Гемолитико-уремический синдром как осложнение острой кишечной инфекции у детей. Диагностика и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей Что значит гемолитико уремический синдром

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень - триада в сочетании с олигоанурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сорбитола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диализ доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сорбитолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диагностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

А.В. Попа, В.И. Лифшиц, ХМ. Эмирова, Т.Ю. Абасеева, Д.В. Зверев, Т.Е. Панкратенко

В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. Несмотря на то, что с момента описания ГУС Гассером прошло более 50 лет, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются до настоящего времени недостаточно изученными и практически важными для клинической педиатрии. Исследования последнего десятилетия доказывают, что в основе механизма повреждения клеток эндотелия сосудов лежит чаще всего генетически обусловленная разбалан-сировка системы комплемента, что приводит к ее резкой активизации. Лечение атипичного ГУС остается малоэффективным. Прогноз, по-прежнему, неблагоприятен.

В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. До настоящего времени вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются недостаточно изученными и важными для клинической педиатрии.

Выделяют типичный или постдиарейный ГУС (Stx-HUS) и атипичный ГУС (аГУС; Non-Stx-HUS). Если результаты лечения типичного ГУС успешны, то последствия атипичного ГУС остаются весьма неблагоприятными .

Non-Stx-HUS (аГУС) относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА), при которой почки являются основной мишенью в результате массивного повреждения эндотелия сосудов. Заболевание характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА) с тромбоцитопенией и почечной недостаточностью и отличается от Stx-HUS возрастом пациентов (<6 месяцев и >5 лет). Дебют аГУС может напоминать классическую тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) — заболевание, при котором комбинация ТМА с тромбоцитопенией нередко сочетается с неврологическими симптомами, но обычно менее тяжелым поражением почек.

Развитие ТТП связывают с дефицитом протеазы фактора фон Виллебранда (ADAMTS 13), чаще в результате наличия антител, реже врожденной недостаточности энзима. Атипичный ГУС встречается в 5-10% от всех случаев ГУС, относится к тяжелым состояниям, склонным к рецидивам, с высокой летальностью и реальным риском развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) .

Несмотря на многообразие классификаций ГУС, в последнее время широко используется вариант, учитывающий отношение к шига-токсину (табл. 1) .

Симптомокомплекс аГУС имеет мультифакториальную природу, включая различные возбудители, не продуцирующие шигатоксин, а также вирусы, лекарственные препараты, злокачественные новообразования, трансплантацию, беременность, склеродермию, волчанку, антифосфолипидный синдром. Диарея у этих пациентов встречается редко. Результаты лечения этих форм неудовлетворительны. По разным данным, аГУС в 25% случаев заканчивается летально, в 50% — развивается тХПН или необратимое поражение ЦНС .

Спорадическая форма аГУС, развившаяся на фоне инфекции Streptococcus pneumonia, составляет около 40% случаев non-Stx-HUS и 4,7% всех случаев ГУС у детей в США . Фермент нейраминидаза, продуцируемый S. pneumonia, удаляет сиаловые кислоты с клеточных мембран и обнажает антиген Thomsen-Friedenreich, тем самым, обеспечивая воздействие на него циркулирующих IgM, что приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия . Это тяжелое заболевание, сопровождающееся респираторным дистресс-синдромом, тяжелыми неврологическими расстройствами, при котором летальность достигает 50% .

Описано развитие non-Stx-HUS, вызванное противоопухолевыми (митомицин, цисплатин, блеомицин, гемцитабин), иммуносупрессивными (циклоспорин А, такролимус, ОКТЗ, хинидин) и антитромбоцитарными (тиклопидин, клопидогель) препаратами .

В литературе имеются сообщения о двух видах посттрансплантационного ГУС . Один из них возникает у пациентов впервые (de novo), другой — с тХПН, развившейся в результате перенесенного ГУС. Причинами развития посттрансплантационного ГУС, возникшего de novo, может служить применение ингибиторов кальцинейрина или отторжение по гуморальному типу (С4Ь-поло-жительное). Эта форма ГУС после трансплантации почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и у 1% пациентов, получающих такролимус .

На фоне беременности при преэклапсии как осложнение могут развиться ГУС и поражение печени (HELLP-синдром), что служит показанием к экстренному родоразрешению, после которого наступает полная ремиссия . Послеродовый ГУС, как правило, развивается в первые 3 месяца после родов. Летальность при этой форме составляет 50-60% .

Семейные формы аГУС составляют менее 3% всех случаев. Существует аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы наследования . При аутосомно-рецессивной форме аГУС дебютирует в раннем детском возрасте с рецидивирующим течением и высокой летальностью -60-70%. При аутосомно-доминантной форме в большинстве случаев заболевание начинается во взрослом возрасте, прогноз также неблагоприятный. Общий показатель смертности и тХПН составляет от 50 до 90% .Около 50% случаев спорадического аГУС не позволяют обнаружить явного пускового момента (идиопатический ГУС) .

Патогенез

Исследованиями последнего времени документально подтверждено, что аГУС связан с генетическими нарушениями системы комплемента (табл. 2).

Первые сообщения в мировой литературе о роли в патогенезе аГУС третьего компонента комплемента (СЗ) при семейной и спорадической формах появились еще в 1974 г. . Низкий уровень СЗ отражает его повышенное потребление в микроциркуляторном русле, что подтверждается обнаружением гранулярных отложений СЗ в клубочках и артериолах . Четвертая фракция комплемента (С4) находится в пределах нормы . Описано снижение СЗ у здоровых родственников пациентов, страдающих семейным аГУС, что свидетельствует о наличии врожденного дефекта, приводящего к повышенной активации комплемента .

Выделяют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный (см. рисунок) .

Поверхностные молекулы микроорганизмов активируют эти механизмы с образованием комплексов протеаз и СЗ конвертаз, расщепляющих СЗ до СЗЬ. Классическая и лектиновая конвертазы образуются из фрагментов С2 и С4, а конвертаза альтернативного пути требует СЗ. В случаях с низким уровнем СЗ и нормальным уровнем С4, которые чаще всего встречаются у пациентов с аГУС, можно сделать вывод об альтернативном пути активации комплемента у этих больных .

Альтернативный путь требует непрерывного контроля активности, так как находится в состоянии постоянной аутоактивации. Последовательность протеолитических шагов, вовлекающих СЗ, факторы В и D, усиливает активацию комплемента. Активация С5 приводит к образованию мембраноатакующего комплекса и лизису клетки. Активация контролируется ингибиторными белками, фактором Н и мембрано-связанным кофакторным протеином (МСР, известного как CD46). Фактор I является сериновой протеазой, которая инактивирует СЗЬ и С4Ь с кофакторами фактором Н и С4Ь-связывающим протеином. Нарушения были описаны в генах для большинства компонентов (фактор Н — у 30% больных, CD46 — у 10-15%, фактор I — в 10% случаев, фактор В, СЗ, фактор Н-связанные белки 1-5, тромбомодулин).

