкції: "ІНСТРУКЦІЯ З МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ", після якого наводиться торгове найменування лікарського засобу російською мовою та якщо застосовно) в називному відмінку.

7. Скорочення слів у тексті інструкції допускається із попередньою вказівкою, що далі за текстом інструкції під скороченням розуміється відповідне поєднання слів.

8. У тексті інструкції можуть використовуватись малюнки, схеми, піктограми, ілюстрації, таблиці, графіки роз'яснюючого характеру.

9. Інструкція не повинна містити докладних результатів клінічних досліджень лікарського препарату, статистичних показників, опису дизайну, демографічних характеристик, а також вказівок на його переваги перед іншими лікарськими препаратами.

10. Відомості в інструкції, що є загальними як для інструкції, так і для нормативної документації лікарського засобу, викладаються у редакції нормативної документації.

11. Текст інструкції рекомендується друкувати символами не менше 8 кегля - шрифтом такого розміру, щоб малий символ "х" мав не менше 1,4 мм заввишки, відстань між рядками - не менше 3 мм. Назви розділів виділяються за допомогою використання оберненого тексту (білі літери на темному тлі), або збільшеного напівжирного тексту назви розділу в порівнянні з інформацією, що йде за ним, або збільшеного тексту назви розділу з вираженим контрастним кольором по відношенню до інформації, що йде за ним.



Електронний текст документа
підготовлений АТ "Кодекс" і звірений за:
Офіційний інтернет-портал
правової інформації
www.pravo.gov.ru, 10.10.2016,
N 0001201610100033

Інструкція є офіційним документом та видається національним регуляторним органом власнику реєстраційного посвідчення (РУ) одночасно з РУ.

Інструкція має бути засвідчена печаткою компанії власника РУ (заявника реєстрації) та підписом її відповідального представника із зазначенням посади, прізвища та ініціалів, або печаткою компанії, що діє за довіреністю від імені компанії власника РУ (заявника реєстрації) та підписом її відповідального представника із зазначенням посади, прізвища та ініціалів.

Не допускається затвердження однієї інструкції для різних лікарських форм ЛП, навіть якщо вони мають одну торгову назву, показання, протипоказання та побічні ефекти.

Текст інструкції, що вкладається в пачку, друкується символами не менше 8 кегля - шрифтом такого розміру, щоб малий символ "х" мав не менше 1.4 мм у висоту, причому відстань між рядками має бути не менше 3 мм. Назви розділів виділяють жирним шрифтом. Тип вибраного друку повинен гарантувати максимальну чіткість.

Пунктуація має бути простою: з використанням ком, точок, тире та перерахування. Текст не повинен містити орфографічних помилок та друкарських помилок.

Виклад тексту має бути чітким, конкретним, коротким, без повторення (не більше одного розділу) і має виключати можливість різного тлумачення. Інструкції, перекладені іншими мовами, мають бути адаптовані до медичної термінології російської мови.

Прочитання інструкції пацієнтом має забезпечувати його достатньою та доступною інформацією для самостійного правильного прийому препарату, призначеного лікарем або придбаного самостійно без рецепта. Пацієнт повинен отримати доступну та повну інформацію необхідну для забезпечення правильного та безпечного прийому препарату.

У розділах, які стосуються профілю ефективності та безпеки препарату, рекомендується докладно описувати стани, при яких пацієнт повинен звернутися до лікаря (наприклад, не обмежуватися терміном "агранулоцитоз" або "гіпоглікемія", а додатково вказати їх прояви доступною для пацієнта мовою); наскільки можна пояснювати спеціальні терміни.

Скорочення слів у тексті та написах під малюнками, схемами та ін. ілюстраціями без попереднього розшифрування та/або перекладу на російську мову не допускається.

Ці ліки призначені особисто Вам, і їх не слід передавати іншим особам, оскільки вони можуть завдати їм шкоди навіть при наявності тих же симптомів, що і у Вас.

Ці ліки відпускають без рецепта. Для досягнення оптимальних результатів його слід використовувати, виконуючи всі рекомендації викладені в інструкції.

Зверніться до лікаря, якщо у Вас стан погіршився або покращення не настало через... днів (за можливості вказівки подібних відомостей).

Спирт етиловий

Реєстраційний номер:P N003960/01

Торгова назва

Спирт етиловий

Міжнародна непатентована назва або групувальна назва

Лікарська форма

Розчин для приготування лікарських форм

Опис

Прозора, безбарвна, рухлива рідина із характерним спиртовим запахом.

Фармакологічна група

Антисептичний засіб

Фармакологічні властивості

Протимікробний засіб при місцевому застосуванні має антисептичну дію (денатурує білки мікроорганізмів).

Активний щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій та вірусів. Антисептична активність підвищується із збільшенням концентрації етанолу.

Для знезараження шкіри використовують 70% розчин, що проникає в більш глибокі шари епідермісу краще, ніж 95%, що має дублячу дію на шкіру і слизові оболонки.

Показання до застосування

Застосовують як антисептичний та дезінфікуючий засіб (обробка медичного інструментарію, рук хірурга та операційного поля) та місцевоподразнюючого засобу.

Протипоказання

Гіперчутливість.

З обережністю

Вагітність, період лактації, дитячий вік.

Застосування при вагітності та лактації

При вагітності та в період лактації застосовують лише у випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода та дитини.

Спосіб застосування та дози

Для обробки операційного поля та передопераційної дезінфекції рук хірурга використовують 70 % розчин, для компресів та обтирань (щоб уникнути опіку) рекомендується використовувати 40 % розчин.

95% розчин повинен бути розведений до необхідних концентрацій та використаний за показаннями.

Побічна дія

Алергічні реакції, опіки шкіри, почервоніння та болючість шкіри в місці компресу.

При зовнішньому застосуванні частково всмоктується через шкіру та слизові оболонки та може чинити резорбтивну загальнотоксичну дію (пригнічення ЦНС).

Передозування

При зовнішньому застосуванні передозування невідоме.

особливі вказівки

Етанол при зовнішньому застосуванні частково всмоктується через шкіру та слизові оболонки, що потрібно враховувати при його використанні у дітей.

Застосування препарату згідно з інструкцією з медичного застосування не має негативного впливу на виконання небезпечних видів діяльності, що потребують особливої ​​уваги та швидких реакцій.

Форма випуску

Розчин для приготування лікарських форм 95% по 50 мл у флакон помаранчевого скла або по 100 мл у флакон або банку помаранчевого скла. Кожен флакон або банку разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.

Для стаціонарів: по 1 л, 5 л у полімерну пляшку. Пляшки з рівною кількістю інструкцій з медичного застосування поміщають у ящик із гофрованого картону. По 5 л, 10 л, 20 л, 30 л полімерну каністру з поліетилену низького тиску. Каністри, з рівною кількістю інструкцій із застосування, поміщають у групову упаковку.

Умови зберігання

При температурі від 12 до 15 0 С, у добре закупореній тарі, далеко від вогню.

Недоступне для дітей місце.

Термін придатності

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки з аптек

Відпустка за рецептом.

Інструкція з

медичного застосування лікарського засобу

• 
  Цей лікарський засіб є предметом додаткового моніторингу. Це дозволяє швидко виявляти нову безпекову інформацію. Фахівці охорони здоров'я були проінформовані про необхідне повідомлення будь-якої підозрюваної побічної реакції. Про те, як повідомляти про побічні ефекти, дивіться розділ 4.8.

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг, пігулка, покрита плівковою оболонкою.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 мг, пігулка, покрита плівковою оболонкою.

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг

Таблетка, покрита плівковою оболонкою, що містить 5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду 5,390 мг).

