Сверхспособности: если проснутся гены. Генетические заболевания, возможно, будут лечить, активируя спящие гены Как же объяснить волшебство

Сотрудники академика Д.К. Беляева экспериментально воспроизвели процесс одомашнивания лисиц в 50-ти поколениях.

Важно, что отбор лисиц осуществлялся по их поведению по отношению к человеку.

«О необычайно интересном (хочется сказать, красивом эксперименте) рассказал академик Д.К. Беляев. Группа новосибирских генетиков, возглавляемая Д.К. Беляевым, задалась целью получить домашних серебристо-чёрных лисиц. Не прирученных, а по-настоящему домашних, у которых от рождения, как у собак, отсутствуют агрессивность и страх перед человеком. Это важно не только для удобства работников звероферм: боязливые и агрессивные лисы плохо питаются, плохо растут и дают мех худшего качества.

Превращение волка в собаку, судя по данным археологии, затянулось на добрую тысячу лет.

Новосибирские генетики решили уложиться в один-два десятка. Метод был прост: отбор из поколения в поколение на «хорошее отношение к человеку». И он дал блестящие результаты. Лисы, полученные таким способом, по поведению практически не отличались от собак. Биохимический анализ показал, что у этих лис низкий уровень синтеза стероидных гормонов надпочечников. Эти гормоны сильно влияют на поведение (недаром исследователи шутя называют их «стервоидными»). Работой надпочечников управляет гипофиз, а тем, как вы помните, гипоталамус. Пока трудно сказать, в каком месте этой цепи произошло наследственное изменение, подхваченное отбором.
Но самое интересное оказалось впереди.

Хотя отбор шёл только по поведению, подопытная популяция стала изменяться и внешне - произошёл взрыв изменчивости, причём гомологичной той, которая произошла при переходе от волка к собаке.

В самом деле: сроки течки у таких лис резко сдвинулись; некоторые, как собаки, оказались способными к размножению два раза в год; линька, у диких животных чётко приуроченная к определённому сезону, начала растягиваться на весь год; появились «пегие» лисы, с пятнами меха разной окраски; стали рождаться лисята с висячими, как у такс, ушами; наконец, у некоторых лис хвост стал закручиваться на спину крючком, как у лаек!

Гомология с породами домашних собак, действительно, блестящая . Но как она возникла за столь короткий срок? Д.К. Беляев объясняет это так: в геноме лисиц были «спящие» гены, не проявляющиеся до поры в фенотипе. В стрессовых условиях отбора они стали выражаться в признаках организмов.

По-видимому, подобные процессы широко распространены, особенно при одомашнивании (доместикации).

Понятие «спящие гены» требует пояснения. Такие гены есть у каждого из нас. Если у вас, например, глаза чёрные, а у отца или матери голубые, то в вашем геноме имеется ген, ответственный за возникновение голубого цвета глаз. Но этот ген рецессивен и проявляется лишь в том случае, если унаследован от отца и матери.

Выщепление рецессивных признаков, т. е. выявление спящих генов, широко распространено в малых популяциях, когда велика роль близкородственного скрещивания - инбридинга. Тогда вероятность получить один и тот же ген от обоих родителей возрастает (вспомните хотя бы описанную английскими генетиками наследственную глухоту в сельской местности). Об этом механизме я уже писал, говоря о возникновении пород собак. Вряд ли первобытные люди, проживая маленькими общинами, могли содержать много собак. Скрещивание неизбежно было близкородственным.

Но в опыте Д.К. Беляева инбридинга не было. Подопытная популяция лис превышала 500 ; в таких условиях вероятность встречи двух одинаковых генов в одном потомке чрезвычайно мала. Поэтому мы должны принять иной механизм «пробуждения» спящих генов. В сказке спящую принцессу разбудил принц (гомологичный ген) - это схема первого механизма. Здесь принцесса должна проснуться сама.

Это возможно лишь при одном условии - когда рецессивный ген становится доминантным. Отбор в этом случае затрагивает гормональную ось: гипоталамус – гипофиз – надпочечники и другие железы внутренней секреции.

А ведь гормоны недаром называют «полномочными посланцами генов». Накопилось уже достаточно фактов, свидетельствующих о том, что изменение концентрации гормона изменяет экспрессию гена - степень его проявления в признаках фенотипа.

Как мы видим, и тут не обходится без гормонов. Молекулярный механизм удивительных фактов, обнаруженных в опытах Д.К. Беляева, ещё не расшифрован. Однако дальнейшие опыты в этом направлении обещают многое - в первую очередь управление доминантностью генов».