В 1998 г. P.Warwicker и соавт. опубликовали результаты развития аГУС в трех семьях из-за связи с кластером генов на хромосоме Iq32, кодирующих ряд регуляторных белков комплемента. Первым изученным геном этого участка хромосомы стал фактор Н (HFI) . Фактор Н является мультифункциональным одноцепочечным гликопротеином плазмы крови с молекулярной массой 150 кДа, играет важную роль в регуляции альтернативного пути активации комплемента. HFI служит кофактором для фактора I (FI), регулирующего деградацию вновь образованных молекул СЗЬ, и контролирует разрушение, образование и стабильность СЗЬ-конвертазы (СЗЬВЬ).

В результате вирусной или бактериальной инфекции повреждается эндотелий сосудов с активацией комплемента и образованием СЗЬ. В случае отсутствия мутации HFI превращает СЗЬ в неактивную форму iC3b. В субэндотелиальном матриксе отсутствуют регуляторы комплемента, поэтому контроль за активацией комплемента в этой структуре полностью зависит от HFI. В инактивации СЗЬ участвует и МСР, расщепляя его до iC3b под действием FI .

Мутантный HFI обладает нормальной кофакторной активностью в жидкой фазе. Однако мутация затрагивает участок взаимодействия с полианионами на С-конце HFI, что приводит к снижению способности данного фактора к связыванию с протеогликанами на поверхности эндотелиальных клеток и в субэндотелиальном матриксе. Тем самым увеличивается количество СЗЬ, получающего доступ к поверхности эндотелиальных клеток, так что концентрация МСР становится недостаточной для адекватного контроля активности комплемента на клеточной мембране. Кроме того, СЗЬ, откладываемый на обнаженном внеклеточном матриксе, не разрушается и образует СЗ-конвертазу альтернативного пути активации комплемента, усиливающую расщепление СЗ с образованием СЗЬ .

Тогда как большинство мутаций приводят к дефектной функции регуляторных белков, мутации с усилением функции приводят к сверхактивации этого пути (суперфактор В). Мутантный фактор В приобретает способность связываться с инактивированным СЗЬ, что дает совершенно новый функциональный iC3Bb (СЗ конвертаза). Таким образом, даже если клеткам хозяина удалось заполучить фактор I для инактивации по¬верхностных отложений СЗЬ, мутантный фактор В будет использовать инактивированный СЗЬ для дальнейшей активации комплемента, приводя к клеточному повреждению .

В детском возрасте встречается и так называемый DEAP-HUS (Дефицит фактор Н-связанных плазменных белков и аутоантитело позитивная форма гемолитико-уремического синдрома), ключевыми признаками которого является наличие аутоантител к фактору Н и отсутствие фактор Н-связанных белков 1 и 3, обусловленное делецией 84-kbp фрагмента хромосомы 1. Лечение этого вида ГУС основывается на снижении титра антител с использованием плазматерапии, стероидов и иммуносупрессии.

Дефицит МСР также предрасполагает к развитию аГУС. Мутации МСР приводят к снижению поверхностной экспрессии или способности связывать СЗЬ. В обоих случаях мембраносвязанный СЗЬ инактивируется малоэффективно, что вызывает недостаточное усиление образования СЗЬ и отложение его на поврежденные эндотелиальные клетки посредством образования СЗ-конвертазы .

В последнее время описывают еще один механизм регуляции активации комплемента — это мутации гена МСР, кодирующего мембранный кофакторный белок — связанный с клеткой регулятор комплемента . МСР является широко распространенным трансмембранным гликопротеином, выполняющим функцию кофактора для FI, расщепляющего СЗЬ и С4Ь на поверхности клеток хозяина . В почках отмечается высокий уровень МСР, который обнаруживается на поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков . По-видимому, МСР играет основную роль в защите гломерулярного эндотелия от активации СЗ. В настоящее время при аГУС изучается роль тромбомодулина-эндотелиального гликопротеина, обладающего антикоагулянтной, противовоспалительной и цитопротективной активностью.

In vitro тромбомодулин связывает СЗЬ и HFI, ингибируя активность комплемента и усиливая FI-обусловленную инактивацию СЗЬ в присутствии кофакторов — HFI и С4Ь-связывающего белка. Способствуя активации плазменной прокарбокси-пептидазы В, тромбомодулин усиливает инактивацию анафилатоксинов СЗЬ и С5а. Мутантный тромбомодулин обладает сниженной активностью к инактивации СЗЬ и в меньшей степени защищает от безудержной активации комплемента. По полученным данным, нарушение функции тромбомодулина встречается у 5% больных с аГУС .

Клиническая картина

ГУС клинически проявляется неиммунной МАГА, тромбоцитопенией и ОПН. Stx-HUS, как правило, развивается на исходе инфекционного гастроэнтероколита . Средний промежуток времени между проникновением в организм инфекционного агента и развитием инфекционного процесса составляет от 1 до 8 суток . Кишечная инфекция манифестирует болями в животе, жидким водянистым стулом, часто со слизью и зеленью, в 70% случаев через 1-2 суток развивается гемоколит, более чем в 50% — повторная рвота . Фебрильная лихорадка встречается в 30-80% случаев.

Начало Stx-ГУС чаще всего наблюдается на фоне уменьшения степени выраженности диареи и проявляется резкой бледностью кожного покрова, петехиями, наличием пастозности, снижением объема мочи или ее полным отсутствием. Ребенок становится вялым, сонливым, резко снижается аппетит. В 25% случаев энцефалопатия проявляется клонико-тоническими судорогами, сопором, комой . В патогенезе энцефалопатии играют важную роль одновременно несколько факторов: отек мозга, гипоксия, геморрагии.

Массивное внутрисосудистое потребление тромбоцитов может спровоцировать развитие коагулопа-тии потребления и развернутого ДВС-синдрома: гипер- или гипокоагуляция, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, повышение уровня продуктов деградации фибрина, Д-димера, замедленный фибринолиз, нарушение агрегации тромбоцитов.

В лабораторных показателях практически всегда обнаруживается анемия (Нв 40-90 г/л), тром-боцитопения (<150 000*109/л), гиперазотемия (мочевина >8 ммоль/л, креатинин >110 мкмоль/л), повышение уровня лактатдегидрогеназы; в мазке периферической крови: лейкоцитоз, фрагменти-рованные эритроциты (шизоциты), анизоцитоз, пойкилоцитоз, умеренно выраженный ретикулоцитоз. Для подтверждения неиммунного характе¬ра анемии выполняется реакция Кумбса, являющаяся отрицательной при ГУС .

Учитывая, что патоморфологической основой ГУС является ТМА, в клинической картине могут присутствовать симптомы полиорганной недостаточности: поражение поджелудочной
железы, желудочно-кишечного тракта, легких, миокарда.

Атипичный ГУС манифестирует в раннем возрасте: при мутации FI — в возрасте 2 месяцев, HFI — 6 месяцев, МСР — старше года. Провоцирующим фактором к дебюту аГУС являются инфекционные агенты, в дальнейшем рецидивы возникают у 2/з больных независимо от генетического варианта. Причем промежуток между рецидивами может колебаться от нескольких недель до нескольких лет. Экстраренальные проявления при аГУС — чаще поражение ЦНС — выявляются в 20% случаев. Клинические проявления аналогичны таковым при Stx-HUS, но исход и прогноз значительно хуже и зависят от варианта мутации.
Диагностика

Установление диагноза аГУС обычно вызывает определенные затруднения в связи с тем, что не существует достоверных клинических отличий его от типичного ГУС и ТТП. Таким образом, для проведения дифференциальной диагностики пациенты с ГУС при поступлении в лечебное учреждение нуждаются в определении концентрации СЗ и фактора ADAMTS 13. В случае обнаружения дефицита фактора ADAMTS 13 в первую очередь нужно думать о ТТП. Однако нормальный уровень СЗ не исключает дисфункцию комплемента. Более чувствительным тестом является определение повышенного показателя отношения C3d/C3 в плазме крови и наличие отложения СЗ в биоптате почек .