Таблетка, покрита плівковою оболонкою, що містить 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду 8,085 мг).

3. Фармацевтична форма
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжево-рожевого кольору, з насічками з двох боків і гравіюванням на двох сторонах. З одного боку – як лого фірми , з іншого – цифра 5.

Таблетку можна поділити на дві рівні дози.

4. КЛІНІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
4.1 Tерапевтичні показання

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії

Івабрадин показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, у дорослих пацієнтів, які страждають на коронарну хворобу серця, з нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 70 ударів на хвилину. Івабрадін показаний:

Дорослим пацієнтам з непереносимістю або протипоказаннями до бета-блокаторів

Або у комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів, стан яких не повністю контролюється прийомом оптимальної дози бета-блокатора.

Івабрадин показаний для лікування хронічної серцевої недостатності NYHA II-IV класу з систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 75 ударів на хвилину в комбінації зі стандартною терапією, включаючи терапію бета-блокаторами, або при протипоказаннях або непереносимості бета див. розділ 5.1).

4.2 Режим дозування та спосіб прийому

Дозування:

Таблетки, покриті плівковою оболонкою, є в різних дозах, з вмістом 5 мг або 7,5 мг івабрадину.

Рекомендується приймати рішення про початок лікування або титрування дозування за наявності серії вимірювань ЧСС: ЕКГ або 24-годинного амбулаторного моніторингу.

Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на день у пацієнтів віком до 75 років. Якщо після 3-4 тижнів лікування у вас зберігаються симптоми захворювання, дози 2,5 мг або 5 мг двічі на день добре переносяться і частота серцевих скорочень у спокої становить понад 60 ударів на хвилину, то дозування може бути збільшено.

Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на день.

За відсутності зменшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування лікування івабрадином має бути припинено.

Також необхідно розглянути питання про припинення лікування, якщо спостерігається лише незначне зменшення симптомів та немає клінічно значущого зменшення частоти серцевих скорочень протягом трьох місяців.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень не перевищує 50 ударів на хвилину (уд/хв) у стані спокою, або якщо у пацієнта спостерігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома або гіпотензія, доза повинна бути титрована у бік зменшення, необхідності, аж до мінімальної 2,5 мг двічі на день (половина таблетки 5 мг двічі на день). Після зниження дози частота скорочень повинна бути моніторингом (див. розділ 4.4). Слід припинити лікування, якщо частота серцевих скорочень залишається нижчою за 50 уд/хв або симптоми брадикардії не минають.
Лікування хронічної серцевої недостатності:

Лікування має бути розпочато лише у пацієнтів із стабільною серцевою недостатністю. Рекомендується, щоб лікар мав досвід у веденні хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Звичайна початкова рекомендована доза івабрадину становить 5 мг двічі на день. Після двох тижнів лікування доза може бути збільшена до 7,5 мг двічі на день, якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно вища за 60 ударів/хв або знижена до 2,5 мг двічі на день (половина таблетки 5 мг двічі на день) ), якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно нижча за 50 ударів/хв, або за наявності симптомів, пов'язаних з брадикардією, таких як запаморочення, втома або гіпотензія. Якщо частота серцевих скорочень між 50 і 60 ударів/хв, необхідно залишити дозу 5 мг двічі на день.

Якщо протягом лікування частота серцевих скорочень менше 50 ударів/хв у спокої або пацієнт має симптоми, пов'язані з брадикардією, то доза може бути титрована у бік наступного зниження дози у пацієнтів, які отримують 7,5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день. . Якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно вища за 60 ударів/хв, то доза може бути титрована у бік наступного підвищення дози у пацієнтів, які отримують 2,5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день.

Лікування має бути припинено, якщо частота серцевих скорочень залишається нижчою за 50 ударів/хв або зберігаються ознаки брадикардії (див. розділ 4.4).
Особливі популяції:

Пацієнти похилого віку

Ниркова недостатність:

Дані про пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 15 мл/хв відсутні, тому при призначенні івабрадину пацієнтам цієї групи слід бути обережними.

Печінкова недостатність:

Педіатрична популяція

Спосіб прийому

• 
  Підвищена чутливість до івабрадину або однієї з допоміжних речовин (перерахованих у розділі 6.1)
• 
  Частота серцевих скорочень у стані спокою нижче 70 ударів на хвилину до початку лікування
• 
  Кардіогенний шок
• 
  Гострий інфаркт міокарда
• 
  Тяжка гіпотензія (
• 
  Тяжка печінкова недостатність
• 
  Синдром слабкості синусового вузла
• 
  Синоатріальна блокада
• 
  Нестабільна чи гостра серцева недостатність
• 
  Наявність електрокардіостимулятора (серцеві скорочення викликаються лише електрокардіостимулятором)
• 
  Нестабільна стенокардія
• 
  Атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня
• 
  Комбінована терапія з сильними інгібіторами цитохрому P450 3A4, такими як азольні протигрибкові препарати (кетоконазол, інтраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин перорально, джозаміцин, телитроміцин) нефазодоном (див. розділи 4.5 та 5.2)
• 
  Комбінована терапія з верапамілом або діалтіаземом, які є помірними інгібіторами CYP3A4 і мають властивості зниження ЧСС (див. розділ 4.5)
• 
  Вагітність, годування груддю та жінки фертильного віку, які не використовують надійних методів контрацепції (див. розділ 4.6)

4.4 Особливі вказівки та обережності при прийомі

Особливі попередження:

Недостатня користь клінічного результату у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною стенокардією

Зважаючи на значні коливання частоти серцевих скорочень протягом часу, періодичний вимір частоти серцевих скорочень, ЕКГ або 24-годинний моніторинг повинні бути проведені перед початком лікування та перед титрацією дози. Це також стосується пацієнтів з низькою частотою серцевих скорочень, особливо коли частота серцевих скорочень нижче 50 ударів на хвилину або після зниження дози (див. розділ 4.2).

У пацієнтів, лікованих івабрадином, ризик розвитку фібриляції передсердь підвищений (див. розділ 4.8). Фібриляція передсердь була поширена серед пацієнтів, які приймають одночасно аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні засоби класу I. Рекомендується проводити регулярний клінічний моніторинг пацієнтів, які проходять лікування івабрадином, на предмет виявлення фібриляції передсердь (постійної або пароксизмальної), при наявності клінічних показань монітор (наприклад, у разі посиленої стенокардії, прискореного серцебиття, нерегулярного пульсу).

Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми фібриляції передсердь, а також мають бути попереджені про необхідність звернутися до лікаря, якщо це станеться.

Якщо фібриляція передсердь розвинеться протягом лікування, необхідно провести оцінку співвідношення користь-ризик подальшого лікування івабрадином.

За пацієнтами з хронічною серцевою недостатністю з дефектами внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та зі шлуночковою дисинхронією повинен бути встановлений ретельний моніторинг.

Застосування у пацієнтів з атріовентрикулярною блокадою ІІ ступеня

Призначення івабрадину пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня не рекомендується.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у стані спокою поступово знижується до рівня нижче 50 уд/хв і зберігається на цьому рівні або якщо у пацієнта спостерігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома чи гіпотензія, то дозу слід титрувати на зниження або припинити лікування, якщо зберігаються симптоми брадикардії або частоти серцевих скорочень на рівні нижче 50 уд/хв (див. розділ 4.2).

Комбінована терапія з блокаторами кальцієвих каналів

Хронічна серцева недостатність

Серцева недостатність має бути стабільною для ухвалення рішення про лікування івабрадином. Івабрадин повинен прийматися з обережністю у пацієнтів із серцевою недостатністю. IV класу за класифікацією NYHA через обмежену кількість даних у цій популяції.