Пусть говорят!

«Всё в нашей жизни гораздо сложнее, нежели представляется. И люди, работающие в науке, убеждаются в этом в первую очередь, – с такого, можно сказать, философского вступления начал свой рассказ один из докладчиков научной сессии член-корреспондент РАН Всеволод Киселев. Всеволод Иванович вместе с главным ученым секретарем РАН академиком Михаилом Пальцевым подготовил сообщение об исследованиях в области регуляции активности генов и создании на этой основе новых лекарств. Вполне возможно, что те, кто не следит за последними событиями в области генетики, выслушав этот доклад, скорректируют свои взгляды на данную область знания.

– До недавнего времени мы жили в представлениях классической генетики, – рассказывает В.Киселев. – Они подразумевают, что каждый из нас наследует генетическую программу от матери и отца. В ней есть какие-то свои генетические обременения, накапливаются мутации. В итоге возникает потомство, которое несет геном от двух родителей, и вся жизнь потомков определяется тем багажом наследственности, который их геном приобрел. Мы знаем, что есть наследственные болезни, владеем информацией, какие из них передаются по женской или мужской линии. И до недавних пор считалось, что за этим всегда стоит нарушение какого-то гена. Известный пример – более высокая чувствительность северных народностей к алкоголю из-за плохого его усвоения. У жителей Севера в результате мутации слабо работает ген, отвечающий за необходимый для этого фермент.

Одно из самых распространенных наследственных заболеваний связано с мутацией в гене BRCA – супрессоре опухолевого роста клеток. Этот ген подавляет развитие рака в молочной железе и яичниках. В мутантном виде он довольно широко распространен, и примерно 5% всех случаев рака молочной железы – это наследственный, или так называемый семейный, рак, потому что девочка унаследовала по женской линии мутантный ген. В норме белок BRCA подавляет способность клеток превращаться в раковые. Если продукция BRCA нарушена, то эта защитная функция утрачена и клетки, стремящиеся к опухолевой трансформации, могут очень легко стать раковыми.

Кстати, в США все женщины обследуются в рамках специальной скрининговой программы. Если у пациентки находят мутацию гена BRCA, ей предлагают для профилактики болезни удалить молочные железы. Анджелина Джоли – классический пример, у нее наследственная мутация BRCA. У нас такой программы, увы, нет. Хотя о ее необходимости много говорят.

Но самое интересное то, что при обследовании женщин с раком молочной железы выяснилось, что примерно в 40% случаев ген BRCA структурно идеален! Однако при этом он молчит!

Осуществленная недавно программа «Геном человека» продемонстрировала, что в генетике все не так просто, как казалось раньше. Да, безусловно, есть структурные гены, и концепция «один ген – один белок» как базовая – справедлива. Но при этом выяснилось, например, что геном перенасыщен разными последовательностями ДНК, на первый взгляд бессмысленными, балластными. Однако эти ДНК-последовательности играют колоссальную роль в регуляции экспрессии функционально важных генов. Оказалось, что генетическая программа, по которой мы живем, предопределена не только наследственными факторами, полученными от родителей, но и новыми генетическими приобретениями. Начиная со стадии морфогенеза у эмбриона и далее на протяжении всей жизни организма постоянно меняется спектр генной экспрессии.

Представьте себе активно работающий ген, который выполняет важную функцию. Мы думали, что выключать его может лишь необратимая мутация. Известно, что структура гена может необратимо нарушиться под влиянием радиации, токсических химических веществ, и из-за этого он выключается из системной работы. Но оказалось, что ген может «замолчать» также в результате действия так называемых эпигенетических механизмов, которые отличаются от процессов, происходящих при мутации. Сегодня известно как минимум три механизма, с помощью которых ген, сохраняя структуру и оставаясь боевой единицей, функционально умолкает.

Безусловно, не все гены и не во всех клетках, но отдельные гены в некоторых клетках под влиянием самых разных условий могут подвергнуться глубокому перепрограммированию. Я расскажу о двух ключевых эпигенетических механизмах, которые наиболее интересны с точки зрения перспектив лекарственного вмешательства в их регуляцию.

Каждая клетка насыщена ферментами, которые осуществляют регуляцию ее повседневной деятельности. Но определенные факторы могут вызвать возмущение ферментативных систем, заставляя их наносить ущерб геному и клетке. Стимуляторами, или триггерами, этого являются внешние причины: табакокурение, длительный стресс, плохая экология, биологическое старение организма. Если такое воздействие длится некоторое продолжительное время, то оно влияет на геном, и эти изменения закрепляются.