Для достоверной диагностики аГУС необходимо определение уровней факторов Н, I, В, D. Измерение уровня HFI в сыворотке крови позволяет выявить тех немногочисленных пациентов с мутациями HFI, вызывающими снижение уровня HFI. Снижение показателя СН50 и концентрации фактора В можно найти у некоторых, но не у всех пациентов с мутациями HFI или МСР. Второй этап состоит в поиске мутаций по генам HFI и МСР. Поиск мутаций фактора I следует проводить у пациентов с пониженным уровнем его в сыворотке крови .
Лечение

Специфической терапии ГУС не существует. Лечение пациентов с Stx-HUS заключается в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) в тех случаях, когда она показана с целью поддержания гомеостаза и обеспечения жизненно важных функций. Параллельно проводится посиндромная терапия, включающая регуляцию водно-электролитного баланса, коррекцию коагулопатии (трансфузии свежезамороженной плазмы — СЗП, антикоагулянты), коррекцию анемии (трансфузии эритроцитов). Причем применение СЗП также не является доказанно необходимым .

Зато применение тромбоцитной массы с заместительной целью во всех публикациях считается
неоправданным. Доказано, что трансфузии тромбоцитов способствуют и без того высокой склонности к образованию микротромбов и усилению ишемии тканей. Особенно значительно сказывается мик-ротромбообразование на состоянии ЦНС, усиливая неврологическую симптоматику. Трансфузии тромбоцитной массы считаются оправданными только в случае сочетания выраженной тромбоци-топении с профузным кровотечением.

По поводу антибактериальной терапии в литературе существует определенная дискуссия. Одни авторы сообщают об увеличении риска развития ГУС в случае применения антибиотиков для лечения инфекции, вызванной Stx-E. coli, другие публикуют результаты исследований, которые подобные факты не подтверждают. Представляется рациональным внутривенное введение антибактериальных препаратов широкого спектра действия для профилактики бактериальной инфекции при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах, а также при наличии явного очага инфекции.

Неэффективным также признано внутривенное введение фибринолитиков, иммуноглобулинов, кортикостероидов, антиоксидантов и антитромбоцитарных препаратов в острой фазе заболевания.

Были попытки использовать пероральный препарат SYNSORB, механизм действия которого основан на связывании шига-токсина . Но проведенные клинические исследования не подтвердили достоверную эффективность этого препарата. В то же время многие авторы сообщают о снижении частоты развития тХПН после ГУС у детей, получавших малобелковую диету и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). У этих детей отмечены уменьшение протеинурии, нормализация артериального давления и оптимизация скорости клубочковой фильтрации. В случае развития тХПН выполняется трансплантация почки. Риск развития повторного ГУС в этом случае составляет не более 10% .

Лечение пациентов с non-Stx-HUS отличается от лечения пациентов с типичным ГУС. Практически все источники сообщают об эффективности использования СЗП . Ежедневная доза СЗП колеблется от 20 до 40 мл/кг, трансфузии производятся до достижения ремиссии . В последнее время все большее распространение получает точка зрения об эффективности заменного плазмафереза. Многие авторы доказывают необходимость ежедневного плазмафереза длительное время .

В случае развития non-Stx-HUS, вызванного Streptococcus pneumonia, трансфузии СЗП противопоказаны из-за наличия в плазме взрослого человека антител против антигена Tromsen-
Friedenreich, которые утяжеляют течение процесса. Если ГУС развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса необходимо отменить препарат.

Трансплантация почки в случае non-Stx-HUS малоэффективна. У 50% пациентов после трансплантации развивается ГУС в трансплантате . В случае развития рецидива ГУС в трансплантате повторная трансплантация не производится.

Перспективные направления терапии

В настоящее время есть несколько направлений борьбы с ГУС. Одно из направлений — это создание препаратов, предупреждающих воздействие шига-токсина на организм. Есть сообщения об использовании в эксперименте на животных (мыши) рекомбинантных бактерий, на поверхности которых расположен рецептор к шига-токсину, связывающий токсин в кишечнике .
Другим перспективным направлением борьбы с ГУС является путь воздействия на систему комплемента, играющую важную роль в патогенезе ТМА. В настоящее время разрабатываются моноклональные антитела против фактора С5.

Пекселизумаб и Экулизумаб блокируют активацию компонентов комплемента. Проводятся клинические испытания растворимых форм ингибитора СЗ/С5-конвертазы, рецептора комплемента I (CRI) .

Для варианта с дефицитом HFI разрабатывается рекомбинантный HFI, а также возможность использования донорской плазмы, богатой HFI .Некоторые молодые больные (около 10%) имеют аутоантитела против фактора Н, особенно при наличии предрасполагающих мутаций в других компонентах комплемента. Некоторые больные с аГУС имеют дефицит ADAMTS 13. Эти результаты привели к разработке новых рекомендаций для диагностики и лечения с использованием ингибиторов альтернативного пути активации комплемента.

В настоящее время открыты новые горизонты терапии. Моноклональные антитела против С5, экулизумаб, показали свою эффективность в некоторых случаях ГУС (Gruppo RA). Другие терапевтические стратегии, которые исследуются в настоящее время, включают концентрат фактора Н, синтетический регулятор комплемента.

Действительно, одной из важных клинических проблем является определение критериев прогноза заболевания. Так как около 50% выживших после острого периода в дальнейшем нуждаются в ЗПТ и трансплантации почки, то и прогноз в значительной степени определяется риском возврата аГУС после трансплантации. Такой риск чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (-80%), CFI и СЗ (>50%). Описаны результаты 3 трансплантаций у пациентов с мутацией CFB — у всех отмечена гибель трансплантата в результате возвратного аГУС . В случае мутации МСР подобного осложнения не происходит из-за отсутствия мутированного белка в трансплантате. Поскольку CFH, CFI, CFB и СЗ синтезируются в печени, рекомендуют осуществлять комбинированную трансплантацию печени и почки или изолированную трансплантацию печени в случае отсутствия почечной недостаточности.

Заключение

Атипичный ГУС — тяжелое состояние с очень высокой смертностью и большим риском развития ХПН. Наиболее эффективным методом терапии признано проведение заменного плазмафереза в начале острого периода. Некоторое улучшение результатов лечения пациентов с аГУС обусловлено активным изучением патогенеза этого тяжелого заболевания в последние годы.

>> Сергей Байко, доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ, кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания — диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10-15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д-). ОПН наблюдается в 55-70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) — молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д-, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д-. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90-95% случаев) — тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже — с Shigella dysenteriae I типа.

SPA-ГУС — вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС — обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС — может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень — триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;

средняя степень — та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень — триада в сочетании с олиго-анурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления — 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50-70% случаев — следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор-битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС — Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38-61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10-15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 — младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси — одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1-2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее — в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май — август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания — трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1-2 дней в 45-60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30-60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям — у 50-75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа-лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994-2003) до 2,3% (2005-2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена — Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2-10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение — за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50-60%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации — цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор-битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях — для подтверждения атипичного течения ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа-гностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150-200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот — изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот — метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ — при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе — исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы — выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови — С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7-14 дней от начала диареи (повторно — через 7-10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения.