Інсульт

Зір

Застереження щодо прийому

Пацієнти з гіпотензією

Застосування у пацієнтів з уродженим синдромом QT або пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT

Зниження частоти серцевих скорочень, викликане івабрадином, може посилити подовження інтервалу QT, що може стати причиною тяжкої аритмії, зокрема, Torsade de Pointes.

Пацієнти з гіпертензією, які потребують коригування лікування кров'яного тиску

У дослідженні SHIFT більше пацієнтів відчувало епізоди підвищення тиску у групі лікованих івабрадином (7,1%), порівняно з групою плацебо (6,1%). Найчастіше ці епізоди були короткочасними і відзначалися після зміни лікування підвищеного тиску, ці епізоди були транзиторними та ніяк не впливали на ефект лікування івабрадином. У разі зміни лікування у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які лікували івабрадин, необхідний контроль кров'яного тиску у відповідному інтервалі (див. розділ 4.8).

Допоміжні речовини

Фармакодинамічні види взаємодії:

• 
  серцево-судинні препарати, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, беприділ, соталол, ібутилід, аміодарон),
• 
  препарати, не призначені для лікування серцево-судинних захворювань, що подовжують інтервал QT (наприклад пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлокін, галофантрин, пентамідин, сизаприд, еритроміцин внутрішньовенно).

Калійзберігаючі діуретики (тіазидні та петлеві діуретики): гіпокаліємія може збільшити ризик аритмії. Івабрадин може викликати брадикардію, в результаті поєднання гіпокаліємії та брадикардії може спровокувати настання тяжких аритмій, особливо у пацієнтів із синдромом довгого QT-інтервалу, як з вродженим, так і з індукованим.

Фармакокінетичні види взаємодії:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболізм івабрадину відбувається лише за участю цитохрому CYP3A4, при цьому івабрадин є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було показано, що івабрадин не впливає ні на метаболізм, ні на концентрацію у плазмі інших субстратів CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Допускається, що інгібітори та індуктори CYP3A4 взаємодіють з івабрадином і впливають на його метаболізм та фармакокінетику значною, з клінічної точки зору, мірою. У ході досліджень взаємодії різних медичних препаратів було встановлено, що інгібітори CYP3A4 збільшують концентрацію івабрадину в плазмі, а індуктори призводять до її зниження. Підвищені рівні концентрації івабрадину в плазмі можуть супроводжуватися ризиком надмірної брадикардії (див. розділ 4.4).

Протипоказання до комбінованого прийому

Застереження при комбінованому прийомі

• 
  з помірними інгібіторами CYP3A4: комбінований прийом івабрадину з іншими помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з флуконазолом) можливий за початкової дози 2,5 мг двічі на день і за умови, що частота серцевих скорочень у стані спокою становить понад 70 уд/год. проведенням моніторингу ЧСС;
• 
  з індукторами CYP3A4: індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum [звіробій продірявлений]) можуть призвести до зниження експозиції та активності івабрадину. Одночасний прийом медичних препаратів, які є індукторами CYP3A4, може призвести до корекції дози івабрадину. Було показано, що прийом івабрадину 10 мг двічі на день у комбінації зі звіробою продірявленим призводить до скорочення AUC івабрадину в 2 рази. Необхідно скоротити споживання звіробою продірявленого під час лікування івабрадином.

Інші види комбінованого застосування

В опорних клінічних випробуваннях III фази були відсутні обмеження на прийом нижчеперелічених медичних препаратів, які, отже, комбінувалися з івабрадином у звичайному порядку і не призводили до виникнення стурбованості щодо безпеки прийому: інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, антагоністи рецепторів ангіотензину II, діуретики, нітрати короткої та пролонгованої дії, інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент A-редуктази, фібрати, інгібітори протонного насоса, пероральні протидіабетичні препарати, аспірин та інші антитромбоцитарні препарати.

Дослідження взаємодії проводилися лише з участю дорослих.

Жінки фертильного віку

Жінки фертильного віку повинні застосовувати надійну контрацепцію під час лікування (див. розділ 4.3).

Дані про прийом івабрадину жінками під час вагітності або недостатні, або відсутні. Дослідження на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Ці дослідження виявили ембріотоксичний та тератогенний ефект (див. розділ 5.3). Потенційний ризик застосування людини невідомий, тому прийом івабрадину під час вагітності протипоказаний (див. розділ 4.3).

Досліди на тваринах показують, що івабрадин виділяється в молоко, тому прийом івабрадину протипоказаний під час годування груддю (див. розділ 4.3).

Жінки, яким необхідне лікування івабрадином, повинні припинити грудне вигодовування та вибрати інший спосіб годування дитини.
Фертильність

Дослідження на щурах не показали жодного ефекту ні на самцях, ні на самках (див. розділ 5.3).

Проведено спеціальне дослідження за участю здорових добровольців. Його метою було оцінити можливий вплив івабрадину на здатність керувати автотранспортом. Доказів того, що івабрадин впливає на якість керування автотранспортом, отримано не було. Однак у постмаркетинговому досвіді застосування повідомлялося про випадки порушення здатності водіння через візуальні симптоми. Івабрадин може викликати прояв тимчасових світлових відчуттів, переважно, у вигляді фосфенів (див. розділ 4.8). Можливість наступу таких світлових відчуттів слід враховувати при керуванні автотранспортом або керуванні механізмами в ситуаціях, коли можуть відбутися раптові зміни освітленості, особливо при керуванні вночі.

Івабрадин не впливає на здатність керувати механізмами.
4.8 Побічна дія

Резюме профілю безпеки

З метою вивчення івабрадину проводилися клінічні дослідження, у яких взяло участь близько 45 000 осіб.

Найчастіші побічні ефекти івабрадину: світлові відчуття (фосфени) та брадикардія, які залежать від дозування та пов'язані з фармакологічним ефектом препарату.
Таблиця зі списком побічних ефектів:

У ході клінічних досліджень були виявлені такі небажані побічні реакції, оцінка яких заснована на нижченаведених даних про частоту виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

*Частота, підрахована з клінічних досліджень для побічних явищ, виявлених у спонтанних повідомленнях

Опис вибраних побічних реакцій:

Світлові відчуття (фосфени): відзначені у 14,5% пацієнтів, що описуються як короткочасне відчуття підвищеної освітленості на обмеженій частині зору. Зазвичай вони виникають за різкої зміни освітленості. Фосфени також можуть бути описані як ореол, декомпозиція зображення (стробоскопічні або калейдоскопічні ефекти), кольорові світлові спалахи або множина зображення (ретинальна персистенція). Фосфени зазвичай відзначаються протягом перших двох місяців лікування, після чого можуть виникати знову. Зазвичай фосфени описувалися як явища легкого чи помірного ступеня. Усі фосфени припинялися під час лікування або після його закінчення, з них у більшості випадків (77,5%) вони припинялися під час лікування. Фосфени призвели до зміни повсякденного життя або припинення лікування менш як 1% пацієнтів.

Збір повідомлень про підозру на небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризику лікарського препарату. Медичних працівників просять повідомляти про підозри на небажані реакції через національну систему збирання інформації.

Симптоми

Передозування може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії (див. розділ 4.8).