Остановимся на двух ферментах, которые играют важную роль в выключении генов: гистондеацетилазе и ДНК-метилтрансферазе. Первый механизм вредительского воздействия на гены таков. Известно, что ген упакован в гистон – белковую оболочку определенной конфигурации, которая обеспечивает его функционирование. Если гистондеацетилаза эту оболочку обработала, то конфигурация последней меняется – она становится более плотной. При этом дальнейшая транскрипция блокируется и нормальный ген перестает работать. Хотя потенциально он по-прежнему функционален.

Второй механизм связан с другим ферментом – ДНК-метилтрансферазой, которая также возбуждается при воздействии различных вредных факторов и начинает внедрять в ген метильные группы, тем самым модифицируя его и создавая механические препятствия к его дальнейшей работе – возможности образовать РНК-транскрипт.

Эти процессы мы называем эпигенетическими модификациями, или «эпимутациями».

Впервые о метилировании генома, то есть о том, что ДНК млекопитающих содержит метильные группы, написал член-корреспондент РАН Борис Ванюшин. Было известно, что цепочка ДНК состоит из четырех нуклеотидов: аденина, гуанина, тимина и цитозина. Ученые задумались, а что в молекуле ДНК делают метильные группы, которые химики обнаружили там лет 40 назад. И до недавнего времени так и оставалось неясным, в чем тут суть. А оказалось, что это уникальный дополнительный механизм регуляции генов.

Очень важно, что в отличие от обычных генетических мутаций эпигенетические модификации не затрагивают структуру ДНК и являются потенциально обратимыми. То есть они могут регулироваться факторами внутренней и внешней среды: особенностями питания, стрессами, лекарственной терапией и даже психоэмоциональными стимулами.

Доказано, что эпигенетические изменения при определенных условиях способны не только сохраняться при последовательных митотических делениях клетки, но и передаваться трем-четырем следующим поколениям. Хотя об этом шли долгие споры сторонников и противников эпигенетики. Последние считали этот подход возвратом к идеям ламаркизма с его «наследованием благоприобретенных признаков».

Итак, и первый и второй эпигенетические механизмы обратимы. А это означает, что если воздействовать на клетки ингибиторами ферментов гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы, то есть подавить их активность, то в потомстве клеток, подвергнутых такому воздействию, ген может восстановить свои функции!

Причем потомство этих клеток после нескольких делений может избавиться от нездорового багажа, потому что оно родилось в условиях, когда две возбужденные ферментативные системы, которые перепрограммируют геном, находятся в подавленном состоянии в результате действия ингибиторного лекарственного препарата. Таким образом, вы возвращаете клетке исходную здоровую генетическую программу.

Еще раз подчеркнем, что мы видим принципиальное отличие эпигенетической модели от так называемой классической структурной генетики, полагающей, что если ген поврежден, то это необратимо. Там выход один – менять ген на здоровую копию. Кстати, сегодня подходы генотерапевтического лечения становятся реальностью, и эта область знаний активно развивается.

Но с эпигенетическими изменениям дело обстоит намного проще, так как они более пластично влияют на геном и поэтому обратимы. И есть возможность – через лекарственные средства – вернуть клетке здоровую программу.

Около 10 лет назад мы в сотрудничестве с компанией «МираксБиоФарма» начали работать с природными веществами, в частности индольными соединениями и катехинами растительного происхождения, с очень широким спектром терапевтического действия. Со временем стало понятно, что эти вещества обладают способностью подавлять гистондеацетилазу и ДНК-метилтрансферазу.

В ближайшем номере журнала «Акушерство и гинекология» будет опубликована статья, где мы вместе с директором Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова академиком Геннадием Тихоновичем Сухих и профессором из Казани Ларисой Ивановной Мальцевой пишем об обнаружении очень важного, волнующего всех женщин факта. Те из них, кто страдает эндометритом (воспалительным заболеванием эндометрия), жалуются на бесплодие. Все попытки таких пациенток забеременеть, даже в тех случаях, когда они обращаются в специализированные клиники, где им подсаживают оплодотворенную яйцеклетку, оказываются тщетными.

Эндометрий (внутренняя оболочка тела матки) обладает очень важным свойством – рецептивностью. То есть эндометрий должен узнать и закрепить оплодотворенную яйцеклетку, чтобы начался рост эмбриона. Оказалось, что эта функция у заболевших женщин нарушена. За ее формирование в данном случае отвечают два гена – HOXА10 и HOX11 . Когда мы взяли образцы эндометрия у пациенток, страдающих бесплодием, то выяснилось, что почти во всех случаях эти гены были метилированы, то есть они функционально молчали.