Лечение

Не существует терапии тГУС с доказанной эффективностью. Во время острой фазы нужна исключительно поддерживающая. Комплекс лечебных мероприятий включает этиотропную, посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения. Оно симптоматическое, направлено на предотвращение осложнений со стороны ЖКТ (выраженный болевой синдром, колит), системы крови и гемостаза (анемия, тромбоцитопения, риск кровотечений), сосудистой системы (гиперволемия, артериальная гипертензия, повышение сосудистой проницаемости/отеки) и ренальной (нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного равновесия, интоксикация продуктами азотистого обмена). Должное внимание необходимо уделять и другим органам, а также питанию, психологической поддержке ребенка.

Дети с ГУС без снижения диуреза могут наблюдаться в нефрологическом или педиатрическом отделении. При падении скорости мочеотделения до олигоанурии — в отделении интенсивной терапии и реанимации.

Инфузионная терапия (преимущественно физиологический раствор) при подтвержденной STEC-инфекции в течение первых 4 дней от начала диареи снижает риск развития олигоанурии, но не самого ГУС. Инфузионная терапия продолжается и в дальнейшем для поддержания состояния эуволемии. Водный баланс следует тщательно мониторировать: измерять вес 1-2 раза в день, контролировать поступление и выведение жидкости из организма каждые 6-12 часов, частоту сердечных сокращений и АД каждые 1-3 часа. Перегрузка жидкостью у критических пациентов — независимый фактор риска смерти.

Боль в животе часто сопровождает ГУС Д+, особенно если протекает с колитом. Желательно избегать назначения антиперистальтических и нестероидных противовоспалительных средств — ацетаминофена (парацетамола). Во всех случаях острого живота при ГУС необходимо исключать хирургическую патологию.

Показание к переливанию эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов — гемоглобин до 70 г/л или более, но с клиническими проявлениями анемии (тахикардии, ортостатической гипотензии, застойной сердечной недостаточности и др.) или при быстром снижении гематокрита. Тромбоцитарная масса вливается при продолжающемся кровотечении. Другие показания к переливанию тромбоконцентрата противоречивы. Большинство авторов избегают назначения таких трансфузий, предполагая, что они усиливают агрегацию и тромбообразование, тем самым ухудшая течение заболевания. Для профилактики кровотечений применяют инфузии тромбоцитов при снижении их уровня в крови менее 20109/л или перед хирургическим вмешательством. В настоящее время нет преимущества переливаний свежезамороженной плазмы в сравнении с поддерживающей терапией при STEC-ГУС, однако без нее не обойтись при позднем поступлении в стационар ребенка с развитием уремической коагулопатии или полиорганной недостаточности с ДВС-синдромом.

Плазма взрослого человека противопоказана пациентам с ГУС, вызванным S. pneumoniae, поскольку плазма содержит антитела против антигена Томсена — Фриденрайха, способные утяжелить течение болезни.

По данным Кокрановского обзора, не выявлено преимуществ назначения при ГУС глюкокортикостероидов, гепарина, дофамина в почечных дозах — названные лексредства исключены из протоколов лечения ГУС.

Полного согласия по поводу того, надо ли применять антибиотики в борьбе с инфекцией, вызванной STEC, до сих пор нет. Wong и соавторы показали, что на стадии гастроинтестинальной инфекции STEC антибиотикотерапия повышает (приблизительно в 17 раз) риск развития ГУС. И сделали вывод: повреждение мембраны бактерий, индуцируемое антибиотиком, может способствовать острому выделению токсина в больших количествах. По данным международных протоколов лечения острых кишечных инфекций, показание к назначению антибактериальной терапии — инвазивные диареи (гемколит и др.). При развитии ГУС практически всем пациентам требуются антибиотики для лечения и профилактики осложнений.

Большинство детей с ГУС имеет артериальную гипертензию различной степени тяжести — нужна коррекция.

Показания для начала заместительной почечной терапии у детей с ГУС такие же, как при других вариантах острой почечной недостаточности (ОПН). Абсолютные — анурия в течение 12-24 часов, олигурия более суток.

У детей с ОПН и адекватным диурезом на первом плане следующие показания к ЗПТ:

1) развитие жизнеугрожающих состояний, не поддающихся консервативной терапии:
гипергидратация с отеком легких, головного мозга и резистентная к введению фуросемида;
гиперкалиемия (>6,0 ммоль/л с ЭКГ-признаками);
уремическая энцефалопатия;
злокачественная артериальная гипертензия;

2) метаболические расстройства, не устраняющиеся консервативной терапией:
тяжелый метаболический ацидоз (рН<7,2; ВЕ<-10);
гипо- и гипернатриемия (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л);
уровень мочевины >40 ммоль/л (у новорожденных >30 ммоль/л);
повышение креатинина крови в 3 раза выше исходного уровня (верхней границы возрастной нормы) или более 353,6 мкмоль/л.

В прогнозе жизни и почечной выживаемости пациента главное — ранний диализ: существует прямая зависимость между сроком его начала и исходом. В большинстве центров наиболее частый метод ЗПТ у детей с ГУС — перитонеальный диализ.

Кратко о терапии ГУС — в таблице 4.

Случаи из практики

Пациент К., 2 года. Заболевание началось с диареи: первый день — до 10 раз, второй — до 20. Стул скудный, со слизью, сильные боли в животе. Однократная рвота, температура не повышалась. Мать давала ребенку стопдиар (нифуроксазид) по 1 ч. л. 4 раза в день.

Госпитализирован в районную больницу.

Общий анализ крови: гемоглобин 100 г/л, лейкоциты 13,6109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 48109/л. Биохимический анализ крови: креатинин 144 мкмоль/л, мочевина 11,8 ммоль/л. Общий анализ мочи: белок 3,8 г/л, глюкозы нет, эритроциты 15-20/1.

Провели инфузионную терапию, назначили этамзилат натрия, метоклопрамид, цефотаксим, энтерожермину, стопдиар. Частота стула уменьшилась до 5 раз в день, рвота не повторялась, температура в норме.

Мама заметила, что памперс ребенка с ночи сухой, мальчик стал вялым, к обеду температура повысилась до субфебрильной и в стуле появились прожилки крови. Учитывая развитие олигоанурии, а также нарастание уровней мочевины и креатинина на фоне сохранения анемии и тромбоцитопении, ребенок с диагнозом «ГУС Д+, ОПН, олигоанурическая стадия» переведен в детский диализный центр.

Состояние при поступлении тяжелое. В сознании. Кожные покровы бледные, чистые, легкая пастозность век. АД 132/86. Стул 1 раз, жидкий без патологических примесей. При катетеризации мочевого пузыря катетером Фолея 8F мочи не получено.