При тяжких формах брадикардії слід проводити симптоматичне лікування стаціонару. При брадикардії зі слабкою гемодинамічною переносимістю слід проводити симптоматичне лікування, яке може включати внутрішньовенне введення бета-стимулюючих агентів, таких як ізопреналін. При необхідності може бути призначена тимчасова електрокардіостимуляція.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ
5.1 Фармакодинамічна дія
Фармакотерапевтична група: Інші засоби для лікування серцевих захворювань, код АТХ: C01EB17.
Механізм дії

Механізм дії івабрадину полягає в селективному та специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла серця, що призводить до подовження спонтанної діастолічної деполяризації та дозозалежного зниження ЧСС. Даний агент не впливає ні на час внутрішньопередсердного, атріовентрикулярного або внутрішньошлуночкового проведення, ні на скорочувальну здатність міокарда, ні на шлуночкову реполяризацію.

Івабрадін також може взаємодіяти з Ih каналами сітківки ока, подібними до If каналами серця, що у виникненні тимчасового зміни системи зорового сприйняття з допомогою зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. За певних обставин (наприклад, швидкі зміни освітленості) івабрадин частково інгібує електричний імпульс Ihщо іноді у деяких пацієнтів призводить до виникнення світлових відчуттів. Ці світлові відчуття (фосфени) описуються як короткочасне відчуття підвищеної яскравості на обмеженій частині зору (див. розділ 4.8).
Фармакодинамічні ефекти
Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину у людини є специфічне, дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень. Аналіз зниження ЧСС при дозах, що перевищують 20 мг двічі на день, вказує на тенденцію до настання ефекту плато, що скорочує ризик настання тяжкої брадикардії (менше 40 уд/хв) (див. розділ 4.8).

При звичайному дозуванні зменшення ЧСС у стані спокою і при фізичному навантаженні становить приблизно 10 уд/хв. Це веде до зниження навантаження на серце та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає ні на внутрішньосерцеву провідність, ні на скорочувальну здатність (без негативної інотропної дії), ні на реполяризацію шлуночків:

• 
  клінічні електрофізіологічні дослідження показали, що івабрадин не впливає ні на час атріовентрикулярного та внутрішньопередсердного проведення, ні на інтервали.QT;
• 
  у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка,LVEF, від 30 до 45%) івабрадин не надавав негативного впливу наLVEF.

Клінічна ефективність та безпека
Протиангінальна та протиішемічна дія івабрадину вивчалася в ході п'яти подвійних сліпих рандомізованих випробувань (три порівняно з плацебо та по одному порівняно з атенололом та амлодипіном). Загалом у цих випробуваннях брали участь 4 111 пацієнтів, які страждають на стабільну стенокардію, 2 617 з них отримували івабрадин.
Було показано, що, судячи з параметрів проведених тестів із фізичним навантаженням, ефективність івабрадину у дозуванні 5 мг двічі на день проявляється протягом 3-4 тижнів після початку лікування. Також підтвердилася ефективність дозування 7,5 мг при прийомі двічі на день. Зокрема, у порівняльному дослідженні з використанням компаратора атенололу було встановлено додаткову перевагу перед дозуванням 5 мг двічі на день: при найнижчій активності препарату загальна тривалість фізичного навантаження збільшувалася приблизно на 1 хвилину після місяця прийому дозування 5 мг двічі на день, наступне збільшення тривалості майже на 25 секунд відбувалося після додаткового тримісячного періоду з форсованим титруванням до 7,5 мг двічі на день. У ході цього дослідження протиангінальні та протиішемічні переваги івабрадину підтвердилися на пацієнтах віком 65 років та старших. Ефективність дозувань 5 та 7,5 мг при прийомі двічі на день спостерігалася протягом усіх досліджень за параметрами тестування з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до настання обмеженої стенокардії, час до настання стенокардії та час до появи депресії сегмента ST на 1 мм ). Ця ефективність супроводжувалася зниженням частоти нападів стенокардії приблизно 70%. При прийомі івабрадину двічі на день забезпечується рівномірна ефективність дії протягом 24 годин.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів, при прийомі івабрадину в комбінації з атенололом 50 мг один раз на день, було показано його додатковий ефект на параметри тесту переносимості фізичного навантаження за мінімальної активності препарату (через 12 годин після перорального прийому).
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 725 пацієнтів не було виявлено додаткової ефективності івабрадину в порівнянні з амлодипіном при найнижчій активності препарату (12 годин після перорального прийому дози), при цьому додаткова ефективність була показана при піковій активності препарату (через 3-4 години після перорального прийому дози.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 1277 пацієнтів івабрадин демонстрував статистично значущу додаткову ефективність у відповіді на лікування (визначувану як зниження принаймні 3-х нападів стенокардії на тиждень та/або збільшення часу депресії ST сегмента на 1 мм, за принаймні, на 60 с протягом тредміл-тесту) на фоні прийому амлодипіну 5 мг/добу або ніфедипіну GITS 30 мг/добу (через 12 годин прийому івабрадину внутрішньо) після 6 тижневого періоду лікування (OR=1.3, 95% ДІ; p= 0,012). Івабрадин не показав додаткової ефективності на вторинні кінцеві точки EET параметрів протягом усього періоду дії препарату, тоді як на піку (3-4 години після прийому івабрадину всередину) було продемонстровано додаткову ефективність.
У ході досліджень ефективності івабрадин повністю зберігав свою ефективність протягом 3-4 місячних курсів лікування. Ознаки розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) під час лікування або синдрому відміни при раптовому припиненні лікування не спостерігалося. Протиангінальна та протиішемічна дія івабрадину була викликана дозозалежним зниженням ЧСС та значним зменшенням так званого подвійного твору (частота серцевих скорочень, помножена на систолічний артеріальний тиск) у стані спокою та при фізичному навантаженні. Вплив препарату на артеріальний тиск та периферичний опір судин був мізерно малим і не був клінічно значущим.
Тривале зниження частоти серцевих скорочень було показано за участю пацієнтів, які отримували івабрадин протягом щонайменше року (n=713). Впливу на метаболізм глюкози або жирів не спостерігалося.
Протиангінальна та протиішемічна ефективність івабрадину зберігалася у пацієнтів з діабетом (n = 457), профіль безпеки при цьому був аналогічний профілю безпеки всієї популяції.
Було проведено велике дослідження BEAUTIFUL за участю 10 917 пацієнтів з коронарною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ). гострого інфаркту міокарда або серцевої недостатності (івабрадин 12,0% порівняно з плацебо 15,5% р=0,05).
Велике дослідження SIGNIFY було проведено за участю 19102 пацієнтів із хворобою коронарних артерій та без клінічних проявів серцевої недостатності (LVEF>40%), які отримували оптимальну базову терапію. Терапевтична схема із застосуванням більш ніж затвердженого дозування (початкова доза 7,5 мг двічі на день (5 мг двічі на день, якщо вік ≥75 років) та титрація до 10 мг двічі на день). Основним критерієм був композит кардіоваскулярної смертності та нефатального інфаркту міокарда. Дослідження не показало відмінностей у первинній композитній кінцевій точці (PCE) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,08, р=0,197). Про брадикардію повідомлялося у 17,9% пацієнтів у групі івабрадину (у 2,1% – у групі плацебо). 7,1% пацієнтів у дослідженні отримували верапаміл, дилтіазем або сильні інгібітори CYP 3A4.

Невелике статистично значуще збільшення PCE було виявлено в заздалегідь визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією класу II або вище ССS (n=12049) (щорічна частота 3,4% проти 2,9%, відносний ризик івабрадин/плацебо 1,18, p= 0,018), але не в підгрупі загальної стенокардії з класом I (n=14286) (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,11, р=0,110).