Надо сказать, что в США к настоящему времени уже зарегистрированы два препарата эпигенетического характера, которые ингибируют процессы метилирования генов. Их эффективность доказана при некоторых раках крови. Третий эпи-препарат – Индинол® Форто – зарегистрирован в России и уже вышел на фармацевтический рынок. Это лекарственное средство, которое одновременно подавляет ДНК-метилтрансферазу и влияет на гистондеацетилазу. Спектр его действия очень широк, хотя в инструкции есть рекомендации только для лечения заболеваний молочной железы. Это был наш сознательный выбор, так как рост заболеваемости раком молочной железы приобретает катастрофический характер.

Хотя с точки зрения доказательной медицины делать окончательные выводы о том, что улучшение произошло вследствие конкретного воздействия, пока рано, повторюсь, косвенные данные это подтверждают. Мало того, мы наблюдали восстановление генов-супрессоров и при таких патологиях, как гиперплазия эндометрия и аденомиоз. Впереди – углубленные клинические исследования, которые, как я надеюсь, помогут в лечении тяжелых, социально значимых заболеваний.

Если вернуться к фундаментальным истинам, то можно уверенно говорить, что классическая геноцентрическая концепция сегодня радикально пересмотрена. Молодая научная дисциплина эпигенетика, допускающая возможность обратного направления потока информации от функции, находящейся под воздействием различных внешних и внутренних факторов, к гену, будет одной из самых изучаемых и перспективных в биологии. По значимости совершаемых в этой области открытий и масштабу разворачивающихся при этом перспектив как в фундаментальной науке, так и в практической медицине эпигенетика уже ставится в один ряд с такими эпохальными научными достижениями, как теория эволюции Дарвина, открытия Менделя и установление структуры ДНК.

Альтруистический ген животных – вот постоянно удивляющий исследователей феномен природы. Они наблюдают, что в определенных ситуациях выключается инстинкт самосохранения, и животные в массовом порядке самоуничтожаются. Например, полярные мыши, популяция которых «зашкалила» отведенный природой предел, собираются в огромные стаи и бросаются в океан. Или выброс дельфинов, китов на берег, исчезновение различных видов растений. Так природа избавляется от избыточной части животного или растительного мира и возвращает все к балансу с собой.

Другой пример. Мы не можем, например, обьяснить тот факт, что после войн наблюдается внезапный рост уровня рождаемости мальчиков. Только придумали название: феномен военных лет. Полагаю, что «дело» послевоенных мальчиков – из этой же серии. Все дело в балансе.

В природе так много загадок, вещей просто удивительных. Необычные свойства многих явлений природы настолько не соответствуют нашим привычным представлениям, логике, что мы их не в состоянии обьяснить, отодвигаем на потом. Следующим поколениям.

Я не очень согласен с термином «ген альтруизма» по той причине, что альтруизм, на самом деле, не может иметь место в неживой, растительной и животной природе. Просто существует механизм врожденных инстинктов, которые определяют, например, поведение животных. Все направлено на сохранение баланса в природе. Животные действуют по действующей в них программе и не пользуются тем, что их окружает более, чем это им необходимо для существования. Природа не внесла альтруизм в животных или растения. Только в человека.

Только в людях изначально заложена генетическая предрасположенность к добру, любви к ближнему, альтруизму. Мы любим женщин, детей, животных и так далее, и это искры «дыхания» спящего альтруистического гена, гена отдачи. Он есть, но спит. Крепко и долго.

А пока он спит, руководство над нами взял на себя эгоистический ген... Мы похожи на Гулливера, опутанного цепями чужой власти. Она манипулирует нами. Только мы желаем поглотить весь мир ради получения наслаждения. Только мы используем ближнего для собственного блага. Это свойство существует только в человеке. Потреббезобразие пустило корни...

И вместе с тем это вовсе не противоречит наличию альтруизма в человеке. Законы эгоизма или альтруизма не касаются обеспечения минимальных потребностей человека, ведь невозможно действовать на благо ближнего, подвергая тем самым опасности собственное существование. Это совершенно неестественно. Человек должен гарантировать удовлетворение своего насущного для того, чтобы в остальном совершать отдачу ближнему. Альруизм начинается выше, над насущной необходимостью. Поэтому его нет нигде, кроме человека.