Гемоглобин 70 г/л, лейкоциты 18109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 69109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 2+, гипохромия 2+, тяжелый метаболический ацидоз, общий белок 40 г/л, альбумин 26 г/л, креатинин 333,6 мкмоль/л, мочевина 23,6 ммоль/л. Повышение АлАТ — в 1,8 раза, АсАТ — в 2 раза, лактатдегидрогеназы — в 5 раз выше верхней границы нормы. Электролиты в норме, С-реактивный белок 24 мг/л, в коагулограмме увеличен уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов в 3,4 раза. Тест на антиэритроцитарные антитела (прямая проба Кумбса) отрицательный. Снижен уровень С3-фракции комплемента — 0,56 г/л (норма 0,9-1,8 г/л) при нормальном уровне С4 — 0,18 г/л (0,1-0,4 г/л).

Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов положительный, на антиген E. coli О157:H7 — отрицательный.

На УЗИ выявлены увеличение обеих почек, диффузные изменения паренхимы, выраженное обеднение интраренального кровотока. Принимая во внимание вышеуказанные показатели, выставлен диагноз «STEC-ГУС, тяжелой степени В. ОПН, анурическая стадия». Учитывая анурию более суток, показана заместительная почечная терапия, решено использовать гемодиализ.

Во время госпитализации у ребенка сохранялась артериальная гипертензия, требовавшая назначения антигипертензивных лексредств (амлодипина, эналаприла, метопролола). Трижды переливалась эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами, и трижды — альбумин. С момента поступления и на протяжении последующих 4 дней проводилась инфузионная терапия, включавшая частичное парентеральное питание (глюкозу, аминокислоты). Антибактериальная терапия также использовалась с первых суток поступления в центр — цефотаксим в 50% дозе от стандартной (12 дней).

К моменту выписки из стационара уровни мочевины, креатинина, С3-фракции комплемента нормализовались, сохранялись легкая анемия (гемоглобин — 105 г/л), небольшие изменения в общем анализе мочи (белок — 0,161 г/л, эритроциты — 6-8/1) и артериальная гипертензия, для контроля которой требовался прием трех антигипертензивных препаратов: амлодипина, эналаприла и метопролола.

Ошибка заключалась в том, что родители стали лечить ребенка стопдиаром (нифуроксазидом), хотя показаний для этого не было.

Под действием лексредства произошло разрушение E. coli O157, высвободилось большое количество веротоксина, который привел к некрозу энтероцитов (появление крови в кале), а после всасывания в кровоток — и к повреждению эндотелиоцитов сосудов почек с их последующим тромбозом.

Только у 10% детей, инфицированных энтерогеморрагическими E. coli, развивается ГУС, а факторы, способствующие этому, — использование антибактериальных и антиперистальтических средств.

Пациент Д., 6,5 года. 16 февраля родители обратились в детскую инфекционную больницу с жалобами на слабость ребенка, снижение аппетита, повышенную утомляемость в течение недели. Последние 3 дня по утрам присоединялась рвота, появилась желтушность кожи. Со слов взрослых, в течение 2 недель у Д. не было симптомов ОРИ или ОКИ. После получения лабораторных данных исключен гепатит.

Общий анализ крови: гемоглобин 73 г/л, лейкоциты 5,2109/л, тромбоциты 30109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 1+. Биохимический анализ крови: креатинин 109 мкмоль/л, мочевина 24 ммоль/л, АлАТ, АсАТ в пределах нормы, билирубин общий 36 мкмоль/л, прямой 8,5 мкмоль/л. Общий анализ мочи: цвет бурый, белок 2,8 г/л, лейкоциты 2-3/1, эритроциты 2-3/1.

Ребенок нуждался в стимуляции диуреза фуросемидом (титрование до 5 мг/кг/сутки) для поддержания адекватного уровня. С диагнозом «Гемолитическая анемия. ГУС?» пациент переведен в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.

Сохранялось тяжелое состояние, суточный диурез на фоне увеличения дозы фуросемида до 10 мг/кг/сутки постепенно снижался.
Общий анализ крови: гемоглобин 59 г/л, ретикулоциты 28‰, лейкоциты 6,4109/л, тромбоциты 21109/л, слабовыраженный пойкилоцитоз за счет шизоцитов (около 10%). Биохимический анализ крови: креатинин 188 мкмоль/л, мочевина 26 ммоль/л.

Прямая и непрямая пробы Кумбса отрицательные. Общий анализ мочи: белок 1,82 г/л, лейкоциты 2-4/1, эритроциты 10-15/1. Для проведения заместительной почечной терапии с диагнозом «ГУС» мальчик переведен в детский диализный центр.

При поступлении состояние тяжелое, обусловлено анемией, интоксикацией из-за азотемии, нарушением водного (олигурия) и электролитного баланса, артериальной гипертензией (АД 165/110).

Гемоглобин 58 г/л, лейкоциты 9,7109/л, тромбоциты 62109/л, креатинин 205 мкмоль/л, мочевина 39 ммоль/л, ЛДГ в 7,3 раза больше нормы, калий 5,4 ммоль/л, белок 1,94 г/л, эритроциты 4-6/1. Тест на антиэритроцитарные антитела отрицательный. Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов, на антиген E. coli О157:H7 отрицательный. Диагноз «ГУС Д- тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Начата заместительная почечная терапия — гемодиализ. Проведена пункционная нефробиопсия: картина, характерная для ГУС, признаки мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Гемодиализ продолжался до 22 марта, когда появилась положительная динамика — нормализовался диурез, снизились показатели азотемии (креатинин 121 мкмоль/л, мочевина 18 ммоль/л). Затем в связи со значительным нарастанием азотемии и снижением диуреза ребенок вновь переведен на гемодиализ. Низкий уровень С3-фракции комплемента (0,65 г/л) сохраняется, при этом С4 в норме — 0,39 г/л (через 2 месяца после дебюта заболевания). Отмечено повторное повышение ЛДГ (25 марта — 826 Е/л, 13 апреля — 1 332,2; норма — менее 764). Почти месяц получал глюкокортикостероиды — 0,5 мг/кг преднизолона.

Диагноз «атипичный ГУС, тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Назначена плазмотерапия для дотации дефектных факторов комплемента, дефицит которых способствует микротромбозу почечных сосудов. Поскольку ребенок проходил гемодиализ и избыток жидкости ликвидировался, решено перейти на ежедневные инфузии свежезамороженной плазмы (1-й день — 20 мл/кг, 2-14-й день — 10 мл/кг) и не использовать плазмообмены. Результата при такой терапии достичь не удалось, ребенок по-прежнему оставался диализозависимым.

16 мая диагностирована терминальная почечная недостаточность как исход аГУС. 27 мая имплантирован перитонеальный катетер, с 3 июня переведен на автоматический перитонеальный диализ.

Утром 2 июня пациент не смог подняться с постели, жаловался на слабость в левой руке и ноге, ухудшение зрения. Экстренно организована консультация невролога, проведена КТ головного мозга. Заключение невролога: энцефалопатия смешанного генеза с наличием очаговой неврологической симптоматики (правосторонний птоз, анизокория, правосторонний парез лицевого нерва, левосторонний гемипарез) с наличием выраженных цереброваскулярных нарушений. Появление неврологической симптоматики характерно для аГУС.

В последующем ребенок выписан, амбулаторно получал ночной автоматический перитонеальный диализ.