Використання дозування у дослідженні вище схваленого не повністю пояснює ці результати.
SHIFT було великим мультицентровим, міжнародним, рандомізованим подвійним сліпим плацебо контрольованим дослідженням за участю 6505 дорослих пацієнтів із стабільною ХСН (протягом ≥ 4 тижнів).

У дослідженні брала участь популяція пацієнтів із серцевою недостатністю класу II-IV за класифікацією NYHA, зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ≤35%) та з частотою серцевих скорочень ≥70 ударів/хв. Пацієнти отримували стандартне лікування, включаючи бета-блокатори (89%), інгібітори АПФ та/або ангіотензин II антагоністи (91%), діуретики (83%) та антиальдостеронові агенти (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували лікування 7,5 мг двічі на день. Середня тривалість лікування становила 22,9 місяців.

Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням кількості серцевих скорочень у середньому на 15 ударів/хв від базового значення 80 ударів/хв. Різниця в серцевих скороченнях між івабрадином та плацебо склала 10,8 уд/хв на 28 день, 9,8 уд/хв на 12 місяць та 8,3 уд/хв на 24 місяць.

Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження ризику на 18% по відношенню до первинної композитної точки серцево-судинної смертності та госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності (відносний ризик: 0,82, 95% CI-p
Ефект лікування на первинну композитну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки.

Зниження в первинній точці спостерігалося і незалежно від статі, NYHA класу, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності, наявності діабету або гіпертензії в історії хвороби.

Педіатрична популяція:
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено на 116 пацієнтах педіатричної популяції з хронічною серцевою недостатністю та дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП) (з них 17 у віці 6-12 місяців, 36 – 1-3 роки та 6 ). 74 пацієнти отримували івабрадин (співвідношення 2:1) додатково до оптимальної базисної терапії.

Початкова доза становила 0,02 мг/кг двічі на день у віковій підгрупі 6-12 місяців, 0,05 мг/кг двічі на день у віковій підгрупі 1-3 роки та 3-18 років менше 40 кг, а також 2 ,5 мг двічі на день у віковій підгрупі 3-18 років та ≥ 40 кг. Доза була адаптована залежно від терапевтичної відповіді з максимальними дозами 0,2 мг/кг двічі на день, 0,3 мг/кг двічі на день та 15 мг двічі на день відповідно. У цьому дослідженні івабрадин застосовували перорально в рідкій лікарській формі або таблетках двічі на день. Відсутність фармакокінетичної різниці між двома формами була показана у відкритому рандомізованому дослідженні з перехресним дизайном з оцінкою двох періодів у 24 дорослих здорових добровольців.

Через 12 місяців спостереження середня фракція викиду лівого шлуночка зросла з 31,8 до 45,3% у групі івабрадину в порівнянні з динамікою з 35,4 до 42,3% у групі плацебо. Спостерігалося покращення класу NYHA у 37,7% пацієнтів у групі івабрадину порівняно з 25,0% пацієнтів у групі плацебо. Відмінності були статистично значущими.

Профіль безпеки протягом одного року спостереження був аналогічний описаному у дорослих пацієнтів із застійною серцевою недостатністю.
Довгострокові ефекти івабрадину на зростання, статеве дозрівання та загальний розвиток, а також довгострокову ефективність терапії івабрадином у дитячому віці для зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності не було вивчено.
Європейське Медичне Агентство відхилило обов'язкове подання результатів досліджень Кораксана під час лікування стенокардії в усіх субпопуляціях педіатричних популяцій.

Європейське медичне агентство відхилило обов'язкове подання результатів досліджень Кораксана при лікуванні хронічної серцевої недостатності у дітей віком від 0 до 6 місяців.

5.2 Фармакокінетичні властивості
При попаданні в організм івабрадин швидко вивільняється з таблетки та добре розчиняється у воді (>10 мг/мл). Івабрадін є S-енантіомером, який in viv o не показав схильності до біологічного перетворення. Було встановлено, що N-деметилований метаболіт івабрадину є основним активним метаболітом у людини.

Abсорбція та біодоступність

Їда уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину і збільшує експозицію в плазмі на 20-30%. Рекомендується приймати таблетку під час їжі, щоб знизити інтраіндивідуальні коливання експозиції (див. розділ 4.2).

Розподіл

Біотрансформація

Виведення

Лінійність/нелінійність

Окремі категорії популяції:

• 
  Літні: фармакокінетичних відмінностей (AUC та Cmax) між пацієнтами похилого віку (≥ 65 років) або дуже літнього віку (≥ 75 років) та популяцією в цілому не спостерігалося (див. розділ 4.2).
• 
  Порушення функції нирок: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну від 15 до 60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину дуже обмежений, це пов'язано з низькою участю ниркового кліренсу (близько 20 %) у загальному виведенні івабрадину та його основного метаболіту S 18 . 4.2).

Педіатрична популяція: Фармакокінетичний профіль івабрадину у педіатричних хворих з хронічною серцевою недостатністю віком від 6 місяців до 18 років аналогічний фармакокінетиці, описаній у дорослих, коли схема титрування ґрунтується на віці та вазі.

Зв'язок між фармакокінетикою (ФК) та фармакодинамікою (ФД)

5.3 Доклінічні дані про безпеку
Згідно з доклінічними даними, заснованими на традиційних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, потенціалу генотоксичності та канцерогенності, специфічний ризик для людини відсутній. Дослідження токсичності щодо репродуктивної системи не виявили впливу івабрадину на фертильність самців та самок щурів. Коли під час виношування в період органогенезу тварини отримували препарат у дозах, близьких до терапевтичних, це призводило до більш частого розвитку дефектів серця у плода щурів та невеликої кількості випадків розвитку плодів з ектродактилією у кроликів.

Коли собаки отримували івабрадин (у дозах 2, 7 або 24 мг/кг/день) протягом одного року, у них спостерігалися оборотні зміни функції сітківки, які, однак, не супроводжувалися порушеннями зорових структур. Ці дані збігаються з фармакологічним ефектом івабрадину, що пов'язано з його взаємодією з гіперполяризованими струмами I h у сітківці, які за своїми характеристиками багато в чому подібні до струму водія серцевого ритму I f .

Інші довгострокові дослідження повторного застосування та дослідження канцерогенності не виявили жодних клінічно релевантних змін.
Оцінка ризику для довкілля

Оцінка ризику івабрадину для довкілля проводилася відповідно до Європейських керівних вказівок.

Результати цих оцінок говорять про відсутність ризику івабрадину для навколишнього середовища і про те, що івабрадин не є загрозою для довкілля.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Список допоміжних речовин

Центральна частина

Магнію стеарат (E 470 B)

Кукурудзяний крохмаль

Мальтодекстрін

Діоксид кремнію, безводний колоїдний (Е 551)

Плівкове покриття

Титану діоксид (E171)

Макрогол 6000

Гліцерин (E 422)

Магнію стеарат (E 470 B)

Заліза оксид жовтий (Е 172)

Реєстраційний номер : ЛЗ 000030

Торгова назва: ВЕЛАКСИН®

МНН: венлафаксин

Лікарська форма: капсули пролонгованої дії

СКЛАД: активна речовина: кожна капсула містить 75 мг і 150 мг венлафаксину (у формі венлафаксину гідрохлориду). Допоміжні речовини: МКЦ – 56/112 мг; натрію хлорид - 46/92 мг; етилцелюлоза - 17,69/35,38 мг; тальк - 5,85/11,7 мг; диметикон - 3,05/6,09 мг; калію хлорид - 2,41/4,81 мг; коповідон - 1,77/3,54 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний – 1/2 мг; камедь ксантанова - 0,31/0,63 мг; заліза оксид жовтий - 0,16/0,32 мг

Склад желатинової капсули: титану діоксид – 1/1%; заліза оксид червоний - 0,47/0,47%; заліза оксид жовтий - 0,45/0,45%; желатин - до 100/100%

ОПИС ЛІКУВАЛЬНОЇ ФОРМИ

Капсули, 75 мг: тверді желатинові капсули, що самозакриваються, з безбарвною, прозорою основою і кришкою оранжево-коричневого кольору, що містять суміш пелет білого і жовтого кольору, без або майже без запаху.

