Изокет ампулы. Изокет инструкция по применению, противопоказания, побочные эффекты, отзывы. Синонимы нозологических групп

Данный медикамент часто применяется в лечении недугов ССС как антиангинальное средство. Препарат относится к группе органических нитратов. Данная статья расскажет читателям более подробно об инструкции к применению таблеток, спрея, аэрозоля и раствора в ампулах Изокет, ценах на него в аптеках, отзывах и аналогах препарата.

Особенности препарата

Он являет собой антиангинальное средство из группы органических нитратов. В международной врачебной практике он известен под названием Isosorbide dinitrate.

Его код по АТХ: C01DA08.

Состав

Isosorbide dinitrate (он же изосорбида динитрат) является действующим веществом препарата. Вспомогательными компонентами могут быть:

• Спрей, аэрозоль: натрия хлорид и гидроксид, макрогол, кислота хлористоводородная (раствор), этиловый спирт.
• Раствор для инфуз.: натрия хлорид и натрия гидроксид, вода для инъекций, раствор хлористоводородной кислоты.

Лекарственная форма

Такое вазодилатирующее средство поставляется в нескольких лекарственных формах:

• Спрей подъязычный — прозрачный раствор, бесцветный, имеет запах спирта. В 1 дозе (1 распыление) содержится 1,25 миллиграмма изосорбида динитрат. В качестве упаковки используется флакон из темного стекла вместительностью 15 мл, оборудованный дозирующим устройством.
• Аэрозоль — 1 впрыск лекарства в этой форме содержит 1,25 мг действующего вещества. Баллончик рассчитан на 200 нажатий.
• Раствор для инфузий (0,1 %) — концентрат содержит 0,1% действующего вещества, выпускается в ампулах, по 10 мл каждая, помещенных в картонную коробку по 10 штук.
• Таблетки — выпускаются массой 2,5 мг по 10 штук в блистере, в картонных упаковках.

Храните средство в местах, недоступных для ребенка, при температуре, не превышающей 25С. Цены существенно варьируются, так, в среднем, за спрей придется отдать 389 рублей, а за ампулы — почти тысячу.

Фармакологическое действие

Как уже говорилось ранее, Изокет является антиангинальным средством, а его действующий компонент, Isosorbide dinitrate, оказывает вазодилатирующий эффект.

Фармакодинамика

• Этот вазодилататор периферического свойства преимущественно влияет на венозные сосуды. В их эндотелии он провоцирует, под действием чего увеличивается цГМФ.
• Потребность сердечной мышцы в кислороде существенно снижается путем понижения преднагрузки.
• Доказано и коронарорасширяющее действие лекарственного средства, а также его помощь перераспределению коронарного кровотока в тех районах, где кровообращение снижено.
• Могут возникать головные боли, так как препарат расширяет сосуды мозга, а также твердой мозговой оболочки.
• Понижается и приток крови к предсердию (правому).
• Благодаря действию медикамента в малом круге кровообращения снижается давление, происходит регрессия признаков недуга при отеке легких.
• Также лекарство способно повысить толерантность к физнагрузкам у пациентов с , в т.ч. грудной жабой.
• Врачи подтверждают и уменьшение диастолическое давление в желудочках при приеме лекарства.
• Возможно и незначительное снижение артериального давления у больного.
• После впрыскивания дозы аэрозоля, спрея эффект должен появится спустя 30 секунд, действие его продолжается от 15 до 120 минут.
• Замечено, что при введении препарата снижается нагрузка на «мотор», а также происходит уменьшение качество жизни у людей с .

Фармакокинетика

• Абсорбция и распределение. показывает высокий уровень всасывания, биодоступность составляет 60 процентов, а связь с белками плазмы — 30 процентов.
• Метаболизм, выведение. Происходит он в печени до двух активных метаболитов: изосорбида 5- и 2-мононитрата. В виде их же выводится через почки практически полностью.

Показания

• Лечение:
  • Аэрозоль:
    • (все виды и формы);
    • (острая форма);
    • состояний после инфаркта миокарда;
  • Раствор:
    • инфаркт миокарда (острая форма) с левожелудочковой недостаточностью;
    • ОСН (левожелудочковая);
    • нестабильной стенокардии;
    • сердечная недостаточность всех этиологий;
    • спазма коронарных артерий (в случае катетеризации сердца).
• Профилактика:
  • стенокардии и
  • спазма коронарных артерий (в случае катетеризации).

А еще медикамент применяют для удлинения толерантности к ишемии при катетеризации баллонным способом.

• Во время беременности и лактации Isosorbide dinitrate употребляют с особой осторожностью, только по назначению врача, если ожидаемая польза от такого приема гораздо превышает потенциальную опасность для здоровья матери и будущего малыша.
• Из-за отсутствия исследований на эту тему, несовершеннолетие является противопоказанием к употреблению данного вещества.