Диагноз «аГУС» предполагает высокий риск возврата заболевания в трансплантат (от 30 до 100%). Постановка в лист ожидания почечного трансплантата невозможна без молекулярно-генетического исследования, призванного выявить дефектные гены, которые кодируют ряд белков системы комплемента. При обнаружении дефектных генов, кодирующих фактор Н или другие факторы, синтезирующиеся в печени (см. табл. 5), необходима пересадка не только почки, но и печени (либо после пересадки почки назначать лексредство, блокирующее образование мембраноатакующего комплекса (С5-С9) комплемента, — экулизумаб).
Если такую возможность не предусмотреть, возврат заболевания происходит в ближайшие месяцы после пересадки, трансплантат не будет функционировать.

Врачи предприняли ряд усилий, организовав молекулярно-генетический анализ в Институте фармакологических исследований Mario Negri (Бергамо, Италия), где многие годы занимаются проблемой аГУС. Исследование всех факторов комплемента заняло почти 3 месяца.

Мутации генов, кодирующих основные белки системы комплемента, не выявлены, но подтверждены низкие уровни С3-фракции комплемента. Образцы крови пациента решено использовать для дальнейших исследований в поиске других, пока неизвестных факторов, участвующих в патогенезе аГУС.

Данное заключение позволило 11 октября поставить пациента в лист ожидания почечного трансплантата, а 8 декабря следующего года ему успешно выполнена трансплантация донорской почки. Уже более 2,5 года сохраняется удовлетворительная функция трансплантата.

Сочетание симптомов – микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, – наблюдаемое одновременно на фоне почечной дисфункции, является признаком особого состояния, название которого – гемолитико-уремический синдром, или сокращенно – ГУС. Такой термин для определения состояния больного впервые использовал швейцарский педиатр Гассер, поэтому синдром носит другое название – болезнь Гассера.

Медицинская статистика обладает сведениями, что ГУС может быть выявлен в любом месте планеты Земля. Наиболее часто он развивается у детей от рождения и до достижения ими 5-летнего возраста и соответствует соотношению – не более 3-х случаев на 100000 малышей за год. Дети после 5 лет и до их совершеннолетия реже подвержены проявлениям синдрома. В такой возрастной группе выявляют только 1–2 заболевших на 100000 человек. Развиться патологическое состояние может и у взрослых, предполагает появление у них особых симптомов.

Причина гемолитико-уремического синдрома

Исследования, проводимые в разных странах, позволяют полагать, что основные причины развития заболевания можно объединить в две группы:

вирусные инфекции;
факторы, не имеющие инфекционной природы.

ГУС синдром у детей в подавляющем большинстве случаев развивается как следствие диареи (у 9 из 10 детей) или из-за попадания инфекции в верхние дыхательные пути у остальных заболевших. Основной фактор, необходимый для развития заболевания – поражение эндотелиальные клеток. На них способны воздействовать шига-подобный токсин или веротоксин. Такие вещества продуцируют в процессе своей жизнедеятельности патогенные организмы:

escherichia coli O157:H;
гидрофильная аэромонада;
палочка Григорьева-Шиги, известная как дизентерийная или кишечная;
пневмококк.

Развитию синдрома способствуют бактерии и вирусы, не вырабатывающие веротоксин:

сальмонеллы;
иерсинии;
campylobacte;
вирус ветрянки (Herpes zoster);
clostridium difficile;
вирус Коксаки
ВИЧ-инфекция, вызывающая СПИД.

К списку неинфекционных факторов, вызывающих такую болезнь, как гус, специалисты относят:

развитие у пациента новообразований злокачественной природы;
употребление лекарственных средств некоторых групп (противоопухолевых препаратов, оральных контрацептивов);
наличие аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, синдром антифосфолипидных антител);
беременность;
состояния после донорской пересадки костного мозга;
наследственные патологии, связанные с нарушением обмена простациклина, недостаточностью кровообращения (антитромботический фактор);
состояния после прививок с использованием живых вакцин (АКДС, против кори, полиомелита).

Классификация и основные признаки

Уремический гемолитический синдром имеет две формы, их определяет наличие особых симптомов:

Типичное развитие болезни, основным признаком является диарея. В большинстве случаев диагностируется у детей младшей возрастной группы.
Атипичный гус, или спорадический. Пациент не жалуется на наличие диареи. В большинстве случаев выявляется у взрослых и детей старше 5 лет.

В зависимости от причины возникновения ГУС может быть:

наследственным;
постинфекционным;
лекарственным;
поствакцинальным;
идиопатическим.

Гемолитико-уремический синдром может развиваться в нескольких формах, которые отличаются наличием определенных признаков, тяжестью их проявлений.

ГУС развивается в три выраженных этапа:

1. Продромальный, его длительность составляет около 7 дней. В этот период появляются предвестники развития синдрома – признаки нарушения деятельности желудка, кишечника или симптомы, указывающие на поражение органов дыхания. Больной жалуется на сильную слабость, у него повышается температура тела, бледнеют или изменяют цвет кожные покровы. Заметна отечность на лице – наблюдается пастозность век, областей носа и губ. Снижается количество мочи. Наблюдается реакция со стороны нервной системы – человек становится раздражительным, беспокойным, или, напротив, безразличным и заторможенным.

2. Фаза разгара синдрома, для которой характерно проявление его основных симптомов – почечной недостаточности острого характера, гемолитической анемии, уменьшением количества тромбоцитов в крови. У пациента сохраняется диарея, затруднена работа мочевыделительной системы. Усиливается потоотделение – такое явление называется «кожное дыхание». Больной остается бледным, на его коже могут появиться кровоизлияния и сыпь, которую называют петехиальной. Высыпания могут быть красного, фиолетового, пурпурного цвета. Пациента сопровождают частные носовые кровотечения. В его каловых массах может присутствовать кровь.

Для основного этапа развития ГУС характерны дополнительные признаки:

повышенная или пониженная возбудимость, неадекватные проявления эмоций, иногда больной впадает в коматозное состояние;
в мышцах возникает напряжение, миоклонические приступы – подергивания, сокращение групп мышц непроизвольного характера;
неустойчивые показатели артериального давления – сначала пациент испытывает признаки гипотонии, затем значения АД становятся выше нормы;
изменяется работа сердца;
нарушаются обменные процессы, возникает ацидоз.

3. Восстановительная фаза. Для неё характерна постепенная стабилизация состояния, начало восстановления показателей работоспособности организма. У пациента увеличивается уровень тромбоцитов в крови, происходит постепенная нормализация процесса вывода мочи, затем повышение гемоглобинового показателя.

Когда у больного подтверждается агус, заболевание может стать свидетельством обострения основной патологии с характерными для нее симптомами.

Диагностические исследования

Для подтверждения развития гемолитико-уремического синдрома необходимо проведение диагностических процедур.

Большое значение имеет сбор анамнеза. Врач обращает внимание на характерные признаки ГУС при опросе больного или его родителей, если осматривается ребенок:

наличие диареи, её характер, длительность, особенности кала (имеются ли примеси крови);
изменение количества мочи, её цвет;
появление признаков слабости, неврологических изменений;
симптомы интоксикации организма;
наличие кожных изменений, сыпи;
употребление лекарственных препаратов, длительность лечения ими.

Первичный осмотр пациента предполагает мероприятия:

комплексное физикальное обследование;
выслушивание легких и тонов сердца;
измерение АД.