Альтруистичное поведение считается основной ценностью человечества, добродетелью. Однако, внимание! Любые наши альтруистические поступки в итоге делаются нами из эгоистических соображений: для успокоения совести, из религиозных убеждений, из страха за наказание судьбой. Истинно бескорыстный поступок, не имеющий под собой никакой моральной, религиозной, инстинктивной причины – невозможен, пока спит альтруистический ген!

Альтруизмом называется такое отношение человека к другим, когда другой становится для него важнее себя самого. И тот альтруизм считается истинным, когда желание отдачи и любви к людям проявляется только ради одного – равновесия, слияния с Природой. Это совершенно иное понятие, не ради собственного удовлетворения, а именно ради баланса с Природой.

Природа не хочет видеть нас роботами в руках эгоизма. Она сделала нас людьми! В нас живет любовь к себе подобным. Но обнаружить, вернуть в свою жизнь этот спящий ген альтруизма не просто. Мы должны отменить свою гордость, зависть к другим, стремление к почету, желание господства над другими. Это переворот в себе, ведь хотим, чтобы проявилось то, что никто никогда не ощущал.

И если сможем, то изменимся настолько, что станем получать удовольствие от тех вещей, которых раньше не желали и которые ненавидели... Мы попадем в другую систему существования – ту, что была в нас с самого начала. Только пребывала в летаргическом сне годы и годы, и мы ее не ощущали.

Очень нужен будильник – наше желание... И когда этот ген проснется, наступит в мире власть любви к другому. А власть любви к себе уйдет в небытие. И мы будем удивляться себе, почему так долго спали?

Влад Рутус

Источник – интернет-газета «Единый мир»

Исследователи обнаружили лекарство, позволяющее включить спящую отцовскую копию гена взамен сломавшейся материнской.

Наш геном складывается из двух копий - отцовского и материнского набора хромосом. Каждый ген имеет своего двойника; оба могут выполнять одну функцию, но делают это по-разному. Очень часто случается, что одна из копий засыпает, а всю работу выполняет другая. Это нормально: например, у нас работает только материнская копия гена UBE3A, расположенного на 15-й хромосоме. Белок, кодируемый этим геном, принимает участие в развитии нервной системы и регулирует деградацию ненужных белков. Если же этот ген по какой-то причине не работает, у человека развивается генетическое неврологическое заболевание, называемое синдромом Ангельмана. Для него характерны и задержка в развитии, и неконтролируемые резкие, хаотические движения, и приступы смеха. Недуг не такой уж редкий, встречается у одного человека из 15 тысяч.

Итак, при синдроме Ангельмана ситуация такова: отцовская копия гена, как ей и полагается, находится в спящем состоянии, а материнская, которая в норме должна работать, сломана. Решение проблемы кажется очевидным: нужно разбудить отцовскую копию гена. Но это проще сказать, чем сделать. Исследователи из Университета Северной Каролины (США) перебрали около 2300 разных соединений в надежде, что какое-нибудь из них сможет включить отцовскую копию UBE3A. В конце концов они попробовали ингибитор топоизомеразы I, известный противораковый препарат. Топоизомераза представляет собой фермент, помогающий клетке удваивать генетический материал; без нее невозможна репликация ДНК и размножение. Оказалось, что ингибитор топоизомеразы обладает еще и генно-терапевтическими свойствами. Авторы сообщили, что этот медикамент пробуждал от спячки отцовскую копию гена UBE3A. Причем эффект длился целых 12 недель после введения мышам этого ингибитора – белок Ube3a начинал синтезироваться во всех важнейших участках центральной нервной системы, включая гиппокамп, мозжечок, кору полушарий и спинной мозг.

Необходимо подчеркнуть, что все эти данные относятся к нервным клеткам, и исследователи пока не знают, как подействует ингибитор топоизомеразы на другие типы здоровых клеток. С другой стороны, хотя препарат давно используется в химиотерапии, будет ли он лечить у человека еще и нервную систему, сказать заранее невозможно, пишет Compulenta.ru .

Сейчас все лечение больных синдромом Ангельмана сводится лишь к облегчению симптомов, а ингибитор топоизомеразы позволяет надеяться на то, что можно будет устранить саму причину болезни. И, пожалуй, самым главным результатом можно назвать то, что исследователи показали реальность такого способа терапии, когда на замену неработающему гену встает его копия из нашего же генома. Таким образом можно лечить самые разные генетические заболевания, не прибегая к редактированию человеческой ДНК.