Капсули, 150 мг: тверді желатинові капсули, що самозакриваються, з безбарвною, прозорою основою і кришкою оранжево-коричневого кольору, що містять суміш пелет білого і жовтого кольору, без або майже без запаху.

ФАРМГРУПА(И): Антидепресант.

КОД АТХ: N06AX16.

Фармакодинаміка

Венлафаксин – антидепресант. За хімічною структурою його не можна віднести до жодного відомого класу антидепресантів (трициклічні, тетрациклічні чи інші). Він має дві активні енантіомерні рацемічні форми.

Антидепресивний ефект венлафаксину пов'язаний із посиленням нейротрансмітерної активності у ЦНС. Венлафаксин та його основний метаболіт О-десметилвенлафаксин (ОДВ) є потужними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну та слабко пригнічують зворотне захоплення дофаміну нейронами. Венлафаксин та ОДВ однаково ефективно впливають на зворотне захоплення нейротрансмітерів. Венлафаксин та ОДВ знижують бета-адренергічні реакції.

Венлафаксин не має спорідненості до мускаринових, холінергічних, гістамінових H1- і α1-адренергічних рецепторів головного мозку. Венлафаксин не пригнічує активність МАО. Не має спорідненості з опіатними, бензодіазепіновими, фенциклідиновими або N-метил-D-аспартатними (NMDA) рецепторами.

Фармакокінетика

Після прийому Велаксину® капсули пролонгованої дії, Cmax венлафаксину та ОДВ (основний метаболіт) у плазмі досягаються протягом (6,0±1,5) та (8,8±2,2) год відповідно. Швидкість всмоктування венлафаксину з капсул пролонгованої дії нижче швидкості його елімінації. Тому T1/2 венлафаксину після призначення Велаксину® у вигляді капсул пролонгованої дії - (15±6) год - є фактично T1/2 всмоктування, ніж T1/2 розподілу - (5±2) год, - який відзначається після призначення препарату Велаксин ® у вигляді таблеток.

Зв'язування венлафаксину та ОДВ з білками плазми становить відповідно 27 і 30%. ОДВ та інші метаболіти, а також неметаболізований венлафаксин виділяються нирками. При багаторазовому введенні Css венлафаксину та ОДВ досягаються протягом 3 днів. У діапазоні добових доз 75-450 мг венлафаксин та ОДВ мають лінійну кінетику. Після прийому препарату під час їди Tmax у плазмі збільшується на 20-30 хв, проте величини Cmax та абсорбції не змінюються.

У хворих з цирозом печінки концентрації у плазмі крові венлафаксину та ОДВ підвищені, а швидкість їх виведення знижена. При помірній або тяжкій нирковій недостатності загальний кліренс венлафаксину та ОДВ знижується, а T1/2 збільшується. Зниження загального кліренсу в основному спостерігається у пацієнтів із Cl креатиніну нижче 30 мл/хв.

Вік та стать пацієнта не впливають на фармакокінетику препарату.

ПОКАЗАННЯ

Депресії (в т.ч. за наявності тривоги), лікування та профілактика рецидивів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

• підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату;
• одночасний прийом інгібіторів МАО (див. також «Взаємодія»);
• тяжкі порушення функції нирок та/або печінки (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) менше 10 мл/хв, ПВ понад 18 с);
• вік до 18 років (безпека та ефективність для цієї вікової групи не доведені);
• вагітність або передбачувана вагітність;
• період лактації (немає достатніх даних контрольованих досліджень).

З обережністю: нещодавно перенесений інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, серцева недостатність, захворювання на коронарні артерії, зміни ЕКГ, в т.ч. подовження інтервалу QT, порушення електролітного балансу, артеріальна гіпертензія, тахікардія, судоми в анамнезі, внутрішньоочна гіпертензія, закритокутова глаукома, маніакальні стани в анамнезі, схильність до кровотеч з боку шкірних покривів та слизових оболонок, вихідно.

ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ І ГОДУВАННІ ГРУДДЮ

Безпека застосування венлафаксину при вагітності не доведена, тому застосування під час вагітності (або передбачуваної вагітності) можливе лише в тому випадку, якщо потенційна користь матері перевищує можливий ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути попереджені про це до початку лікування та негайно звернутися до лікаря у разі настання вагітності або планування вагітності під час лікування препаратом.

Венлафаксин та ОДВ виділяються у грудне молоко. Безпека цих речовин для новонароджених не доведена, тому прийом венлафаксину під час грудного вигодовування не рекомендується. При необхідності прийому препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Якщо лікування матері було завершено незадовго до пологів, у новонародженого можуть виникнути ознаки відміни препарату.

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ

Всередину під час їжі. Кожну капсулу слід ковтати повністю і запивати рідиною. Капсули не можна ділити, подрібнювати, жувати чи поміщати у воду. Добову дозу слід приймати за один прийом (вранці або ввечері), щоразу приблизно в один і той самий час.

Якщо, на думку лікаря, потрібна більш висока доза (важкий депресивний розлад або інші стани, що потребують стаціонарного лікування), можна відразу призначити 150 мг 1 раз на день. Згодом добову дозу можна збільшувати на 75 мг з інтервалом 2 тижні або більше (але не частіше ніж через 4 дні) до досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Максимальна добова доза – 350 мг.

Після досягнення необхідного терапевтичного ефекту добова доза може поступово знижуватися до мінімального ефективного рівня.

Підтримуюча терапія та профілактика рецидивів. Лікування депресії має тривати щонайменше 6 міс. При стабілізуючій терапії, а також терапії з метою профілактики рецидивів або нових епізодів депресії, зазвичай використовуються дози, що продемонстрували свою ефективність. Лікар повинен регулярно (не менше одного разу на 3 місяці) контролювати ефективність тривалої терапії препаратом Велаксин®.

Переклад пацієнтів із таблеток Велаксин®. Пацієнтів, які приймають препарат Велаксин у вигляді таблеток, можна перевести на прийом препарату у вигляді капсул пролонгованої дії з призначенням еквівалентної дози 1 раз на добу. Однак може знадобитися індивідуальне коригування дози.

Ниркова недостатність. При легкій нирковій недостатності (ШКФ більше 30 мл/хв) не потрібно коригувати режим дозування. При помірній нирковій недостатності (ШКФ 10-30 мл/хв) дозу слід зменшити на 50%. У зв'язку з подовженням T1/2 венлафаксину та ОДВ таким пацієнтам слід приймати всю дозу 1 раз на день. Не рекомендується застосовувати венлафаксин при тяжкій нирковій недостатності (СКФ менше 10 мл/хв), оскільки надійних даних про таку терапію немає. Пацієнти на гемодіалізі можуть отримувати 50% звичайної добової дози венлафаксину після завершення гемодіалізу.

Печінкова недостатність. При легкій печінковій недостатності (ПВ менше 14 с) корекція режиму дозування не потрібна. При помірній печінковій недостатності (ПВ від 14 до 18 с) дозу слід зменшити на 50%. Не рекомендується застосовувати венлафаксин при тяжкій печінковій недостатності, оскільки надійних даних про таку терапію немає.