Врач дает направление на проведение лабораторной диагностики, используется несколько методов:

клинический, или общий, анализ крови, он позволяет оценить наличие признаков тромбоцитопении, анемии;
исследование крови на биохимию, важными для подтверждения диагноза являются показатели – уровень электролитов, билирубина, мочевины, креатинина, трансаминазы, ЛДГ;
проба Кумбса (прямая);
C3 и C4 компоненты системы комплимента;
исследование кала (серологическое или бактериологическое).

Если имеются особые показания, для оценки работы внутренних органов проводится ультразвуковое обследование, снимается электрокардиограмма, назначается рентгенография.

Эффективные методы лечения

Чтобы вылечить больного с диагнозом ГУС, требуется его скорейшая госпитализация для оказания комплексной медицинской помощи. Выбор метода терапии определяет тяжесть и степень выраженности проявлений. Лечение сопровождают переходом на особую диету, она предполагает употребление ряда высококалорийных продуктов, полный отказ от соли.

Необходим учет объема жидкости, употребляемой и выведенной пациентом. Мониторинг баланса воды позволяет оценить степень дегидратации его организма, избежать повреждений почек и других органов, которые носят при развитии синдрома ишемический характер. Больному назначаются:

мочегонные препараты;
процедура диализа (перитонеальный, или гемодиализ), способная вывести излишнюю жидкость и токсины из его организма, восстановить баланс электролитов и других веществ, участвующих в обменных процессах;
гипотензивные средства при наличии артериальной гипертензии, при тяжёлых состояниях необходим постоянный мониторинг АД, непрерывное введение нитропруссида натрия.

Проводится исследование объема красных кровяных клеток в крови – гематокрита. Если анализы показывают его снижение до 20 % при значении гемоглобина менее 60 единиц, показано проведение процедуры переливания эритроцитной массы.

Лечение при других проявлениях ГУС является симптоматическим:

в случаях выявления у пациента признаков тахикардии ему назначают бета-адреноблокаторы;
при сердечной недостаточности используют кардиотоники;
судороги и миоклонические процессы корректируют при помощи препаратов для лечения невротических расстройств и вегетативных реакций;
терапия при отеке легких предполагает использование искусственной вентиляции легких, назначение кортикостероидных гормонов, эуфиллина, добутамина;
назначение препаратов для снижения свертываемости крови;
применение антибиотиков при подтверждении бактериального происхождения болезни.

Если синдром возник из-за развития других заболеваний, требуется их лечение.

Если АГУС возник у беременной женщины, требуется постоянный контроль за её состоянием в условиях стационара, назначение лечения по индивидуальной программе, особенности которой зависят от проявления синдрома, общего состояния здоровья женщины.

Все этапы терапии и период восстановления взрослого или ребенка должны сопровождаться контролем суточного объема мочи, изменения веса пациента, показателя уровня тромбоцитов и гемоглобина в крови, значений артериального давления.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена типичная форма ГУС с диарейной продромой, ассоциированная с токсином Шига (STEC), требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы вовремя исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией. В отношении STEC-ГУС рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом будет зависеть от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы.

В соответствии с рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) их сила указана как уровни «1», «2» или «нет градации», качество доказательной базы - как А, В, С, D.

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

При развитии острой почечной недостаточности в возрасте от 6 мес до 3 лет велика вероятность ГУС в качестве ее причины.
Аргументом в пользу ГУС может служить анамнестическое указание на предшествующий эпизод диареи с примесью крови в стуле.
Клиническими признаками ГУС, помимо симптомов острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), являются Кумбс-негативная гемолитическая анемия с присутствием в мазке шизоцитов и тромбоцитопения, отражающие активный процесс тромботической микроангиопатии.
В качестве необходимого диагностического теста рекомендуется исследование Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции или определение IgM-антител к липополисахариду Escherichia coli, продуцирующей Шига- токсин, являющийся основным этиологическим фактором ГУС (1A).
При развитии острой почечной недостаточности с анурией, а также некорригируемыми гипергидратацией, электролитными расстройствами и артериальной гипертензией рекомендуется незамедлительная инициация заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, продленная вено-венозная гемодиафильтрация) с учетом возраста и состояния гемодинамики больного (1B).
Не рекомендуется назначение антибиотиков для лечения диареи при ГУС с учетом возможного усиления циркуляции Шига-токсина из разрушенных микробных клеток (2B).
Для коррекции выраженной анемии с симптомами гипоксемии рекомендуются трансфузии эритроцитарной массы (1A).
За исключением выраженного кровотечения, не рекомендуется введение тромбоцитарной массы, так как это может привести к усилению образования микротромбов (2B).
Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в длительном наблюдении с учетом вероятности отдаленных последствий в виде формирования хронической болезни почек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

Отсутствие предшествующей диареи, негативный результат исследования на Шига-токсин, семейный и рецидивирующий характер заболевания, признаки активации альтернативного пути комплемента, мультиорганность поражения требуют исключения аГУС - комплементопос- редованной тромботической микроангиопатии (ТМА), чаще всего вызванной мутациями генов белков системы комплемента.
При подозрении на аГУС рекомендуется исследование активности фактора ADAMTS13 для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1A).
Дифференциальную диагностику аГУС следует проводить с ТМА при системной красной волчанке, применении ряда лекарственных препаратов и метилмалоновой ацидурии (1B).
Рекомендуется исследование уровня антител к фактору Н комплемента (CFH) для исключения антителоопосредованной формы аГУС (1B).
В качестве патогенетической терапии аГУС рекомендуется применение экулизумаба - моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента, блокирующего дистальную часть альтернативного пути его активации (1B).
При выявлении высокого уровня антител к фактору Н возможно использование иммуносупрессивной терапии ритуксимабом (2B).
При невозможности незамедлительного начала лечения экулизумабом рекомендуется плазмотерапия в виде плазмообменов или трансфузий свежезамороженной плазмы (2B).
Для определения продолжительности терапии экулизумабом рекомендуются оценка его эффекта на протяжении нескольких месяцев и проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов системы комплемента: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Введение

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее частых причин развития острой почечной недостаточности у детей; характеризуется триадой симптомов: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью.

Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии - генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках.

У детей раннего возраста в большинстве случаев (90-95%) развивается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, продуцирующий E. coli; STEC). Реже инфекционными стимулами служат шигеллы и пневмококки. Другая форма ГУС, называемая атипичной, встречается гораздо реже (5-10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента.

Типичный постдиарейный гус

Д+ ГУС как следствие STEC-инфекции является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет ~2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет.

Патогенез

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д+ ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Мак-Конки (Mac Conkey) с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются обнаружение гена Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции, или, реже, определение IgM-антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.

Резервуаром инфекции являются кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов, а также при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими серьезными источниками заражения.

Д+ ГУС может быть спорадическим либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватывавшие сотни людей, отмечены в различных странах, частота ГУС среди них составила 10-20%.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и выделяет Шига-токсин. Остается неясным, каким образом Шига-токсин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами Шига-токсина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Токсин прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

После связывания с Gb3 активная часть Шига-токсина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что, в свою очередь, приводит к смерти клеток эндотелия. Шига- токсин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных событий.

Клиническая картина

В продромальной фазе Д+ ГУС отмечаются диарея (у 90-95%), рвота (у 30-60%) и боли в животе. В 70% случаев через 1-2 дня от начала заболевания в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, летаргия, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков.