Инструкция по применению Изокета

• Сублингвально:
  • 1-3 распыления аэрозоля, спрея, в ротовую полость с очередностью в 30 секунд с задержкой дыхания — в целях купирования приступа стенокардии, а также перед нагрузкой (физической или эмоциональной), способной привести к приступу.
  • 1-3 распыления в ротовую полость с контролем за ЧСС и артер.давлением в случае острого инфаркта миокарда или ОСН. Спустя 5 минут под контролем доктора дозу возможно повторить, если необходимого эффекта не удалось достичь.
  • 1-2 распыления в целях профилактики коронарного спазма при катетеризации.
  • 2,5-5 мг таблеток, если такова необходимость, то принимать спустя каждые 2-3 часа для купирования приступа стенокардии (желательно разжевывать).
• Внутрь:
  • 10-20 миллиграмм 4-5 раз в сутки за 1 час до или 2 часа после еды, разжевывать не требуется, но необходимо записать стаканом воды. по назначению врача доза может быть увеличена до 60-120 мг/сутки.
  • 10-20 миллиграмм 3-4 раза в сутки — как часть комплексной терапии ХСН.
• Парентерально:
  • 0,1 мг/мл Изокета внутривенно, капельно, со скоростью 3-4 кап/мин либо или по 0,2 мг/мл со скоростью 1-2 кап/мин. Скорость может быть увеличена через каждые 5 минут на 2-3, если того позволяет состояние больного. Максимальная скорость составляет 33 кап/мин (конц. 0.1 мг/мл) или и 17 кап/мин (конц. 0.1 мг/мл 0.2 мг/мл).
• Спрей для нанесения на кожный покров:
  • 1-2 дозы на расстоянии 20 см с последующим растиранием пальцами и покрытием кожи одеждой после высыхания обрабатываемого места.

Противопоказания

Раствор для инъекций

Итак, Изокет обладает следующими противопоказаниями:

• шок при острой сосудистой недостаточности;
• сверхчувствительность к нитратным соединениям;
• сосудистый коллапс;
• выраженная ;
• токсический отек легких;
• (обструктивного типа);
• некоторые легочные заболевания;
• состояния, при которых наблюдается повышение внутричерепного давления

Аэрозоль

• Сосудистый коллапс;
• сверхчувствительность к нитратным соединениям и компонентам лекарства;
• глаукома (закрытоугольной формы);
• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• гипертиреоз.

Побочные действия

В зависимости от частоты проявления могут наблюдаться такие «неприятные» эффекты от употребления препарата:

• Очень часто:
  • нитратные головные боли.
• Часто:
  • головокружение;
  • излишняя сонливость;
  • ортостатическая гипотензия;
  • астения;
• Редко:
  • усиление стенокардийной симптоматики;
  • сердечная недостаточность;
  • тошнота и рвота;
  • изжога;
  • покраснение кожи лица;
  • аллергические реакции;
  • приплывы;
  • гипоксемия.
• Крайне редко:
  • отек Квинке;
  • синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

О превышении разрешенной дозировки Изокета свидетельствуют такие признаки:

• судороги,
• головная боль,
• головокружение,
• гипертермия,
• тошнота со рвотой,
• обмороки,
• коллапс,
• проблемы со зрением,
• диарея,
• кома,
• повышение внутричерепного давления и некоторые другие.

При метгемоглобинемии необходимо срочно ввести внутривенно 1% метиленового синего (дозировка: 1–2 мг/кг).

Особые указания и взаимодействие с другими лекарствами

• В начале лечения пациентам стоит отказаться от вождения авто и взаимодействия с другими механизмами.
• Желательно отказаться от приема алкоголя, чтобы не допустить нежелательных реакций;
• Важно вести контроль за уровнем АД и ЧСС;
• Также обычно врачи настаивают на ЭКГ-мониторинге;
• Не стоит резко бросать прием средства, снижение суточной дозы проводят постепенно.
• Одновременный прием Изокета с другими лекарствами может вызвать такие реакции:
  • усиление гипотензивного действия — с вазодилататорами, антигипертензивными средствами, а также бета-адреноблокаторами и блокаторами «медленных» кальциевых каналов;
  • усиление гипотензивного действия — с новокаинамидом и хинидином, при приеме алкоголя, Виагры, нейролептиками и трициклическими антидепрессантами;
  • усиление антиангинального эффекта — с , амиодароном, пропранололом;
  • снижение выраженности антиангинального эффекта — с альфа-адреноблокаторов и симпатомиметиками;
  • повышение внутричерепного давления — с м-холиноблокаторами.

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя Комитета

Контроля медицинской и фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

От «_____»_____________20__г.

Инструкция по медицинскому применению

Лекарственного средства

Торговое название

Международное непатентованное название

Изосорбида динитрат

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. 1мг/1мл

Состав

1 мл концентрата содержит

Активное вещество - изосорбида динитрат 1,0 мг,

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксида раствор, кислоты хлороводородной раствор, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная, бесцветная жидкость без запаха, свободная от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилататоры для лечения заболеваний сердца.

Органические нитраты.

Код АТС C01DA08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Поскольку Изокет® применяется внутривенно, то отсутствует эффект «первого прохождения» через печень.

Изосорбид динитрат метаболизируется благодаря участию ферментной системы - глютатион-S-трансферазы. Активные метаболиты, образующиеся при отщеплении нитрогруппы, изосорбид-2-нитрат и изосорбид-5-нитрат, имеют период полувыведения от 1,5 до 2 часов или от 4 до 6 часов соответственно. Период полувыведения изосорбида динитрата, введенного внутривенно, составляет 10 минут.

Фармакодинамика

Изокет® - периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Оказывает антиангинальное действие, вызывает гипотензивный эффект. Механизм действия связан с высвобождением оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активизацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является повышение уровня циклической гуанозин монофосфата (цГМФ) - медиатора вазодилатации, что, в конечном счете, приводит к расслаблению гладких мышц. Под влиянием изосорбида динитрата артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Действие Изокета® связано, главным образом, с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки - расширения периферических вен и уменьшения притока крови к правому предсердию и постнагрузки - уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Обладает коронарорасширяющим действием. Изокет® способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровоснабжением, снижает давление в малом круге кровообращения. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки.

Показания к применению

Стенокардия (нестабильная и вазоспатическая)

Острый инфаркт миокарда

Острая левожелудочковая недостаточность

Предупреждение коронарного спазма во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и показателями гемодинамики.

Для пациентов с сердечной недостаточностью, как правило, требуются повышенные дозы - в отдельных случаях до 50 мг/час. Средняя доза составляет приблизительно 7,5 мг/час.

Пациентам, которые раньше принимали органические нитраты (например, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат), можно вводить более высокую дозу Изокета® для достижения желаемого гемодинамического действия.

Способ применения

Изокет® следует вводить в разведенном виде внутривенно с помощью автоматических инфузионных систем или одноразовых систем для внутривенного вливания в больничных условиях под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от вида и тяжести заболевания, дополнительно к обычному обследованию (артериальное давление, частота сердечных сокращений, диурез), проводят инвазивные процедуры для определения гемодинамических параметров.

Изокет® совместим с такими инфузионными растворами, применяемыми в лечебных учреждениях, как физиологический раствор хлорида натрия, 5-30% раствор глюкозы, раствор Рингера, растворы содержащие протеин. При комбинации с другими инфузионными растворами следует обращать внимание на информацию соответствующих производителей об их растворах, а также на совместимость, противопоказания, побочное действие.

Применение разведенного раствора

Концентрация 100 мкг/мл (0,01%): 50 мл концентрата Изокет® (5 ампул по 10 мл) необходимы для приготовления 500 мл готового раствора.

Концентрация 200 мкг/мл (0,02%): 100 мл концентрата Изокет ® (10 ампул по 10 мл) необходимы для приготовления 500 мл готового раствора.

Таблица расчета дозы разведенного раствора

100 мкг/мл

5 ампул по 10 мл концентрата

Развести до 500 мл раствораИзокет®

Дозировка200 мкг/мл

10 ампул по 10 мл концентрата развести до 500 мл раствора

Скорость инфузииСкорость инфузии

Мл/часкап/минмг/часмл/часкап/мин

1 мл соответствует 20 каплям.

В зависимости от клинической картины, показателей гемодинамики и ЭКГ лечение может быть продолжено до 3 и более дней.

Побочные действия

Сильная головная боль («нитратная»), которая чаще всего проходит через несколько дней при дальнейшем применении препарата

Ортостатическая гипотензия (иногда в сочетании с брадикардией)

Иногда (1:1000)

Тошнота, рвота, покраснения кожи лица и аллергические кожные реакции

Резкое снижение артериального давления с усилением болей в сердце (признаки стенокардии)

Состояние коллапса, иногда с брадикардией, синкопэ

Редко (1:10 000)

Тяжелые воспалительные заболевания кожи (эксфолиативный дерматит /Синдром Стивенса-Джонсона)

Периферические отеки

Гипоксемия (у пациентов с первичным легочным заболеванием за счет относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные зоны)

Транзиторная ишемия миокарда (у пациентов с ишемической болезнью сердца за счет перераспределения кровотока)

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нитратным соединениям или другим компонентам препарата

Острая сосудистая недостаточность (сосудистый коллапс)

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт ст, диастолическое - ниже 60 мм рт ст)

Кардиогенный шок

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Закрытоугольная форма глаукомы

Гипертиреоз

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

С осторожностью

Острый инфаркт миокарда со сниженным давлением наполнения желудочков

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (заболевания сердечной мышцы с сужением камер сердца)

Констриктивный перикардит и тампонада сердца

Аортальный и/или митральный стеноз

Склонность к ортостатическим реакциям (резкое снижение артериального давления при изменении положения тела)

Заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления, геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма

Пожилой возраст (старше 65 лет)

Тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии)

Лекарственные взаимодействия

Возможно усиление гипотензивного действия при одновременном применении других

Сосудорасширяющих средств (вазодилататоров)

Гипотензивных средств (например, бета-адреноблокаторов, диуретиков, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ))

Трициклических антидепрессантов

Этанола и этанолсодержащих средств

Лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции, которые содержат ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варненафил или тадалафил)

Одновременное применение препарата Изокет® с дигидроэрготамином может привести к увеличению концентрации дигидроэрготамина в плазме крови и, таким образом, усилить его гипотензивное действие.

Пациентам, ранее получавшим терапию другими органическими нитратами, для достижения желаемого гемодинамического действия необходимо применять Изокет® в более высокой дозе.

Особые указания

Концентрат Изокет® стерилен, не содержит консервантов, он не рассчитан на многоразовое применение.

Для внутривенного введения раствора Изокет® применяются системы для крови из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена. Инфузионные материалы из поливинилхлорида или полиуретана снижают эффективность препарата в результате абсорбции, что приходится восполнять увеличением дозы.

Состав

действующее вещество: иsosorbide dinitrate;

1 мл 1,0 мг изосорбида динитрата;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций, натрия гидроксида 2М раствор, кислоты соляной 1М раствор.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическая группа

Препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Кардиологические средства. Вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Органические нитраты. Код АТХ С01D A08.

Фармакологические свойства

Фармакологические .

Изосорбида динитрат оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их вазодилатацию. Это касается как периферических вен, так и артерий. Этот эффект способствует депонированию крови в венах и уменьшает объем венозного возврата к сердцу; таким образом снижаются желудочковый конечное диастолическое давление и объем (преднагрузку). Действие на артерии, а при более высоких дозах - на артериолы, снижает системное сосудистое сопротивление (постнагрузку). Это, в свою очередь, уменьшает работу сердца. Влияние как на преднагрузки, так и на постнагрузки уменьшает потребность сердца в кислороде. Кроме этого, изосорбида динитрат вызывает перераспределение кровотока в субэндокардиальных отделов сердца, если коронарная циркуляция частично затруднена атеросклеротическими поражениями. Этот эффект, возможно, объясняется селективной дилатацией крупных коронарных сосудов. Дилатация коллатеральных артерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию постстенотичного миокарда. Нитраты расширяют просвет в месте эксцентричного стеноза, поскольку они имеют свойство противодействовать возможным констриктивным факторам, влияющим на частично сохранившуюся гладкую мускулатуру коронарных сосудов в месте сужения. Кроме того, нитраты ослабляют коронарный спазм.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при нагрузке. Этот положительный эффект включает несколько механизмов, в частности улучшение клапанной регургитации (благодаря уменьшению дилатации желудочка) и снижение потребления кислорода миокардом. Благодаря уменьшению потребности в кислороде и увеличению снабжения кислородом, зона нарушения миокарда уменьшается. Таким образом, изосорбида динитрат может быть полезным для пациентов с инфарктом миокарда.

Влияние на другие системы органов включает расслабление бронхиальных мышц, мышц желудочно-кишечного тракта, а также мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей. Имеются сообщения о эффект расслабления гладкой мускулатуры матки.

Механизм действия.

Подобно всем органических нитратов, изосорбида динитрат действует как донор оксида азота (NO). NO вызывает расслабление васкулярного гладких мышц через стимуляцию гуанилилциклазы и последующим повышением концентрации внутриклеточного циклического гуанозина монофосфата (cGMP). Зависимая от cGMP протеинкиназа, таким образом, стимулируется и в результате происходит изменение фосфорилирования различных протеинов в клетках гладких мышц. Это, в конечном итоге, приводит к дефосфорилювання легкой цепи миозина и снижение сократительной.

Фармакокинетика.

Период полувыведения после инфузии изосорбида динитрата составляет до 10 мин. Изосорбида динитрат метаболизируется в изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат, имеющих период полувыведения 1,5-2 часов и 4-6 часов. Оба метаболита фармакологически активны.

Биодоступность раствора изосорбида динитрата определяется 100%, как и для всех препаратов, применяемых в.

Показания

• Симптоматическое лечение нестабильной стенокардии дополнительно к стандартной терапии, длительная терапия вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала);
• острая левожелудочковая сердечная недостаточность различной этиологии (слабость сердечной мышцы с нарушением функции левого желудочка);
• острый инфаркт миокарда.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к изосорбида динитрата, других нитратных соединений или других компонентов препарата
• острая циркуляционная недостаточность (шок, коллапс)
• кардиогенный шок (кроме случаев, когда конечное диастолическое давление левого желудочка благодаря соответствующим мерам удерживается на достаточном уровне)
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• констриктивный перикардит;
• тампонада сердца;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.)
• тяжелая гиповолемия;
• тяжелая анемия
• препарат не следует применять во время терапии ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (например силденафил, варденафил, тадалафил). См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»;
• во время терапии нитратами нельзя применять растворимый стимулятор гуанилатциклазы - риоцигуат (см. раздел «»);
• геморрагический инсульт
• травма головы;
• заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления (однако, до сих пор дополнительное повышение внутричерепного давления наблюдалось только после введения высоких доз глицерилтринитрату)
• аортальный и / или митральный стеноз;
• глаукома;
• гипотермия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление, например вазодилататорами, антигипертензивными препаратами (бета-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ), с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами и этанолом гипотензивное действие препарата может усиливаться. Ингибиторы АПФ, фенотиазины, другие нитраты / нитриты, хинидин, новокаинамид, ингибиторы МАО, наркотические анальгетики - потенцируют гипотензивное действие изосорбида динитрата, возможно развитие ортостатической коллапса.

Гипотензивное действие препарата усиливается при одновременном применении с ингибиторами фосфодиэстеразы (например с сильденафилом, варденафилом, тадалафилом) (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Это может привести к угрожающих жизни сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты, которым применяется терапия изосорбида динитрат, не должны применять ингибиторы фосфодиэстеразы (например силденафил, варденафил, тадалафил).

Применение Изокет ® с риоцигуатом, растворимым стимулятором гуанилатциклазы, противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку одновременное применение этих средств может привести к артериальной гипотензии.

Пациентам, которым недавно применяли терапию ингибиторами фосфодиэстеразы (например сильденафилом, варденафилом, тадалафилом), нельзя применять изосорбида динитрат для лечения острых состояний.

Есть сообщения, указывающие на увеличение концентрации дигидроэрготамина в крови и усиление его действия при одновременном приеме с препаратом.

Сапроптерин (тетрагидробиоптерин, ВН 4) - кофактор синтетазы оксида азота. С осторожностью применяют препараты, содержащие сапроптерин, одновременно с любыми вазодилататорами, механизм действия которых тоже связан с влиянием на метаболизм оксида азота или которые также являются классическими донорами оксида азота (в т. Ч. Нитроглицерин (ГТН), изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбида мононитрат и другие).

Эффекты норадреналина, ацетилхолина, гистамина ослабляются при применении с нитратами, поскольку изосорбида динитрат может быть их физиологическим антагонистом.

Особенности применения

Препарат следует назначать с особой осторожностью и применять под постоянным контролем при:

• низком давлении наполнения, в частности при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (левожелудочковая недостаточность). Следует избегать снижения систолического артериального давления ниже 90 мм рт. в.;
• ортостатической дисфункции
• недостаточном питании;
• гипотиреозе;
• возрастных изменениях функции печени, почек и сердца, сопутствующих заболеваниях и в случае приема других лекарств пациентами летного возраста;
• гипоксемии и вентиляционно-перфузионной дисбалансе, связанном с заболеванием легких или ишемической болезнью сердца.

Для инфузии препарата можно применять системы, изготовленные из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена. Показано, что инфузионные системы, изготовленные из поливинилхлорида или полиуретана, приводят к потере активного вещества через адсорбцию. В случае необходимости их применения дозу препарата необходимо откорректировать.

Так как препарат является перенасыщенным раствором изосорбида динитрата, иногда при применении неразбавленного препарата может наблюдаться кристаллический осадок. При наличии кристаллов безопаснее раствор не применять, хотя при нормальных условиях эффективность его не меняется.

Описано развитие толерантности (снижение эффективности), а также перекрестной толерантности к другим лекарственным средствам класса нитратов (уменьшение эффекта в случае предварительного лечения другими препаратами, относящихся к нитратов). Для предотвращения уменьшения или потери эффекта следует избегать длительного применения препарата в высоких дозах.

Пациентов, получающих поддерживающее лечение изосорбида динитрат, нужно проинформировать относительно того, что им запрещено применять препараты, содержащие ингибиторы фосфодиэстеразы (например силденафил, тадалафил, варденафил). Терапия изосорбида динитрата не должна прерываться для приема препаратов, содержащих ингибиторы фосфодиэстеразы (например силденафил, тадалафил, варденафил), поскольку в связи с этим может повыситься риск возникновения приступа стенокардии (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).

Срочную терапию изосорбида динитрата не следует применять пациентам, которые недавно принимали ингибиторы фосфодиэстеразы (например силденафил, тадалафил, варденафил).

Пациентов, принимающих изосорбида динитрат как срочную терапию нужно предупредить, об опасности применения препаратов, содержащих ингибиторы фосфодиэстеразы (например силденафил, тадалафил, варденафил) (см. Разделы «Противопоказания » и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).

Пациентов следует предупредить, что антиангинальный эффект изосорбида динитрата тесно связан с его режимом дозирования, поэтому предложенного графика дозировки следует тщательно соблюдать. Для предупреждения артериальной гипотензии и «нитратного» головной боли лечение следует начинать с минимальной дозы. Лечение препаратом может вызвать развитие ортостатических реакций, чаще возникают при одновременном употреблении алкоголя или вазодилататоров. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие острого гемолиза (фавизму) при применении изосорбида динитрата. Прием изосорбида динитрата может влиять на результаты колориметрического определения холестерола. Отменять препарат следует с постепенным снижением дозы.

Изокет ® содержит 0,15 ммоль (3,54 мг) натрия в 1 мл, поэтому пациенты, которые применяют изосорбида динитрат, должны контролировать содержание натрия в пище.

Инфузионную трубку следует заменить в любой момент, когда осуществляется замена иглы перфузора.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказано.

фертильность

Данные о влиянии препарата Изокет ® на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, поскольку даже при условии применения в соответствии с рекомендациями, изосорбида динитрат снижает способность к концентрации внимания, скорость психомоторных реакций. Этот эффект усиливается алкоголем.

Способ применения и дозы

Препарат применяют внутривенно интенсивной терапии взрослых исключительно в условиях стационара! Доза определяется индивидуально, с учетом клинической картины и состояния пациента, при постоянном контроле клинических и гемодинамических показателей.

Внутривенное капельное введение . Терапию начинают с дозы 1-2 мг / час, постепенно доводя ее до необходимой для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная доза обычно не превышает 8-10 мг / час, но пациентам с сердечной недостаточностью дозу можно повысить до 10 мг / час, а в индивидуальных случаях - до 50 мг / час. Для пациентов, которые предварительно получили терапию органическими соединениями нитратов, например изосорбида динитрат или изосорбида-5-мононитрата, для достижения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться применение более высоких доз препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Отсутствуют данные о необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность изосорбида динитрата для детей в настоящее время не установлены.

Способ применения .

0,1% раствор препарата вводят:

• предварительно разбавленным в виде непрерывной инфузии с помощью автоматических инфузионных систем;
• в неразбавленном виде с использованием шприца-помпы в условиях стационара при постоянном мониторинге показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от заболевания и степени его тяжести, дополнительно к обычному обследования (симптомы, артериальное давление, частота сердечных сокращений, диурез) применяют инвазивные методы для определения гемодинамики.

В зависимости от клинической картины, гемодинамики и показателей ЭКГ, лечение можно продолжать до 3 дней или дольше.

Ампулы следует открывать в асептических условиях непосредственно перед использованием. Разведенный раствор следует сразу использовать.

• Применение разбавленных растворов

Приготовление растворов различной концентрации.

100 мкг / мл (0,01%): 50 мл препарата (5 ампул по одним из готовых к употреблению растворов.

200 мкг / мл (0,02%) 100 мл препарата (10 ампул по 10 мл) довести до объема 500 мл одним из готовых к употреблению растворов, указанные ниже.

Растворы для разведения : физиологический раствор, 5-30% раствор глюкозы, раствор Рингера, растворы, содержащие альбумин.

Таблица дозирования разбавленных растворов (1 мл раствора эквивалентно 20 каплям):

• Применение неразведенных растворов

Препарат можно вводить разведенным с помощью перфузора 1 мл препарата содержит 1 мг изосорбида динитрата.

Дети. Безопасность и эффективность изосорбида динитрата для детей (до 18 лет) не изучалась.

Передозировка

Опыт, полученный в исследованиях на животных

У мышей наблюдалась значительная летальность (LD50) после однократного введения препарата в дозе 33,4 мг / кг.

Опыт применения препарата у людей

симптомы:

• Падение кровяного давления до уровня систолического артериального давления ≤90 мм рт. ст.
• Бледность.
• Усиленное потоотделение.
• Слабое наполнение пульса.
• Тахикардия.
• Головная боль.
• Головокружение.
• Головокружение, связанное с изменением положения тела (постуральное).
• Слабость.
• Тошнота.
• Рвота.
• Диарея.
• Метгемоглобинемия. У пациентов, принимавших другие органические нитраты, наблюдались случаи метгемоглобинемии. Во время биотрансформации изосорбида мононитрата высвобождаются нитритные ионы, которые могут индуцировать метгемоглобинемию и цианоз с последующим тахипноэ, ощущением тревоги, потерей сознания и остановкой сердца. Нельзя исключить возможности этой побочной реакции при передозировке изосорбида динитрата.
• Чрезмерные дозы могут вызвать повышение внутричерепного давления, что иногда приводит к церебральных симптомов.

лечение:

• прекратить применение препарата.

Общие меры в случае нитратзалежнои гипотензии.

• Предоставить пациенту горизонтальное положение так, чтобы ноги были выше уровня головы;
• обеспечить поступление кислорода;
• увеличить объем циркулирующей плазмы (внутривенное введение жидкости)
• провести специфическую противошоковую терапию (пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии!).

Специальные мероприятия.

• Повысить кровяное давление, если он слишком низкий;
• дополнительно применить сосудосуживающие средства в случае отсутствия адекватной реакции на жидкостную терапию.
• Лечение метгемоглобинемии:
• восстановительная терапия с витамином С, метиленовым синим или толуидиновым синим;
• применение кислорода (в случае необходимости);
• искусственная вентиляция легких;
• гемодиализ (при необходимости).

Реанимационные мероприятия.

В случае появления признаков остановки дыхания или кровообращения немедленно принимают реанимационных мероприятий.

Побочные реакции

Частоту побочных эффектов определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть определено с использованием доступных данных).

При применении изосорбида динитрата могут наблюдаться следующие побочные эффекты.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль («нитратный головная боль»);

часто головокружение, сонливость

неизвестно: кровоизлияние в гипофиз у пациентов с недиагностированной опухолью гипофиза.

Со стороны сердца.

Часто тахикардия

нечасто: усиление симптомов стенокардии;

неизвестно: периферический отек (обычно у пациентов с левожелудочковой недостаточностью).

Со стороны сосудов.

Часто ортостатическая гипотензия

нечасто сосудистый коллапс (иногда может одновременно сопровождаться брадиаритмия и обмороком)

неизвестно: гипотензия.

Со стороны ЖКТ.

Нечасто: тошнота, рвота;

очень редко изжога.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто аллергические реакции кожи (например высыпания), кратковременная гиперемия лица (приливы)

очень редко отек Квинке, синдром Стивенса-Джонсона

неизвестно: эксфолиативный дерматит, зуд.

Общие нарушения и нарушения в месте применения.

Часто астения.

Могут возникнуть гематологические побочные эффекты, включая метгемоглобинемию. Есть случай гемолитической анемии, индуцированной изосорбида динитрат, у пациента с сопутствующей недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В случае выявления первых признаков гиперчувствительности введение препарата останавливают.

Для органических нитратов, согласно отчетам, характерная тяжелая гипотензивное реакция, включая тошноту, рвоту, беспокойство, бледность и чрезмерное потоотделение.

Во время лечения изосорбида динитрата может возникнуть временная гипоксемия, вызванная относительным перераспределением потока крови в гиповентильованих альвеолярных зонах. Это может привести к гипоксии миокарда, особенно у пациентов с заболеваниями коронарных артерий.

Были описаны случаи развития толерантности к изосорбида динитрата, а также перекрестной толерантности к другим нитратам. Длительное применение высоких доз и / или сокращение интервала между приемами может привести к снижению или даже к потере терапевтического эффекта препарата.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения после разведения. Если продукт не использован немедленно, он может храниться в течение 24 ч при температуре 2-8 ° C.

Несовместимость

Материалы из полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП) или политетрафторэтилена (ПТФЭ) пригодны для применения препарата. В случае применения материалов из поливинилхлорида (ПВХ) или полиуретана (ПУ) для изготовления инфузионных систем, доказано, что возможна потеря активного вещества за счет адсорбции материалами. При использовании этих материалов (ПВХ, ПУ) следует осуществлять мониторинг реакции пациента на применение препарата и при необходимости откорректировать дозу.

Раствор содержит этанола, пропиленгликоля и ионов калия.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые конкретно рекомендуются.

Упаковка

По 10 мл в ампуле, № 10 в картонной пачке.

Одна доза спрея Изокет (42.25 мг) содержит 1.25 мг динитрата изосорбида . В одном флаконе содержится 300 доз.

Дополнительные вещества: этанол, макрогол 400 .

1 мл Изокета в виде концентрата для изготовления раствора для инъекций содержит 1 мг динитрата изосорбида .

Дополнительные вещества: вода, хлорид натрия, раствор гидроксида натрия, кислота хлороводородная .

Форма выпуска

Спрей Изокет является прозрачным раствором без цвета, с запахом спирта. 300 доз или 15 мл такого раствора во флаконе затемненного стекла с дозатором, один такой флакон в бумажной упаковке.

Концентрат Изокет выпускается по 10 мл в ампуле, десять таких ампул в бумажной пачке.

Фармакологическое действие

Лекарство обладает антиангинальным и гипотензивным действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

МНН (международное непатентованное название) препарата – .

Изокет – периферическое сосудорасширяющее средство, влияющее на венозные сосуды. Активирует синтез оксида азота (релаксирующего эндотелиального фактора ) в стенках сосудов, стимулирующего внутриклеточную гуанилатциклазу , что приводит к увеличению цГМФ (вазодилатационный медиатор). Понижает потребность сердца в кислороде из-за снижения преднагрузки.

Обладает коронарорасширяющим эффектом – уменьшает объем крови, прибывающий к правому предсердию, понижает давление в легочном круге кровообращения, вызывает регрессию симптомов при отеке легких. Перераспределяет сердечный кровоток в ткани со сниженным кровообращением. Понижает чувствительность к физической нагрузке у лиц с . Расширяет церебральные сосуды, что может провоцировать головную боль.

На препарат может развиваться перекрестная толерантность, однако после прекращения приема чувствительность к Изокету восстанавливается. После распыления спрея на слизистую оболочку рта действие проявляется спустя 30 секунд и длится до двух часов.

Фармакокинетика

Спрей Изокет. Степень адсорбции — высокая. Биодоступность – 60%. Связывание с протеинами крови — 31%. Период полувыведения – один час.

Концентрат Изокета после приема внутрь всасывания из кишечника. Максимальная концентрация в крови наступает через один час. При буккальном использовании максимальная концентрация наступает уже через 5-6 минут.

Метаболизируется в печени до изосорбида 5-мононитрата и изосорбида 2-мононитрата . Период полувыведения зависит от используемой лекарственной формы и может достигать 4 часов. Выводится с мочой и калом.

Показания к применению

• Острый .
• Купирование или профилактика приступов .
• Состояние после инфаркта миокарда .

Противопоказания

• на компоненты препарата.
• Артериальная гипотензия .
• Острая форма сосудистой недостаточности .
• Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы .
• Кардиогенный шок .
• Закрытоугольная .
• Возраст менее 18 лет.

С осторожностью применять при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии ; тампонаде сердца; митральном или аортальном стенозе; ортостатических реакциях ; заболеваниях, осложненных повышением внутричерепного давления; почечной или печеночной недостаточности ; в пожилом возрасте.

Побочные действия

При первом использовании или повышении дозировки возможно развитие ортостатической гипотензии , уменьшения давления, что может осложняться увеличением пульса, заторможенностью, и слабостью.

В начале терапии иногда развиваются головные боли, ощущения сухости во рту и жжения языка.

Редко появляются тошнота, рвота, гиперемия лица, осложнение течения .

Еще реже наблюдаются коллапс , обморок , эксфолиативный , развитие привыкания.

Инструкция по применению Изокета (Способ и дозировка)

Спрей Изокет запрещено вдыхать, его следует разбрызгивать в полости рта.
Для лечения или профилактики приступа стенокардии , нужно впрыснуть аэрозоль в полость рта до 3 раз с интервалом в полминуты, задерживая дыхание после каждой процедуры.

Терапия: при метгемоглобинемии рекомендовано введение внутривенно 1–2 мг/кг 1% раствора метиленового синего . Симптоматическая терапия.

Условия продажи

Продажа производится при наличии рецепта.

Условия хранения

Хранить при температуре до 25°С, беречь от детей.

Срок годности

Пять лет.

Особые указания

В ряде случаев индивидуальные реакции на Изокет могут приводить к нарушению способности к управлению автомобилем.

Аналоги

Наиболее распространенные аналоги Изокета – Изодинит и , Ретард .

Детям

Возраст до 18 лет является противопоказанием для использования препарата.

С алкоголем

При беременности (и лактации)

Возможно применение только по строгим показанием с разрешения лечащего врача.

Изокет – периферический вазодилататор, оказывающий антиангинальное действие.

Форма выпуска и состав

Выпускается Изокет в виде:

• Дозированного спрея (во флаконах из темного стекла объемом 15 мл, рассчитанных на 300 доз);
• Концентрата, из которого готовят раствор для инфузий (в ампулах объемом 10 мл).

В 1 дозе спрея содержится:

• 1,25 мг изосорбида динитрата;
• Этанол 100% и макрогол 400 в качестве вспомогательных компонентов.

В 1 мг концентрата содержится:

• 1 мг изосорбида динитрата;
• Дополнительные вещества: хлороводородная кислота 1М (до рН 5.0-7.0), натрия хлорид, натрия гидроксида раствор 2М, вода для инъекций.

Показания к применению

Внутривенно Изокет назначают при:

• Острой левожелудочковой недостаточности;
• Сердечной недостаточности различного генеза;
• Нестабильной стенокардии;
• Остром инфаркте миокарда, сопровождающемся левожелудочковой недостаточностью.

В виде дозированного спрея препарат назначают:

• Для купирования приступов стенокардии;
• Для профилактики приступов стенокардии перед предстоящей физической или эмоциональной нагрузкой;
• При остром инфаркте миокарда, в т.ч. осложненном острой левожелудочковой недостаточностью;
• После перенесенного инфаркта миокарда.

Противопоказания

Изокет противопоказан при:

• Констриктивном перикардите;
• Тампонаде сердца;
• Выраженной артериальной гипотензии (в том случае, если систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 60 мм рт.ст.);
• Ишемической болезни сердца;
• Первичных легочных заболеваниях;
• Токсическом отеке легких;
• Гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• Острых состояниях, сопровождающихся повышенным внутричерепным давлением, в т.ч. при черепно-мозговой травме и геморрагическом инсульте;
• Острой сосудистой недостаточности (при сосудистом коллапсе или шоке);
• Повышенной чувствительности к изосорбиду, нитратным соединениям или какому-либо вспомогательному компоненту.

В том случае, если при кардиогенном шоке невозможна коррекция конечного диастолического давления левого желудочка препаратами с положительным инотропным действием или с помощью внутриаортальной баллонной контрпульсации, Изокет также применять нельзя.

Использовать препарат следует с осторожностью и при этом не допускать снижения систолического АД отметки ниже 90 мм рт.ст. при склонности к ортостатическим реакциям, митральном и/или аортальном стенозе, а также при заболеваниях, сопровождающихся повышенным внутричерепным давлением.

Особое наблюдение в период лечения необходимо больным с острым инфарктом миокарда, если он сопровождается сниженным давлением наполнения левого желудочка.

Способ применения и дозировка

Приготовленный из концентрата раствор предназначен для внутривенного введения с помощью автоматических инфузионных систем. Лечение проводят под тщательным наблюдением показателей сердечно-сосудистой системы.

Для получения 0,01% раствора (100 мкг/мл) содержимое 5 ампул разбавляют до 500 мл. Для приготовления 0,02% раствора (200 мкг/мл) до объема 500 мл необходимо развести содержимое 10 ампул.

Для разведения используют физиологический раствор, 5-30% растворы глюкозы, раствор Рингера или содержащие альбумин растворы.

Доза подбирается в индивидуальном порядке. Лечение рекомендуется начинать с минимальной дозировки (1-2 мг/час) и постепенно повышать ее до эффективной (как правило, это 2-7 мг/час). В тяжелых случаях дозу увеличивают до 10 мг/час, при сердечной недостаточности – до 50 мг/ч.

Длительность лечения зависит от клинической картины заболевания, показателей ЭКГ и гемодинамики.

В форме дозированного спрея для профилактики и купирования приступа стенокардии Изокет назначают по 1-3 дозы (1 доза соответствует 1 впрыску).

При остром инфаркте миокарда или сердечной недостаточности после него препарат назначают в аналогичной дозе. Во время применения Изокета контролируют артериальное давление и частоту сердечных сокращений. При отсутствии необходимого эффекта в течение 5 минут впрыскивание повторяют. Если в течение последующих 10 минут улучшение не наступает, допускается третье применение.

Аэрозоль нельзя вдыхать. Используют его следующим образом: подносят дозирующее устройство вплотную ко рту, затем делают глубокий вдох, задерживают дыхание и, нажав на распылитель, впрыскивают аэрозоль в полость рта, после чего рот закрывают и примерно секунд 30 дышат через нос. Во время впрыскивания флакон необходимо держать вертикально, распылителем вверх.

При первом использовании аэрозоля и в том случае, если после последнего применения прошло более суток, первое распыление следует сделать в воздух, до конца нажав на распылитель и снова отпустив.

Лечение не прекращают резко, препарат отменяют постепенно.

Побочные действия

При первом применении Изокета и при увеличении дозировки может снизиться АД и развиться ортостатическая гипотензия, что сопровождается заторможенностью, чувством слабости, головокружением и увеличением ЧСС.

При выраженном снижении АД возможно усиление стенокардии и развитие коллапса.

В некоторых случаях в начале лечения пациенты жалуются на головные боли, но они, как правило, исчезают при последующих применениях.

Известны отдельные случаи коллаптоидных состояний, иногда с брадикардией, нарушением сознания и головокружением, обусловленным расстройством мозгового кровообращения из-за нарушений ритма сердца.

Кроме того, возможны и такие побочные эффекты при применении Изокета:

• Сухость во рту, тошнота и/или рвота;
• Нечеткость зрения, сонливость, скованность, снижение скорости двигательных и психических реакций;
• Ощущение жара, покраснение кожи лица, эксфолиативный дерматит, кожные аллергические реакции.

В отдельных случаях развивается толерантность, в том числе перекрестная к другим нитратам.

Во время впрыскивания спрея возможно ощущение легкого жжения языка.

Возможные симптомы передозировки изосорбида динитрата: головная боль, обморок, головокружение, коллапс, сердцебиение, гипертермия, зрительные расстройства, судороги, тошнота, повышенное потоотделение, рвота, гиперемия кожи, диарея, брадикардия, метгемоглобинемия, паралич, повышенное внутричерепное давление, кома. Лечение – симптоматическое, при тяжелой артериальной гипотензии показано введение фенилэфрина (мезатона) и эпинефрина (адреналина), при метгемоглобинемии – 1% метиленового синего.

Особые указания

В период лечения необходим регулярный контроль показателей сердечно-сосудистой системы: ЧСС, АД, ЭКГ-мониторинг, объем мочеотделения.

Слишком частое применение Изокета и/или в высоких дозах может стать причиной развития толерантности. Чтобы этого не допустить, рекомендуется после 3-6 недель терапии делать 3-5-дневные перерывы, применяя в этот время другое антиангинальное средство.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

При использовании Изокета в форме спрея необходимо периодически проверять работу распылителя. Внизу на этикетке, наклеенной на флакон, нанесена стрелка, как только уровень жидкости достигнет ее верхнего края, пора покупать следующий флакон.

Препарат может снижать способность человека к быстрым двигательным и психическим реакциям, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Это следует учитывать людям, управляющим автомобилем и занятым на потенциально опасных производствах.

Усиление гипотензивного действия отмечается при одновременном применении Изокета и сосудорасширяющих средств (вазодилататоров), бета-адреноблокаторов, антигипертензивных препаратов, нейролептиков, блокаторов медленных кальциевых каналов, трициклических антидепрессантов, дигидроэрготамина, этанола, ингибиторов фосфодиэстеразы, хинидина, новокаинамида.

Усиление антиангинального действия возможно при комбинации Изокета с верапамилом, нифедипином, пропранололом, амиодароном. Снижение антиангинального эффекта отмечается при одновременном применении альфа-адреноблокаторов и симпатомиметиков.

Аналоги

Динисорб, Динитросорбилонг, Изакардин, Изакардин, Кардикет, Нисоперкутен, Нитросорбид.

Сроки и условия хранения

Хранить препарат следует в затемненном месте при температуре до 25 ºС. Срок годности Изокета – 5 лет. Приготовленный из концентрата раствор годен к применению в течение 24 часов.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.