Літні пацієнти. Сам по собі літній вік пацієнта не вимагає зміни дози, проте (як і при призначенні інших лікарських препаратів) при лікуванні пацієнтів похилого віку потрібна обережність, наприклад у зв'язку з можливістю порушення функції нирок. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу. При підвищенні дози пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом.

Діти та підлітки (віком до 18 років). Безпека та ефективність застосування венлафаксину у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлена.

Відміна препарату Велаксин. Як і при лікуванні іншими антидепресантами, різка відміна прийому (особливо високих доз) венлафаксину може спричинити симптоми відміни (див. «Побічні дії» та «Особливі вказівки»). Тому перед повним скасуванням препарату рекомендується поступове зниження дози. Якщо високі дози застосовувалися більше 6 тижнів, рекомендується знижувати дози протягом не менше 2 тижнів. Тривалість періоду, необхідного зниження дози, залежить від величини дози, тривалості терапії, і навіть реакцій пацієнта.

ПОБІЧНІ ДІЇ

Більшість наведених нижче побічних ефектів залежить від дози. При тривалому лікуванні тяжкість і частота більшості цих ефектів знижується, причому немає необхідності скасування терапії.

У порядку зниження частоти: часто<1/10 и >1/100; не часто -<1/100 и >1/1000; рідко -<1/1000; очень редко — <1/10000.

Загальні симптоми: слабкість, стомлюваність, біль голови, біль у животі, озноб, підвищення температури тіла.

З боку шлунково-кишкового тракту: зниження апетиту, запор, нудота, блювання, сухість у роті; нечасто - бруксизм, оборотне підвищення активності печінкових ферментів; рідко – шлунково-кишкова кровотеча; дуже рідко – панкреатит.

З боку нервової системи: запаморочення, безсоння, збудження, сонливість; часто - незвичайні сновидіння, тривога, поплутаний стан свідомості, підвищення м'язового тонусу, парестезія, тремор; нечасто – апатія, галюцинації, міоклонус; рідко – атаксія, порушення мови, у т.ч. дизартрія, манія або гіпоманія (див. «Особливі вказівки»), прояви, що нагадують нейролептичний злоякісний синдром, судомні напади (див. «Особливі вказівки»), серотонінергічний синдром; дуже рідко - марення, екстрапірамідні розлади, в т.ч. дискінезія та дистонія, пізня дискінезія, психомоторне збудження/акатизія (див. «Особливі вказівки»).

З боку ССС: артеріальна гіпертензія, розширення кровоносних судин (припливи крові), прискорене серцебиття; нечасто - ортостатична гіпотензія, непритомність, тахікардія; дуже рідко – аритмія на кшталт «пірует», подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків.

З боку органів чуття: порушення акомодації, мідріаз, порушення зору, шум у вухах; нечасто – порушення смакових відчуттів.

З боку системи кровотворення: нечасто – крововилив у шкіру (екхімози) та слизові оболонки; рідко – тромбоцитопенія, подовження часу кровотечі; дуже рідко – агранулоцитоз, апластична анемія, нейтропенія, панцитопенія.

З боку шкірних покривів: пітливість, свербіж шкіри і висип; нечасто - реакції світлочутливості, ангіоневротичний набряк, макуло-папульозні висипання, кропив'янка; рідко – алопеція, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку сечостатевої системи: порушення еякуляції, ерекції, аноргазмія; нечасто – зниження лібідо, порушення менструального циклу, менорагія, затримка сечі; рідко – галакторея.

З боку обміну речовин: підвищення рівня сироваткового холестерину крові, зниження маси тіла; нечасто – гіпонатріємія, синдром недостатньої секреції АДГ; порушення лабораторних проб функції печінки; рідко – гепатит; дуже рідко – підвищення рівня пролактину.

Опорно-руховий апарат: артралгія, міалгія; нечасто – м'язовий спазм; дуже рідко – рабдоміоліз.

У дітей спостерігалися такі побічні ефекти: біль у животі, біль у грудях, тахікардія, відмова від їжі, зниження маси тіла, запор, нудота, екхімози, носова кровотеча, мідріаз, міалгія, запаморочення, емоційна лабільність, тремор, ворожість та суїцидальні дії.

Після різкої відміни венлафаксину або зниження його дози можуть спостерігатися: стомлюваність, сонливість, біль голови, нудота, блювання, анорексія, сухість у роті, запаморочення, пронос, безсоння, неспокій, тривога, дезорієнтація, гіпоманія, парестезії, пітливість. Ці симптоми зазвичай слабо виражені та проходять без лікування. Через ймовірність виникнення цих симптомів дуже важливо поступово знижувати дозу препарату (як і будь-якого іншого антидепресанту), особливо після прийому високих доз. Тривалість періоду, необхідного зниження дози, залежить від величини дози, тривалості терапії, і навіть індивідуальної чутливості пацієнта.

ВЗАЄМОДІЯ

Одночасне застосування інгібіторів МАО та венлафаксину протипоказане. Прийом препарату Велаксин можна розпочинати не менше ніж через 14 днів після закінчення терапії інгібіторами МАО. Якщо застосовувався оборотний інгібітор МАО (моклобемід), цей інтервал може бути коротшим (24 год). Терапію інгібіторами МАО можна розпочинати не менше ніж через 7 днів після відміни препарату Велаксин.

Одночасне застосування венлафаксину з літієм може підвищити рівень останнього.

При одночасному застосуванні з іміпраміном фармакокінетика венлафаксину та ОДВ не змінюється. У той же час їх одночасне застосування посилює ефекти дезіпраміну – основного метаболіту іміпраміну – та його іншого метаболіту – 2-ОН-іміпраміну, хоча клінічне значення цього феномену невідоме.

Галоперидол: спільне застосування підвищує рівень галоперидолу у крові та посилює його ефекти.

При одночасному застосуванні з діазепамом фармакокінетика препаратів та їх основних метаболітів суттєво не змінюється. Також не виявлено впливу на психомоторні та психометричні ефекти діазепаму.

При одночасному застосуванні з клозапіном може спостерігатися підвищення його рівня в плазмі та розвиток побічних ефектів (наприклад, судомні напади).

При одночасному застосуванні з рисперидоном (незважаючи на збільшення AUC рисперидону) фармакокінетика суми активних компонентів (рисперидон та його активний метаболіт) суттєво не змінюється.

Зниження розумової та рухової активності під впливом алкоголю не посилювалося після прийому венлафаксину. Незважаючи на це, як і у разі прийому інших препаратів, що впливають на ЦНС, під час терапії венлафаксином не рекомендується вживання алкогольних напоїв.

З огляду на прийому венлафаксину слід дотримуватися особливої ​​обережності при електросудомної терапії, т.к. досвіду застосування венлафаксину в цих умовах немає.

Лікарські препарати, що метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450: фермент CYP2D6 системи цитохрому Р450 перетворює венлафаксин на активний метаболіт ОДВ. На відміну від інших антидепресантів, дозу венлафаксину можна не знижувати при одночасному введенні з препаратами, що пригнічують активність CYP2D6, або у пацієнтів з генетично обумовленим зниженням активності CYP2D6, оскільки сумарна концентрація венлафаксину та ОДВ при цьому не зміниться.

Основний шлях виведення венлафаксину включає метаболізм за участю CYP2D6 та CYP3A4; тому слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні венлафаксину в поєднанні з лікарськими препаратами, що пригнічують обидва ці ферменти. Таких лікарських взаємодій ще не досліджено.

Венлафаксин – відносно слабкий інгібітор CYP2D6 та не пригнічує активність ізоферментів CYP1A2, CYP2C9 та CYP3A4; тому не слід очікувати на його взаємодію з іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь ці печінкові ферменти.

Циметидин пригнічує метаболізм першого проходження венлафаксину і впливає на фармакокінетику ОДВ. У більшості пацієнтів очікується лише незначне підвищення загальної фармакологічної активності венлафаксину та ОДВ (більше виражено у пацієнтів похилого віку та при порушенні функції печінки).

Клінічні дослідження не виявили клінічно значущих взаємодій венлафаксину з антигіпертензивними (в т.ч. бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ та діуретиками) та протидіабетичними препаратами.

Лікарські препарати, пов'язані з білками плазми крові: зв'язування з білками плазми становить 27% – для венлафаксину та 30% – для ОДВ, тому не слід очікувати на лікарські взаємодії, зумовлені зв'язуванням з білками.

При одночасному прийомі з варфарином може посилюватись антикоагулянтний ефект останнього, при цьому подовжується ПВ та підвищується MHO.

При одночасному прийомі з індинавіром змінюється фармакокінетика індинавіру (з 28% зменшенням AUC та 36% зниженням Cmax), а фармакокінетика венлафаксину та ОДВ не змінюється. Однак клінічне значення цього ефекту невідоме.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Симптоми: зміни ЕКГ (подовження інтервалу QT, блокада ніжки пучка Гіса, розширення комплексу QRS), синусова або шлуночкова тахікардія, брадикардія, гіпотензія, судомні стани, пригнічення свідомості (зниження рівня неспання). При передозуванні венлафаксину при одночасному прийомі з алкоголем та/або іншими психотропними препаратами повідомлялося про смерть.

Лікування: симптоматичне. Специфічні антидоти невідомі. Рекомендується безперервний контроль життєво важливих функцій (дихання та кровообіг). Призначення активованого вугілля зниження всмоктування препарату. Не рекомендується викликати блювоту через небезпеку аспірації. Венлафаксин та ОДВ не виводяться при діалізі.

ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ

При депресії зростає ризик суїцидальних думок та суїцидальних спроб. Цей ризик зберігається до стійкої ремісії. Тому пацієнти повинні перебувати під постійним медичним наглядом, і їм слід видавати лише невелику кількість капсул препарату, щоб знизити ризик можливого зловживання та/або передозування.

Велаксин® не слід застосовувати при лікуванні дітей та підлітків віком до 18 років. Підвищення ймовірності суїцидальної поведінки (спроба суїциду та суїцидальні думки), а також ворожості у клінічних випробуваннях частіше спостерігається серед дітей та підлітків, які отримують антидепресанти, порівняно з групами, які отримують плацебо.

Повідомлялося про агресивну поведінку під час прийому венлафаксину (особливо на початку курсу лікування та після відміни препарату).

Застосування венлафаксину може спричинити психомоторне збудження, яке клінічно нагадує акатизію, характеризується занепокоєнням із потребою рухатися, часто у поєднанні з нездатністю сидіти чи стояти на місці. Це найчастіше спостерігається протягом перших кількох тижнів лікування. При виникненні цих симптомів підвищення дози може мати несприятливий ефект, і слід розглянути питання про доцільність продовження прийому препарату.

Як і всі антидепресанти, венлафаксин повинен призначатися обережно хворим з манією та/або гіпоманією в анамнезі, т.к. препарат може спричинити посилення їх ознак. У цих випадках потрібне медичне спостереження.

Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів з судомними нападами в анамнезі. При виникненні судомних нападів або підвищенні частоти лікування венлафаксином слід перервати.

Подібно до виборчих інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з антипсихотичними препаратами, т.к. можуть розвинутись симптоми, що нагадують нейролептичний злоякісний синдром.

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі виникнення висипу, кропив'янки або інших алергічних реакцій.

У деяких хворих під час прийому венлафаксину відмічено дозозалежне підвищення артеріального тиску, у зв'язку з чим рекомендується регулярний контроль артеріального тиску, особливо на початку курсу лікування або при підвищенні дози.

Під час прийому венлафаксину описано окремі випадки ортостатичної гіпотензії. Пацієнти, особливо літні, повинні бути попереджені про можливість виникнення запаморочення та порушення почуття рівноваги.

Венлафаксин може спричинити підвищення частоти серцевого ритму, особливо під час прийому високих доз. Слід дотримуватись особливої ​​обережності при призначенні препарату пацієнтам зі станами, які можуть посилюватися при підвищенні частоти серцевого ритму.

Не проведено достатніх досліджень застосування венлафаксину у пацієнтів, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда або страждають на декомпенсовану серцеву недостатність, тому застосовувати цей препарат цим пацієнтам слід з обережністю.

Як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин може підвищити ризик крововиливів у шкіру та слизові оболонки, тому при лікуванні хворих на схильність до кровотеч необхідна обережність.

Під час прийому венлафаксину, особливо в умовах дегідратації або зниження об'єму крові (в т.ч. у літніх пацієнтів та хворих, які приймають діуретики), може спостерігатися гіпонатріємія та/або синдром недостатньої секреції АДГ.

Під час прийому венлафаксину відмічені випадки мідріазу, тому пацієнти зі схильністю до підвищення ВГД або які мають ризик закритокутової глаукоми потребують ретельного медичного спостереження.

При нирковій та печінковій недостатності необхідна особлива обережність. У деяких випадках потрібне зниження дози (див. «Спосіб застосування та дози»).

Безпека та ефективність застосування венлафаксину із засобами, що знижують масу тіла, у т.ч. фентерміном, не встановлені, тому їх одночасне застосування (як і застосування венлафаксину як монотерапію для зниження маси тіла) не рекомендується. Клінічно значуще підвищення рівня холестерину сироватки відмічено у деяких пацієнтів, які отримують венлафаксин протягом не менше 4 місяців. Тому, при тривалому прийомі препарату доцільно проводити контроль рівня холестерину сироватки крові.

Після припинення прийому препарату, особливо раптового, часто виникають симптоми відміни (див. «Побічні дії»). Ризик виникнення симптомів відміни може залежати від кількох факторів, зокрема. тривалості курсу та дози, а також швидкості зниження дози. Симптоми відміни, такі як запаморочення, сенсорні порушення (в т.ч. парестезії та відчуття проходження електричного струму), порушення сну (в т.ч. безсоння та незвичайні сновидіння), збудження або тривога, нудота та/або блювання, тремор, пітливість , головний біль, діарея, прискорене та посилене серцебиття та емоційна нестійкість, зазвичай мають невелику або середню вираженість, проте у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими. Вони зазвичай спостерігаються в перші дні після відміни препарату, хоча були окремі повідомлення про виникнення таких симптомів у пацієнтів, які випадково пропустили одну дозу. Зазвичай ці явища проходять самостійно протягом 2 тижнів; однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тривалішими (2-3 місяці або більше). Тому перед скасуванням венлафаксину рекомендується поступово знизити його дозу протягом декількох тижнів або місяців, залежно від стану пацієнта (див. «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Слід враховувати, що будь-яка лікарська терапія психоактивними препаратами може знизити спроможність винесення суджень, мислення або виконання рухових функцій. Про це слід попередити пацієнта перед початком лікування. При виникненні таких ефектів ступінь та тривалість обмежень мають бути встановлені лікарем.

ФОРМА ВИПУСКУ

Капсули пролонгованої дії. По 10 чи 14 капс. у блістері з ПВХ/ПВДХ/алюмінієвої фольги. 2 блістери по 14 капс. або 3 блістери по 10 капс. картонну пачку.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ.У сухому місці при температурі нижче 30°C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ. 5 років.

ВИРОБНИК