Гемолитическая анемия: уровень гемоглобина, как правило, < 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
Тромбоцитопения (~ 50 000-70 000х10*9/л) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения в отсутствии хирургических вмешательств, хотя у некоторых детей появляется кожный геморрагический синдром.
Лейкоцитоз более 20,0х10*9/л в тяжелых случаях ГУС является частой находкой.
Острая почечная недостаточность с повышением уровня сывороточного креатинина и мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе.

При наличии мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, у пациентов прогрессирует гипергидратация, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией. В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия и гиперурикемия.

Экстраренальные проявления

Поражение центральной нервной системы, которое является основной причиной смерти, отмечается ~ у 20% детей: частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания; возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга.

Сначала результаты компьютерного или магнитно-резонансного сканирования могут быть нормальными или выявлять участки пониженной плотности. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям.

Серьезное поражение желудочно-кишечного тракта (~ у 10%): тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости; реже токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки.

Отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы (~10% пациентов). Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета.

Поражение печени (у 40%): проявляется гепатомегалией, повышением уровня трансаминаз и имеет относительно доброкачественное течение.

Сердечно-сосудистые осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца.

Прогноз

Смертность в 2000-е гг. (в основном в результате поражения ЦНС) составила 1-5%.

В большинстве случаев в течение < 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20,0х10 э/л, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН.

Ведение ребенка с Д + ГУС

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков тромботической микроангиопатии, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров. При развитии олигурии следует предусмотреть возможность начала диализа.

Коррекция водно-электролитного обмена

Необходим расчет жидкости с ее ограничением при гипергидратации и, наоборот, компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатриемия.

Попытки применения высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) редко позволяют достичь эффекта, равно как и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами, поэтому предпочтение отдается диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию.

Питание

Питание так же, как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости - через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты диареи и симптомов колита.

Переливание крови

Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. С целью предотвращения анти-HLA- иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии серьезных кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости в введении тромбоцитарной массы. Более того, введение тромбоцитов может усугубить процесс тромбообразования.

Диализ

Необходимость диализа определяется в первую очередь наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenckhoff) желательно начать до развития осложнений острой почечной недостаточности.

Терапия осложнений

Дети даже с умеренными неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно.

Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации/некрозе кишечника или вторичном стенозе в ведении пациента должен участвовать хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Специфическая терапия

Нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания, тромбообразования и замещение с помощью СЗП потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов.

Трансплантация почки

Риск развития возвратного Д+ ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости - путем молекулярно-генетического исследования.

Предотвращение инфицирования STEC и профилактика развития ГУС

Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC:

рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до появления серого цвета на разрезе;
дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки);
до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки;
дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения;
антибиотики: многочисленными исследованиями показано, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно, в связи с освобождением Шига-токсина в результате лизиса бактерий. Тем не менее этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин), сибсам пациентов с STEC-позитивным ГУС.

ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, продуцирующий Шига-токсин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20-40%. У 40% развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3-го поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, которая развивается непосредственно после инфекции S. pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит), в основном у детей в возрасте младше 2 лет.

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза S. pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом холодовой T-антиген (криптантиген; Thomsen- Friedenreich antigen) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет ~10%. Другие 10% пациентов быстро развивают терминальную почечную недостаточность; 20% имеют остаточные явления - нарушение почечной функции, гипертензию.

Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином.

Атипичный гус

Общепризнанного определения аГУС не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС - это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственные нарушения обмена кобаламина, патогенное воздействие лекарств и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА. В более узком и традиционном понимании аГУС - это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути.

Атипичный вариант составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев (метилмалоновая ацидемия) - это результат наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12). По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 000 000 населения.

Патогенез

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация) и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46, или мембранный кофакторный протеин, нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток (MCP). Эти три фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках.

Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА.

аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP — 15% и CFI — 10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента - у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти- CFH антител. Только 30% заболеваний аГУС не находит сегодня должного объяснения с позиций молекулярной генетики.

Диагностика

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь Д+ ГУС (постдиарейный). В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC- инфекции, равно как и инфекции S. pneumoniae.

Помимо этого, следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP- синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА.

Особое внимание следует уделить исключению тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Необходимо исследование уровня фактора ADAMTS13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени, и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии.

Клинические проявления

Очень ранее начало (даже в период новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 и 2 мес, соответственно).

Наоборот, при мутации MCP заболевание всегда начинается после 1 года жизни. Варианты аГУС с неидентифицированными мутациями могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду.

Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы, независимо от генетического варианта, у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным).

У 1/4 пациентов аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание). Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Прогноз

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги при магнитно-резонансной томографии), отмечаются более чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами колеблется иногда от нескольких недель до многих лет.

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при MCP, наиболее неблагоприятный - при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в сроки менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмообменом заболевание имеет благоприятное течение.

Лечение

Плазма

Введение СЗП долгое время оставалось первой линией терапии. Тем не менее ее эффективность, по данным ретроспективных исследований, не предотвращает развития терминальной ХПН. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, C3 и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью плазмообмена удаляются мутантные CFH, CFI, C3, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП.

Плазмотерапия эффективна в наибольшей степени при мутациях CFH. При мутациях MCP ее эффективность практически отсутствует, так как кодируемый белок экспрессируется на клеточных мембранах, то есть в твердой фазе, а не в циркуляции.

Предпочтительным является мембранный плазмаферез с объемом замещения 50-60 мл на кг массы тела. Альтернативный вариант - инфузии СЗП в объеме 10-20 мл/кг.

Экулизумаб

Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба - гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Препарат предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5Ь-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. К настоящему моменту опубликованы результаты лечения экулизумабом более 189 пациентов с аГУС; препарат одобрен во многих странах, в том числе в России.

Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или профилактическое применение антибиотиков.

В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с гематологической ремиссией на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 32 мл/1,73 м2 в мин от исходного с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение скорости клубочковой фильтрации было более выраженным (64 мл/1,73 м2 в мин). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции (на протяжении 2 лет). Большинство пациентов избавились от потребности в диализе.

При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб, отмечена достоверная разница в количественном отношении достигших терминальной стадии ХПН к 1 году наблюдения (25 и 63%, соответственно).

При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей мутаций генов системы комплемента длительность терапии экулизумабом остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10 взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим снижением почечной функции.

Поддерживающая терапия

При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом, эффективность которой подтверждена, возможно использование иммуносупрессивной терапии. Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73 м2, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата мофетил.

Профилактика инфекций

Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинации. Тем не менее польза иммунизации существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.

Трансплантация почки при aГУС

Среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей в исходе перенесенного ГУС, доля больных с атипичным вариантом может достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~80%), CFI и С3 (> 50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB: все потеряли почки в результате возвратного аГУС.

Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP-белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за несколько часов до пересадки и в течение 24 ч после нее с постепенным переходом на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА.

Поскольку CFH, так же, как и CFI, CFB и C3, синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба.

Заключение

Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичной диарейной продромой, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы в максимально ранние сроки исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений ЦНС.

Атипичный ГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

А.Н. Цыгин, Т.В. Вашурина, Т.В. Маргиева, П.В. Ананьин,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов