Hiperinzulinizmus kezelése. Hiperinzulinizmus: okok, tünetek, kezelés. Hiperinzulinizmus: mi ez és hogyan kell kezelni

Meghatározás

A hiperinzulinizmus (insulinoma) a hasnyálmirigy leggyakoribb neuroendokrin daganata (NET), amely ezen neuroendokrin daganatok 70-75%-át teszi ki (2-4 eset 1 millió lakosonként). Az inzulinszekréciós daganatok leggyakrabban az organikus hiperinzulinizmusra jellemző tünetegyüttesként jelentkeznek, melynek oka az esetek 5-7%-ában mikroadenomatosis, hyperplasia és a hasnyálmirigy-szigetsejtek neogenezise (nesidioblastosis) is lehet. Az esetek 10-15% -ában az organikus hiperinzulinizmus az 1-es típusú szindróma (Wermer-szindróma) megnyilvánulása. A Wermer-szindróma viszont a betegek 30% -ában kombinálódik az insulinomával.

Leggyakrabban az inzulinómák a hasnyálmirigyben fordulnak elő - az esetek 95-99% -ában, minden részében azonos gyakorisággal. Rendkívül ritkán extrapancreaticus insulinomák lokalizálhatók a gyomorban, a duodenumban, a jejunumban, az ileumban, a keresztirányú vastagbélben, a kisebb omentumban, az epehólyagban és a lépben. A leírt insulinomák mérete 0,2-10 cm vagy nagyobb átmérőjű, de legfeljebb 70%-uk átmérője nem haladja meg az 1,5 cm-t, ami megmagyarázza a helyi diagnózis nehézségeit. Általában ez a daganat egyetlen (magányos), és a betegek legfeljebb 15% -ánál több elváltozást észlelnek. A rosszindulatú insulinomák az esetek 10-15%-ában fordulnak elő, és leggyakrabban a májban vagy a regionális nyirokcsomókban adnak áttétet.

Okoz

A daganat klinikai megnyilvánulása annak hormonális aktivitásának, vagyis az inzulin túlzott szekréciójának köszönhető. Fő funkciója a szervezetben a glükóz koncentrációjának szabályozása a vérben a sejtmembránokon keresztül történő szállítása révén. Ezenkívül a hormon befolyásolja a K + és az aminosavak membrántranszportját, valamint befolyásolja a zsír- és fehérjeanyagcserét. Az inzulinszekréció fő fiziológiai ingere a vércukorkoncentráció emelkedése. A glükóz küszöbkoncentrációja éhgyomorra történő kiválasztásához 80-100 mg%, és a maximális felszabadulás 300-500 mg glükózkoncentrációnál érhető el.

Inzulinómás betegeknél a fokozott inzulinszekréciót nemcsak a daganat általi túlzott szintézise okozza, hanem a β-sejtek szekréciós funkciójának szabályozási zavara is, amelyek alacsony vércukorkoncentráció mellett sem hagyják abba az inzulin felszabadulását. Ebben az esetben a hormon normál biológiai formájával együtt nagy mennyiségű proinzulin termelődik, míg a C-peptid szekréciója viszonylag csekély, ami a C-peptid arányának csökkenéséhez vezet (a normához képest). peptid és inzulin.

A hiperinzulinizmus elősegíti a glikogén felhalmozódását a májban és az izmokban. Ennek eredményeként elégtelen mennyiségű glükóz kerül a vérbe (a glikogenolízis blokádja). Az agy gyenge szénhidrátellátása nem biztosítja az energiaköltségeket, és ennek eredményeként encephalopathiához vezet (általában a szervezet által elfogyasztott glükóz akár 20%-át az agy működéséhez használják fel). Elsősorban a kéreg sejtjei érintettek, egészen addig, amíg el nem pusztulnak. Az agy elégtelen glükóz- és oxigénellátása a szimpatikus idegrendszer izgalmát és a vér katekolamin-tartalmának növekedését okozza, ami klinikailag gyengeségben, izzadásban, tachycardiában, szorongásban, izgatottságban és a végtagok remegésében nyilvánul meg. Az oxidatív folyamatok lelassulása és az agyban az anyagcsere minden típusának megzavarása a hipoglikémia következtében az erek falának normál tónusának elvesztéséhez vezet, ami a perifériás erek görcse miatti fokozott agyi véráramlással kombinálva, ödémához, valamint atrófiás és degeneratív folyamatokhoz vezet az agyban.

Emlékeztetni kell arra, hogy a hipoglikémiás állapotok a belső szervek egyéb betegségeinek és bizonyos funkcionális állapotoknak a megnyilvánulása lehet. Leggyakrabban funkcionális hiperinzulinizmus (másodlagos) éhgyomorra figyelhető meg, fokozott veszteséggel (vese glükozuria, hasmenés, laktáció) vagy a szénhidrátok túlzott felhasználásával (exogén inzulin beadása, inzulin és receptorai elleni antitestek által okozott immunbetegségek, cachexia). A hasnyálmirigyen kívüli hipoglikémiát és a vérben a megnövekedett inzulinkoncentrációt néha a glikogenolízis májkárosodás (hepatitis, májrák), egyes rosszindulatú daganatok (veserák, mellékveserák, fibroszarkómák), kontrainsuláris hormonok (ACTH, kortizol) szekréciójának csökkenése okozza. , myxedema.

Tünetek

A betegség tipikus tüneteit az 1944-ben leírt Whipple-triád jellemzi:

• spontán hipoglikémiás rohamok kialakulása üres gyomorban vagy fizikai aktivitás után az eszméletvesztésig;
• a vércukorszint csökkenése roham alatt (2,2 mmol/l alatt).

Diagnosztika

Szerves hiperinzulinizmus gyanúja esetén a diagnózis megerősíthető a 2,2 mmol/l-nél kisebb éhomi hipoglikémia és a vérplazmában az immunreaktív inzulin (IRI) koncentrációjának 25 μU/ml-nél nagyobb növekedésével (bár az alapkoncentráció). Az IRI a betegek 20-30%-ában a normál tartományon belül lehet). Meghatározzák a proinzulin és a C-peptid koncentrációját is a vérben, ami bizonyos esetekben még normál IRI-szint mellett is növelhető. A vér C-peptid szintje fontos diagnosztikai értékkel bír a valódi és az exogén inzulin által kiváltott hipoglikémia differenciáldiagnózisában, mivel az exogén inzulinkészítmények nem tartalmaznak C-peptidet. A szulfonilamid gyógyszerek vagy a hipoglikémiás szerek szulfonilurea származékai által okozott mesterséges hipoglikémia kizárása érdekében tanácsos meghatározni a vizelet szulfonilurea tartalmát.

Az insulinomák laboratóriumi diagnózisa, mint más NET-ek, az első szakaszban elsősorban ezen daganatok nem specifikus markereinek és mindenekelőtt a kromogranin A és a szinaptofizin koncentrációjának meghatározásán alapul.

A betegség organikus jellegének végleges igazolására és a hipoglikémiás szindróma egyéb okainak kizárására 72 órán keresztül végzett éhgyomri tesztet alkalmaznak, amely azon a tényen alapul, hogy az insuláris apparátus túlműködésében szenvedő betegeknél Az élelmiszerből származó szénhidrátok leállnak, hipoglikémia alakul ki (Whipple-triász).

Jelenleg a másodlagos hiperinzulinizmus differenciáldiagnózisára a funkcionális diagnosztikai tesztek (olbutamid, glukagon, arginin, leucin, ACTH és kortizol, adrenalin, kalcium-glükonát, C-peptid-szuppressziós teszt) a legtöbb esetben nem megfelelőek.

Az organikus hyperinsulinosis szindróma diagnózisának megerősítése után a klinikusok a következő, nehezebb feladattal állnak - a helyi diagnózis felállításával. Az inzulinnal végzett helyi diagnosztizálás továbbra is meglehetősen nehéz feladat, mivel az esetek 80%-ában méretük kisebb, mint 2 cm, és az esetek felében ezek a daganatok cm-nél kisebb átmérőjűek. Hagyományosan ilyen besugárzási módszereket alkalmaztak a lokalizáció meghatározására A hasnyálmirigy fokális képződményei (például CT és ultrahang) az esetek legfeljebb 50%-ában képesek kimutatni az insulinomát, és ha mérete kisebb, mint 1,0 cm, a módszerek érzékenysége közel 2-szeresére csökken. Meg kell jegyezni, hogy az organikus hiperinzulinizmus okainak helyi diagnosztizálásának módszerei általában hasonlóak az igazságszolgáltatás más NET-jeihez.

A preoperatív diagnosztikai módszerek közül az első és legegyszerűbb a perkután, a következő ultrahangos diagnosztikai módszer az endoszkópos ultrahang. Gyakran ez az egyetlen módszer, amely lehetővé teszi az 5-6 mm-es képződmények lokalizációjának meghatározását.

A sugárterhelést hordozó, nem invazív diagnosztikai módszerek közé tartozik a CT. Jelenleg a hasnyálmirigy fokális képződményeinek kimutatására intravénás kontrasztjavító CT-t alkalmaznak. Ez a diagnosztikai módszer lehetővé teszi az inzulintermelő hasnyálmirigy-daganatok és áttétek akár 50-70%-ának lokalizálását (4.2. ábra).

Az MRI-t meglehetősen régóta használják a NET-ek diagnosztizálására, de erre a célra nem használják széles körben.

A felsorolt ​​non-invazív topikális diagnosztikai módszerek általános hátrányai közé tartozik nemcsak az alacsony információtartalom többszörös elváltozás esetén, hanem az is, hogy fokális nesidioblastosis esetén nem tudják azonosítani a mikroadenomatózis gócát és meghatározni az érintett területet.

Megelőzés

Az organikus hiperinzulinizmus kezelésének egyetlen radikális módszere a sebészeti beavatkozás. A hasnyálmirigyben és különösen a NET-ekkel végzett sebészeti beavatkozások eredményei sok kívánnivalót hagynak maga után a világ szinte minden egészségügyi intézményében. Ezenkívül a posztoperatív szövődmények gyakorisága 25-70%, a mortalitás pedig 1,9-12%. Ebben a tekintetben ki kell dolgozni a preoperatív előkészítés komplexét, a posztoperatív szövődmények megelőzésének módszereit és a betegek kezelését a posztoperatív időszakban. Az azonnali posztoperatív időszak eredménye sok szempontból a műtéti módszer megválasztásától függ.

A sebészeti beavatkozást intubációs érzéstelenítésben végezzük. A legoptimálisabb műtéti megközelítés a median laparotomia, amelyből a hasnyálmirigy teljes revíziója elvégezhető. A hasnyálmirigy revízióját a gasztrokólikus ínszalag széles megnyitása, a hasnyálmirigy fejének a duodenummal történő mobilizálása után Kocher szerint végezzük, és szükség esetén a hasnyálmirigy testét és farkát mobilizáljuk. Amint már említettük, az intraoperatív ultrahang kötelező, amely szinte minden esetben lehetővé teszi a daganat azonosítását vagy kizárását, valamint segít meghatározni a legoptimálisabb műtéti taktikát.

Az enukleációt a jóindulatú inzulinómák választott műveletének tekintik. A hasnyálmirigy disztális reszekciója akkor előnyös, ha a daganat mélyen a test szövetében és a szerv farkában, valamint a hasnyálmirigy-csatorna és a léperek közvetlen közelében, valamint többszörös insulinomák jelenlétében helyezkedik el.

Bonyolultabb a kezelési taktika kérdése rosszindulatú insulinoma esetén, különösen távoli áttétek jelenlétében. Sajnos a műtét előtt és az intraoperatív revízió során általában csak akkor lehet megítélni a növekedés rosszindulatú voltát, ha a daganat behatol a környező szövetekbe, vagy áttéttel a regionális nyirokcsomókba és a májba, mivel a sürgős szövettani vizsgálat az esetek többségében fordul elő. nem informatív. Más esetekben az insulinoma differenciálódási foka, mint minden NET, csak rutin szövettani vizsgálat után válik ismertté.

A szerves hiperinzulinizmus sebészeti kezelésének jó eredménye a hipoglikémia tüneteinek eltűnése a normál glükózkoncentráció hátterében. A legtöbb betegnél a testtömeg normalizálódik, a teljesítmény és a memória növekszik. A betegek körülbelül 10%-ánál azonban még a műtét után is fennállnak az encephalopathia különböző súlyosságú megnyilvánulásai. Ez a műtét előtti hosszú távú hipoglikémiával és gyakran az agykéreg β-sejtjeinek visszafordíthatatlan változásaival jár. Ebben a tekintetben nyilvánvaló, hogy minél korábban lehet diagnosztizálni az organikus hiperinzulinizmust, azonosítani az okát és elvégezni a sebészeti beavatkozást, annál jobbak a kezelés hosszú távú eredményei.

Online konzultáció orvossal

Szakterület: endokrinológus

Alena: 2013.08.30
Helló, 29 éves vagyok és AIT-em van. Nemrég felvettünk egy adag Euthyroxot (100 mcg), és az egészségem jelentősen javult. Nemrég kezdtem aggódni a nagyon erős hajhullás miatt (mielőtt előfordult, hogy nem vettem be a tablettákat, de aztán teljesen megszűnt) Ilyen még nem fordult elő!!! nagyon aggódom! Nemrég elkezdtem inni a Centrumot. Kérlek segítsetek tanácsokkal! Köszönöm

Mi jelenti a norma túllépését vagy az inzulinszint abszolút növekedését a vérben.

Ennek a hormonnak a feleslege nagyon erős cukorszint-emelkedést okoz, ami glükózhiányt von maga után, és az agy oxigénéhezését is okozza, ami idegi aktivitási zavarokhoz vezet.

Előfordulás és tünetek

Ez a betegség gyakrabban fordul elő nőknél, és 26 és 55 év között fordul elő. A hipoglikémiás rohamok általában reggel, meglehetősen hosszú böjt után jelentkeznek. A betegség funkcionális lehet, és a nap azonos szakában jelentkezik, de a bevétel után.

Nemcsak a hosszan tartó koplalás provokálhat hiperinzulinizmust. A betegség megnyilvánulásának további fontos tényezői lehetnek különféle fizikai tevékenységek és mentális élmények. Nőknél a betegség ismétlődő tünetei csak a menstruáció előtti időszakban jelentkezhetnek.

A hiperinzulinizmus tünetei a következők:

• folyamatos éhségérzet;
• fokozott izzadás;
• általános gyengeség;
• tachycardia;
• sápadtság;
• paresztézia;
• diplopia;
• a félelem megmagyarázhatatlan érzése;
• mentális izgalom;
• a kezek remegése és a végtagok remegése;
• motiválatlan cselekvések;
• dysarthria.

Ezek a tünetek azonban kezdeti, és ha nem kezelik őket, és továbbra is figyelmen kívül hagyják a betegséget, a következmények súlyosabbak lehetnek.

Az abszolút hiperinzulinizmus a következő tünetekkel nyilvánul meg:

• hirtelen eszméletvesztés;
• kóma hipotermiával;
• kóma hiporeflexiával;
• tónusos görcsök;
• klinikai rohamok.

Az ilyen támadások általában hirtelen eszméletvesztés után jelentkeznek.

A támadás előtt a következő jelek jelennek meg:

• csökkent memória hatékonysága;
• érzelmi instabilitás;
• teljes közömbösség másokkal szemben;
• a szokásos szakmai készségek elvesztése;
• paresztézia;
• piramis-elégtelenség tünetei;
• kóros reflexek.

Az állandó éhségérzetet okozó tünet miatt az ember gyakran túlsúlyos.

Okoz

A felnőttek és gyermekek hiperinzulinizmusának okai a betegség két formájára oszthatók:

• hasnyálmirigy. A betegség ezen formája abszolút hiperinzulinémiát okoz. Rosszindulatú és jóindulatú daganatokban, valamint a hasnyálmirigy béta-sejtek hiperpláziájában egyaránt előfordul;
• nem hasnyálmirigy. A betegség ezen formája megemelkedett inzulinszintet okoz.

A betegség nem hasnyálmirigy formája a következő feltételek mellett alakul ki:

• endokrin betegségek. Az inzulinellenes hormonok csökkenéséhez vezetnek;
• különböző etiológiájú májkárosodás. A májbetegségek a glikogénszint csökkenéséhez vezetnek, és megzavarják az anyagcsere folyamatokat és kísérik a hipoglikémia kialakulását;
• enzimhiány, amelyek közvetlenül részt vesznek a glükóz anyagcseréért felelős folyamatokban. Relatív hiperinzulinizmushoz vezet;
• ellenőrizetlen kábítószer-használat célja a cukorszint csökkentése diabetes mellitusban. Gyógyszer okozta hipoglikémiát okozhat;
• táplálkozási zavarok. Ez az állapot magában foglalja: elhúzódó böjtölés, fokozott folyadék- és glükózvesztés (hányás, laktáció, hasmenés miatt), fokozott fizikai aktivitás szénhidráttartalmú ételek fogyasztása nélkül, ami a vércukorszint gyors csökkenését okozza, kellően nagy mennyiségű finomított szénhidrátok , ami jelentősen növeli a vércukorszintet.

Patogenezis

A glükóz az emberi központi idegrendszer talán legfontosabb tápanyag-szubsztrátja, és biztosítja az agy normális működését.

A hipoglikémia az anyagcsere- és energiafolyamatok gátlását okozhatja.

A szervezetben a redox folyamat megsértése miatt az agykéreg sejtjeinek oxigénfogyasztása csökken, ami hipoxia kialakulásához vezet.

Az agyi hipoxia a következőképpen nyilvánul meg: fokozott álmosság, apátia és gátlás. Ezt követően az emberi szervezetben a glükóz hiánya, valamint az agy véráramlásának jelentős növekedése miatt a perifériás erek görcse lép fel, ezért gyakran szívroham lép fel.

A betegség osztályozása

• elsődleges. Ez a hasnyálmirigy-szigetek apparátusának daganatos folyamatának vagy béta-sejtjeinek hiperpláziájának a következménye. Az inzulinszint nagymértékű emelkedése miatt jóindulatú daganatok képződnek, és néha rosszindulatúak is megjelennek. Súlyos hiperinzulinémia esetén a hipoglikémia rohamai gyakran előfordulnak. Jellemző tünet a reggeli vércukorszint csökkenés, ami gyakran az étkezések kihagyásával jár együtt;
• másodlagos. Az ellenszigetelő hormonok hiányát jelzi. A hipoglikémiás rohamok okai: hosszan tartó koplalás, hipoglikémiás szerek túladagolása, nehéz fizikai aktivitás, pszicho-érzelmi sokk. Előfordulhat a betegség súlyosbodása, de ennek semmi köze a reggeli étkezéshez.

Komplikációk

A korai tünetek röviddel a támadást követően jelentkeznek, ezek a következők:

• stroke;
• miokardiális infarktus.

Ez a szívizom és az emberi agy metabolizmusának nagyon éles csökkenése miatt következik be. Súlyos eset hipoglikémiás kóma kialakulását válthatja ki.

A késői szövődmények elég hosszú idő után kezdenek megjelenni. Általában néhány hónap, vagy két-három év után. A késői szövődmények jellegzetes jelei a parkinsonizmus, a memória- és beszédkárosodás.

Gyermekeknél a veleszületett hiperinzulinizmus az esetek 30%-ában krónikus agyi hypoxiát okoz. Így a gyermekek hiperinzulinizmusa a teljes mentális fejlődés csökkenéséhez vezethet.

Hiperinzulinizmus: kezelés és megelőzés

A hiperinzulinémia megjelenéséhez vezető okoktól függően meghatározzák a betegség kezelési taktikáját. Tehát szerves genezis esetén sebészeti terápiát írnak elő.

Ez a daganat enukleációjából, a hasnyálmirigy részleges reszekciójából vagy teljes pancreatectomiából áll.

Általában a műtét után a beteg átmeneti hiperglikémiát tapasztal, ezért ezt követően gyógyszeres kezelést és alacsony szénhidráttartalmú étrendet kell végezni. A normalizálás egy hónappal a műtét után következik be.

Inoperábilis daganatok esetén palliatív terápiát írnak elő, amely a hipoglikémia megelőzésére irányul. Ha a betegnek rosszindulatú daganatai vannak, akkor kemoterápiára is szüksége van.

Ha a betegnek funkcionális hiperinzulinizmusa van, akkor a kezdeti kezelés az azt okozó betegségre irányul.

A betegség súlyos rohamai esetén a kóma későbbi kialakulásával a terápiát intenzív osztályokon végzik, méregtelenítő infúziós terápiát végeznek, adrenalint adnak be stb. Görcsrohamok és pszichomotoros túlzott izgatottság esetén nyugtatók és nyugtató injekciók javasoltak.

Ha a beteg elveszíti az eszméletét, 40%-os glükózoldatot kell beadni.

Videó a témáról

Mi a hiperinzulinizmus és hogyan lehet megszabadulni az állandó éhségérzettől, megtudhatja ebből a videóból:

A hiperinzulinizmusról elmondhatjuk, hogy súlyos szövődményekhez vezethető betegség. Hipoglikémia formájában fordul elő. Valójában ez a betegség teljesen ellentéte a diabetes mellitusnak, mivel vele együtt gyenge vagy teljes az inzulintermelés hiánya, hiperinzulinizmus esetén pedig fokozott vagy abszolút. Ezt a diagnózist főként a lakosság női részére állítják fel.

A hiperinzulinizmust a vércukorszint csökkenése jellemzi az inzulinszekréció abszolút vagy relatív növekedése következtében. A betegség leggyakrabban 40 és 50 éves kor között jelentkezik. A betegeknél éhségérzet, kedvetlenség, szédülés, fejfájás, álmosság, tachycardia, végtagok és az egész test remegése, a perifériás erek kitágulása, izzadás, lelki zavarok lépnek fel. A hipoglikémia rohama intenzív fizikai aktivitással vagy hosszan tartó koplalással kapcsolatban alakul ki. Ugyanakkor a fent leírt jelenségek súlyosbodnak, idegrendszeri változások, letargia, görcsök, mély álmosság és végül a kóma, amely akár halálhoz is vezethet, túlsúlyban van, ha a beteg nem kap glükózt. egy ér az időben. Ebben az esetben a glikémia 60-20 vagy kevesebb mg% cukorra csökken.

A betegeket gyakran pszichiáterek figyelik és kezelik.

A betegséget a Whipla triád jellemzi (lásd). A betegséggel a betegek súlya az állandó táplálékfelvétel miatt nő.

Vannak szerves és funkcionális hiperinzulinizmus. A hiperinzulinizmus leggyakoribb oka a jóindulatú sziget adenoma. A daganat a hasnyálmirigyen kívül is kialakulhat. A Langerhans-szigetek rákja kevésbé gyakori. Az insuláris apparátus hiperpláziáját fokozott inzulinszekréció kísérheti. Ugyanakkor a hiperinzulinizmus a hasnyálmirigy szerves elváltozása nélkül is megfigyelhető. Ezt a formát funkcionális hiperinzulinizmusnak nevezik. Valószínűleg azért alakul ki, mert a túlzott szénhidrátfogyasztás irritálja a vagus ideget és fokozza az inzulin szekréciót.

Hiperinzulinizmus is kialakulhat a központi idegrendszer egyes betegségeiben, funkcionális májelégtelenségben, krónikus mellékvese-elégtelenségben, elhúzódó szénhidrátszegény étrendben, szénhidrátvesztés esetén, vesecukorbetegségben, hasnyálmirigy-gyulladásban stb.

A betegség szerves és funkcionális formái közötti különbségtétel érdekében a glikémiát a nap folyamán újra meghatározzák, a cukorterheléssel, valamint az inzulin- és adrenalin-tesztekkel együtt. Az organikus hiperinzulinizmust az inzulin hirtelen és nem megfelelő termelése okozza, amelyet a szabályozó hipoglikémiás mechanizmusok nem kompenzálnak. A funkcionális hiperinzulinizmust az elégtelen glükózellátottság vagy a neuroendokrin hipoglikémiás rendszer rendellenességei miatt kialakuló relatív hiperinzulinizmus okozza. A funkcionális hiperinzulinizmus gyakran megfigyelhető a szénhidrát-anyagcsere rendellenességeivel járó különféle betegségek klinikáján. A szénhidrát-anyagcserét szabályozó rendszerek megsértése a glükóz hirtelen véráramba kerülésével kapcsolatban is kimutatható, például gyomoreltávolításon átesett személyek hipoglikémiás rohamai során.

A hipoglikémia kialakulása hiperinzulinizmusban a központi idegrendszer tünetein alapul. E jelek patogenezisében szerepet játszik a glikémia csökkenése, a nagy mennyiségű inzulin toxikus hatása, az agyi ischaemia és a hydraemia.

Diagnózis a szigetapparátus daganata miatti hiperinzulinizmus a következő adatokon alapul. A beteg anamnézisében fokozott izzadás, remegés és eszméletvesztés jelei vannak. Összefüggést találhat az étkezések és a rohamok előfordulása között, amelyek általában reggeli előtt vagy étkezés után 3-4 órával kezdődnek. Az éhomi vércukorszint általában 70-80 mg%, roham alatt 40-20 mg%-ra csökken. A szénhidráttartalmú ételek fogyasztása alatt a támadás gyorsan leáll. Az interiktális időszakban dextróz beadásával rohamot lehet kiváltani.

A daganat okozta hiperinzulinizmust meg kell különböztetni a hypopituitarismustól, amelyben nincs étvágy, a betegek fogynak, az alapanyagcsere 20% alatti, csökken a vérnyomás, csökken a 17-ketoszteroidok szekréciója.

Addison-kórnál a hiperinzulinizmussal ellentétben fogyás, melasma, adynámia, 17-ketoszteroidok és 11-hidroxiszteroidok csökkent szekréciója van, a Thorne-teszt adrenalin vagy adrenokortikotrop hormon beadása után negatív.

Spontán hipoglikémia néha hypothyreosis esetén fordul elő, de a hypothyreosis jellegzetes jelei - nyálkahártya ödéma, apátia, csökkent bazális anyagcsere és radioaktív jód felhalmozódása a pajzsmirigyben, megnövekedett vér koleszterinszint - hiányoznak a hiperinzulinizmusban.

Gierke-kór esetén elveszik a glikogén májból történő mobilizálásának képessége. A diagnózis felállítható a máj megnagyobbodása, a cukorgörbe csökkenése, valamint az adrenalin beadása utáni vércukor- és káliumszint-emelkedés hiánya alapján.

A hypothalamus régió rendellenességei esetén elhízás, csökkent szexuális funkció és víz-só anyagcserezavarok figyelhetők meg.

A funkcionális hiperinzulinizmus diagnózisa kizárással történik. A tumor eredetű hiperinzulinizmussal ellentétben a funkcionális hiperinzulinizmus rohamai rendszertelenül jelentkeznek, és szinte soha nem fordulnak elő reggeli előtt. A 24 órás koplalás néha nem is okoz hipoglikémiás rohamot. A rohamok néha mentális élményekkel összefüggésben jelentkeznek.

Megelőzés A funkcionális hiperinzulinizmus célja az azt kiváltó alapbetegségek megelőzése, a daganatos hiperinzulinizmus megelőzése nem ismert.

Kezelés etiopatogenetikai. Szintén javasolt a szénhidrát- és fehérjetartalmában kiegyensúlyozott ételek fogyasztása, valamint a kortizon, adrenokortikotrop hormon alkalmazása. Kerülni kell a fizikai túlterhelést és a lelki traumákat, bromidokat és enyhe nyugtatókat írnak fel. Barbiturátok használata; amelyek csökkentik a vércukorszintet nem ajánlottak.

Szerves hiperinzulinizmus esetén a szindróma kialakulását okozó daganatot el kell távolítani. A műtét előtt szénhidrát-tartalék keletkezik nagy mennyiségű szénhidrátot és fehérjét tartalmazó élelmiszer felírásával. A műtét előtti napon és a műtét előtti reggelen 100 mg kortizont fecskendeznek az izmokba. A műtét során 100 mg-ot tartalmazó 50%-os glükózoldat csepegtető infúzióját hozzuk létre.

A szerves hiperinzulinizmus konzervatív kezelése hatástalan. Diffúz adenomatosis és metasztázisos adenokarcinómák esetén az alloxánt 30-50 mg / 1 kg-os dózisban alkalmazzák a beteg testtömegére vonatkoztatva. Az alloxánt 50%-os oldat formájában állítják elő, intravénás infúzió beadásakor. A kezelés során 30-50 g gyógyszert kell használni.

Funkcionális hiperinzulinizmus esetén az adrenokortikotrop hormont napi 40 egység dózisban alkalmazzák, a kortizont az első napon - 100 mg naponta négyszer, a második napon - 50 mg naponta négyszer, majd 50 mg naponta 4 adagban. 1-2 hónapig.

Hipofízis hipoglikémia esetén ACTH-t és kortizont is használnak.

A hipoglikémiás krízisek kezelése 20-40 ml 40%-os glükózoldat sürgős vénába történő befecskendezéséből áll. Ha a beteg nem veszítette el az eszméletét, 10 percenként szájon át 10 g cukrot kell adni neki, amíg az akut tünetek megszűnnek. Gyakori válságok esetén az efedrint napi 2-3 alkalommal adják be.

A hiperinzulinizmus olyan betegség, amely az emberekben megnövekedett inzulinszinttel és csökkent vércukorszinttel jár. A betegségre jellemző tünetek: általános gyengeség, szédülés, fokozott étvágy, remegés és pszichomotoros izgatottság. A veleszületett forma nagyon ritka, 50 ezerből körülbelül egy újszülöttet érint. A betegség szerzett típusát leggyakrabban 35-50 éves nőknél határozzák meg.

A hiperinzulinizmust a beteg megkérdezése során diagnosztizálják, amikor a betegség klinikai tünetei feltárulnak, majd funkcionális vizsgálatokat végeznek, idővel megvizsgálják a vércukor telítettségét, ultrahangot vagy a hasnyálmirigy és az agy tomográfiáját.

A hasnyálmirigy-képződmények csak műtéti úton kezelhetők. Az extrapancreas patológiája esetén a terápia az alapbetegség és annak tüneti megnyilvánulásainak megszüntetésére irányul. A beteg speciális étrendet ír elő.

Ha nem adják meg időben a kezelést, a beteg hipoglikémiás kómába eshet.

Etiológia

A veleszületett hiperinzulinizmus nem gyakori gyermekeknél. Az anomália okai a következők:

• különböző patológiák a magzatképződés folyamatában;
• genetikai mutációk;
• asphyxia születéskor.

A betegség szerzett formája kétféle:

1. Hasnyálmirigy. Abszolúthoz vezet.
2. Nem hasnyálmirigy. Enyhe inzulinszint-emelkedést okoz.

Az első típus jóindulatú vagy rosszindulatú daganat növekedése miatt fordul elő.

A nem hasnyálmirigy forma kialakulását a következő tényezők befolyásolják:

• étkezési zavarok, hosszan tartó koplalás, nagy mennyiségű folyadékvesztés hasmenés, hányás vagy szoptatás miatt;
• a máj működésének kóros zavarai (,) a szervezet anyagcseréjének problémáihoz vezetnek;
• a cukorbetegségben a vércukorszintet helyettesítő gyógyszerek helytelen használata;
• az endokrin rendszer betegségei;
• a glükóz anyagcserét befolyásoló enzimek hiánya.

A hiperinzulinizmus diagnózisa a cukorszinttel függ össze. A glükóz a központi idegrendszer fő tápanyaga, és az agynak szüksége van rá a normális működéshez. Ha a vér inzulinszintje emelkedik, és a glikogén felhalmozódik a májban, gátolva a glikogenolízis folyamatát, ez a glükózszint csökkenéséhez vezet.

A vércukorszint csökkenése gátolja az anyagcsere folyamatokat, csökkenti az agysejtek energiaellátását. A redox folyamatok megszakadnak és a sejtek oxigénellátása csökken, ami fáradtságot, álmosságot, lelassul a reakciókat és a. A tünetek súlyosbodása során a betegség görcsrohamokat stb.

Osztályozás

A veleszületett hiperinzulinizmus a betegség lefolyása szempontjából a következő típusokra osztható:

1. Átmeneti forma. Kompenzálatlan terhességi diabetes mellitusban szenvedő anyák gyermekeinél fordul elő.
2. Kitartó forma. Ezt a fajtát újszülötteknél diagnosztizálják. A patológia megjelenése az inzulint szabályozó sejtek veleszületett rendellenességével és ellenőrizetlen felszabadulásával jár.

Morfológiailag a betegség tartós formája a következő típusokra osztható:

1. Diffúz típus. Négy fajtája van, amelyek egyenletesen oszlanak el az autoszomális recesszív és autoszomális domináns öröklődési módok szerint.
2. Fókusztípus. Jellemző a klonális degeneráció és az insuláris apparátusnak csak egy részének hiperpláziája. Szomatikus mutációt észlelnek.
3. Atipikus típus. Ez a betegségre nem jellemző jelekkel jelentkezik.

A leggyakrabban használt osztályozás a betegség okaitól függ:

1. Elsődleges - hasnyálmirigy, szerves vagy abszolút hiperinzulinizmus. A daganatos folyamat következménye. Az esetek 90% -ában az inzulin jóindulatú daganatok miatt emelkedik, és nagyon ritkán - rosszindulatú fajtával (karcinóma). A betegség szerves változata nagyon nehéz.
2. Másodlagos - funkcionális hiperinzulinizmus (relatív vagy extrapancreatikus). Megjelenése a kontrainsuláris hormonok hiányával és az idegrendszerben és a májban zajló kóros folyamatokkal jár. A hipoglikémiás rohamok a böjt, az édesítőszeres gyógyszerek túladagolása és a túlzott testmozgás miatt fordulnak elő.

A betegség típusának és formájának meghatározása a diagnosztikai intézkedések során történik.

Tünetek

A hiperinzulinizmus tünetei az alacsony vércukorszint mértékétől függenek. A támadás kezdetét a következők jellemzik:

• akut telítettség igénye, erős éhségérzet;
• az izzadás fokozódik;
• általános rossz közérzet és gyengeség érezhető;
• fokozódik.

Ha a beteg nem részesül sürgősségi ellátásban, a következő jelekkel egészül ki:

• a tájékozódás elvesztése a térben;
• remegés, zsibbadás és bizsergés a karokban és a lábakban.

A későbbi tüneteket a következő jelek súlyosbítják:

• félelem;
• szorongás;
• ingerlékenység;
• görcsök;
• látás károsodás;
• a beteg elveszti az eszméletét és kómába esik.

Egy személynek a lehető leggyakrabban kell ennie, hogy megelőzze az állapot szövődményeit, ami súlygyarapodáshoz vezet.

A hiperinzulinizmusnak három fejlettségi foka van:

1. Enyhe fokozat. Nincs interiktális periódusa, és nincs hatással az agykéregre. A betegség legfeljebb havonta egyszer súlyosbodhat, és gyorsan enyhül gyógyszerek szedésével vagy édes ételek fogyasztásával.
2. Átlagos végzettség. Jellemzője a támadások jelenléte havonta többször. A beteg elveszítheti eszméletét és kómába eshet. A támadások közötti időszakban gyenge memória, figyelmetlenség és csökkent gondolkodási képességek figyelhetők meg.
3. Súlyos fokozat. Az eszméletvesztéssel és az agykéreg visszafordíthatatlan változásaival járó gyakori exacerbációkkal jár. Az interiktális időszakban memóriavesztés, a végtagok remegése, hirtelen hangulatváltozások és ingerlékenység figyelhető meg.

Nagyon fontos, hogy időben reagáljunk a tüneti megnyilvánulásokra, mivel a beteg élete attól függ.

Diagnosztika

A hiperinzulinizmus diagnózisa a következő vizsgálatok eredményei alapján történik:

• a beteg megkérdezése, panaszok meghallgatása;
• anamnézis gyűjtése (perinatális időszakban, az anya állapota a terhesség alatt, kísérő betegségek jelenléte, örökletes hajlam a betegségre).

Laboratóriumi vizsgálati módszerek:

• a vércukorszint napi ellenőrzése hordozható glükométerrel;
• a glükózszükséglet felmérése - speciális számítási képletet használnak;
• éhgyomri teszt - a hiperinzulinizmus veleszületett formájának gyanúja esetén: minden életkorban van egy norma az éhgyomorra, amely után ellenőrzik az inzulin, ketontestek, szabad zsírsavak, ammónium szintjét, vérvételt vesznek laktáthoz;
• glukagonteszt - a betegnek bizonyos adagot adnak be a gyógyszerből, és egy bizonyos idő elteltével ellenőrizni kell a vércukorszintet;
• stimulációs vizsgálatok - fehérjeterhelési teszt, terheléses teszt.

A genetikai tesztelés magában foglalja a specifikus gének és kromoszómarégiók mutációinak ellenőrzését.

További eljárások:

• a hasüreg ultrahang diagnosztikája;
• szcintigráfia;
• A hasnyálmirigy és az agy mágneses rezonancia képalkotása.

Az orvos köteles megkülönböztetni a diabetes mellitustól.

Kezelés

A hiperinzulinizmus kezelése a betegség okától függ. Szerves eredetű beteget sebészeti beavatkozásra küldenek - részleges hasnyálmirigy reszekcióra vagy teljes pancreatectomiára. A sebészeti beavatkozás mértéke a patológia helyétől és méretétől függ.

A sebészeti beavatkozások után gyógyszeres kezelést és megfelelő alacsony szénhidráttartalmú étrendet írnak elő. Az állapot stabilizálása a daganat eltávolítása után egy hónapon belül következik be.

Ha rosszindulatú daganatot észlelnek, kemoterápiát írnak elő. Funkcionális forma észlelésekor az alapbetegséget kezelik.

A diéta minden típusú hiperinzulinizmus esetén kötelező. A szénhidrátfogyasztást minimálisra csökkentjük, előnyösebb összetett szénhidrátokat fogyasztani: teljes kiőrlésű gabonafélék, diófélék, tészta, rozskenyér. A lehető leggyakrabban kell enni, legfeljebb napi 6 alkalommal.

Ha a beteg roham közeledtét érzi, érdemes édes teát inni, édességet vagy fehér kenyeret enni. Eszméletvesztéskor 40%-os glükóz oldatot adnak be. Ha görcsök vannak, nyugtatók injekciója javasolt. Egy személyt súlyos állapotból kiemelnek az intenzív osztályon.

Lehetséges szövődmények

A hiperinzulinizmus súlyos és visszafordíthatatlan következményekhez vezethet, amelyek összeegyeztethetetlenek a beteg életével.

A betegség fő szövődményei:

• szívroham;
• kóma;
• memória- és beszédproblémák;

A prognózis a betegség súlyosságától és előfordulásának okától függ. Jóindulatú daganat észlelése esetén az elváltozás megszűnik, a beteg az esetek 90%-ában meggyógyul. Ha a daganat rosszindulatú, és a műtét nem lehetséges, a túlélési arány alacsony.

Megelőzés

A hipoglikémiás betegség megelőzésének fő módja a kiegyensúlyozott étrend, a nikotin és az alkohol elkerülése. A betegnek sok folyadékot kell inni, és ellenőriznie kell a cukorszintet. A test fenntartásához könnyű gyakorlatokat kell végeznie.

Orvosi szempontból minden rendben van a cikkben?

Csak akkor válaszoljon, ha bizonyított orvosi ismeretekkel rendelkezik

Veleszületett hiperinzulinizmus

M.A. MELIKYAN Veleszületett hiperinzulinizmus

Gyermekendokrinológiai Kutatóintézet, Endokrinológiai Kutatóközpont, Moszkva

A veleszületett hiperinzulinizmus (CHI) a gyermekkori tartós hipoglikémiás állapotok kialakulásának egyik fő oka. Biokémiailag a CHI-t a hasnyálmirigy béta-sejtjei által az inzulin nem megfelelő hiperszekréciója jellemzi. A CHI heterogén betegség mind klinikai megnyilvánulásai, mind morfológiai formái, valamint az alapjául szolgáló molekuláris genetikai hibák tekintetében. Ez a cikk felvázolja a korszerű nézeteket a CHI kialakulásának alapvető mechanizmusairól, bemutatja a betegség klinikai jellemzőit, és nemzetközi protokollokat javasol az ebben a patológiában szenvedő gyermekek vizsgálatára és kezelésére.

Kulcsszavak: veleszületett hiperinzulinizmus, nesidioblastosis, hipoglikémiás szindróma, ATP-függő káliumcsatornák.

A veleszületett hiperinzulinizmus (CHI) az egyik fő oka a tartós hipoglikémiás állapotok kialakulásának gyermekeknél. Biokémiailag a CHI-t a hasnyálmirigy-sejtek nem megfelelő inzulinszekréciója jellemzi. A CHI heterogén patológia a klinikai megnyilvánulásai, morfológiai jellemzői és a kialakulásához hozzájáruló molekuláris-genetikai hibák tekintetében. Jelen cikk a CHI patogenezisének jelenlegi nézeteire összpontosít; megadjuk a betegség klinikai jellemzőit, és ismertetjük a veleszületett hiperinzulinizmusban szenvedő gyermekek vizsgálatának és kezelésének nemzetközileg elfogadott protokolljait.

Kulcsszavak: congenitalis hiperinzulinizmus, nesidioblastosis, hipoglikémiás szindróma, ATP-függő káliumcsatornák.

A veleszületett hiperinzulinizmus (CHI) egy örökletes betegség, amelyet a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek nem megfelelő túlzott inzulintermelése jellemez, ami tartós hipoglikémiás állapotok kialakulásához vezet. A szakirodalom 8 gént ír le, amelyek részt vesznek a CHI kialakulásában. A CHI esetek 40-60%-a a KSH11 és az ABCC8 gének hibáihoz kapcsolódik, amelyek olyan fehérjéket kódolnak, amelyek részt vesznek az ATP-függő káliumcsatornák működésében a hasnyálmirigy β-sejtjeiben. Körülbelül 15-20%-a kapcsolódik a GCK és GLUD1 gének aktiváló mutációihoz, amelyek részt vesznek az intracelluláris glükóz metabolizmus szabályozásában. A szakirodalom izolált leírásokat is tartalmaz a HADH, HOT4a, INSR és CP2 gének hibáihoz kapcsolódó CHI esetekről. A CHI esetek 30-40%-ában nem lehet kimutatni ezekben a génekben a molekuláris genetikai hibákat.

A CHI prevalenciája 1:30 000 és 1:50 000 újszülött között változik, és azokban a populációkban, ahol magas a rokonházasságok száma, eléri az 1:2500 újszülöttet.

A CHI-t először „gyermekkori idiopátiás hipoglikémiának” nevezte I. MacQuarrie tudós 1954-ben. Ezt követően a CHI-t olyan kifejezésekkel jelölték meg, mint például „leucinérzékeny hipoglikémia”, „β-sejt diszregulációs szindróma”, „perzisztens hipoglikémia". -Rinzulinemiás csecsemőkori hipoglikémia." Hosszú idő az UGI meghatározásához

a „nesidioblastosis” kifejezést használták. Ezt a kifejezést G. Laidlaw vezette be még 1938-ban.

A nesidioblastosis a hasnyálmirigy duktális epitéliumának teljes átalakulása β-sejtekké, amelyek inzulint termelnek. Mára bebizonyosodott, hogy az ilyen morfológiai kép csecsemőkorban normális, és nem okoz hiperinzulinizmust.

Morfológiailag a CHI három fő formára oszlik: diffúz, amelyben a hasnyálmirigy összes β-sejtje érintett, fokális, ha a lézió a nagy magokat tartalmazó hiperplasztikus sejtek kis területére korlátozódik, és atipikus.

Az inzulin hiperszekréció valódi oka CHI-ben legtöbbször a hasnyálmirigy β-sejtek ATP-függő K-csatornáinak nem megfelelő működése, amelyet a KSH11 és ABCC8 gének molekuláris genetikai hibái okoznak.

Etiológia és patogenezis. A hasnyálmirigy béta-sejtjeinek normál inzulinszekréciója az intracelluláris ATP megnövekedett szintjének következménye. Az ATP/ADP arány növekedése az ATP-függő K csatornák bezárulásához, a membrán ezt követő depolarizációjához, a feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyílásához és a Ca2+ sejtbe jutásához vezet, serkentve az inzulin felszabadulását. Az ATP megfelelő növekedését a glükóz oxidációs reakcióinak egymást követő kaszkádja éri el (1. ábra).

© M.A. Melikyan, 2010

email: [e-mail védett]

Rizs. 1. A hasnyálmirigy P-sejtje általi inzulinszekréció mechanizmusa.

Amikor a glükóz belép a sejtbe, az aktív metabolit glükóz-6-foszfáttá foszforilálódik. Ez a reakció akkor következik be, amikor a glükokináz enzim aktiválódik. A leucin az inzulinszekréció egyik fő stimulátoraként is szolgál. A glutamát-dehidrogenáz enzim specifikus aktivátora, amely katalizálja a glutamát α-ketoglutaráttá történő átalakulását. A glükóz és a leucin aktiválja az intracelluláris Krebs-ciklust, ami az ATP szintézisét eredményezi. Az ATP/ADP arány növekedése gátolja az ATP-függő káliumcsatornák működését, ami a membrán depolarizációját és a feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyílását vonja maga után. Az intersticiális Ca2+ sejtbe jutása serkenti az inzulin felszabadulását.

A vér glükózszintjének csökkenésével az intracelluláris metabolizmusa gátolt, ami megváltoztatja (csökkenti) az ATP/ADP arányt, és a káliumcsatornák megnyílásához és a kalcium csatornák bezárásához vezet, ezáltal gátolja az inzulinszekréciót.

Az ATP-dependens K-csatornák diszfunkciója, valamint az intracelluláris glükóz-anyagcsere szabályozásának hibái hiperinzulinemiás hipoglikémiás állapotok kialakulásához vezethetnek. A CHI leggyakoribb okai a KCNJ11 és az ABCC8 gének inaktiváló mutációi.

A β-sejtek ATP-függő káliumcsatornái oktamer struktúrák, amelyek belső szakaszait a KCNJ11 gén által kódolt Kir6.2 fehérje 4 alegysége, a külső szakaszokat pedig a SUR1 fehérje 4 alegysége képviseli. amelyet az ABCC8 gén kódol. Ezek a csatornák képesek megváltoztatni a sejtmembrán polarizációs fokát. A csatornák funkcionális aktivitását az intracelluláris adenin nukleotidok szintje szabályozza. A KCNJ11 és ABCC8 gének inaktiváló mutációi ezeknek a csatornáknak a bezárásához vezetnek, ami a Ca2+ túlzott bejutását a sejtbe és az inzulin hiperszekrécióját vonja maga után.

E gének autoszomális recesszív és autoszomális domináns mutációit is leírták. Eddig több mint 150 mutációt azonosítottak az ABCC8 génben és 25 mutációt a KCNJ11 génben.

A KCNJ11 és az ABCC8 gének recesszív mutációihoz kapcsolódó CHI-t súlyos lefolyású, korai hipoglikémia jellemzi, és általában nem reagál a konzervatív terápiára.

A dominánsan öröklődő formák enyhébbek, később manifesztálódnak, és a legtöbb esetben érzékenyek a diazoxid terápiára.

A CHI kialakulásának okai a β-sejtek ATP-függő káliumcsatornáinak működési zavarai mellett az intracelluláris glükóz metabolizmusban részt vevő enzimek működési zavarai is lehetnek. Ezek közé tartozik a glükokináz, a glutamát-dehidrogenáz és a 3-hidroxi-acilCoA-dehidrogenáz.

A glükokináz az inzulinszekréció egyik fontos szabályozó tényezője. Ez az enzim katalizálja a glükóz foszforilációját aktív metabolitjává, a glükóz-6-foszfáttá. A GCK gén domináns mutációinak aktiválása az enzim fokozott expressziójához vezet, ami inzulin hiperszekréciót von maga után. A CHI ezen formáját a klinikai kép változékonysága jellemzi. Tünetmentes lefolyást írnak le. Egyes mutációk csak étkezés utáni hipoglikémiás állapotban nyilvánulnak meg, miközben fenntartják a normál éhomi vércukorszintet. Vannak leírások a súlyos, kezelésnek ellenálló formáiról is.

A mitokondriális glutamát-dehidrogenáz enzim (amelyet a Gub1 gén kódol) katalizálja a glutamin α-ketoglutaráttá és ammóniummá való átalakulását. A LubiG1 gén mutációi gyengítik az enzim leucinra való érzékenységét, ami

specifikus inhibitora, ami a leucin és az ammónium Krebs-ciklus reakcióira kifejtett aktiváló hatása miatt megnövekedett enzimaktivitáshoz és túlzott ATP-termeléshez vezet. A vér ammóniaszintje emelkedik. A CHI ezen formáját hiperammonémiás leucinérzékeny hipoglikémiának is nevezik. A Gub1 gén mutációi autoszomális domináns módon öröklődnek. A glutamát-dehidrogenáz hibái miatt kialakuló hipoglikémiás állapotokat az alacsony fehérjetartalmú étrend enyhíti, és jól reagál a diazoxid-terápiára.

A recesszíven öröklődő CHI másik ritka oka a 3-hidroxi-acilCoA dehidrogenáz enzimet kódoló NABN gén hibája. Ez az enzim katalizálja az utolsó előtti reakciót a rövid szénláncú zsírsavak β-oxidációjának folyamatában, melynek eredményeként 3-keto-acilCoA képződik. A NADH gén inaktiváló mutációi az inzulin túltermeléséhez és a ketogenezis termékek túlzott felhalmozódásához vezetnek. A hiperinzulinizmus mechanizmusa ezekben a mutációkban továbbra is tisztázatlan. Ez a hiperinzulinémiás hipoglikémia egyetlen formája, amely ketózis esetén fordul elő. A vérben a 3-hidroxibutiril-karnitin és a vizeletben a 3-hidroxiglutarát szintjének emelkedése jellemzi. A lefolyás általában enyhe, és a diazoxid jó terápiás hatást fejt ki.

A CHI fokális formái az ABCS8 és KSYL1 génekben apától örökölt mutáció homozigótaságának szomatikus csökkenése és az anyai allél specifikus elvesztése esetén képződnek az imprinting régióban 11p 15-nél. Ebben az esetben változás következik be. a 11p 15,5 régióban az imprinting gének expressziójában történik: a H19 és P57K1P2 gének, amelyek tumorszuppresszorok, valamint a 2-es típusú inzulinszerű növekedési faktort (IGF2) kódoló gén expressziója, amely erős faktor. a sejtburjánzásban fokozódik. A jogsértések ilyen kombinációja

öröklődéssel történő nyomtatás esetén a KSS11 vagy ABCC8 gének mutációi a hasnyálmirigy-szövet fokális adenomatózisának kialakulásához vezetnek. A betegség ezen formái a CHI összes esetének körülbelül 40%-át teszik ki. Klinikai megnyilvánulásait tekintve a fokális CHI nem különbözik a diffúz CHI-től. Az időben történő molekuláris genetikai diagnózis és a képződés vizualizálása esetén a sebészeti kezelés a fókusz szelektív reszekciója formájában lehetséges, amely teljes gyógyuláshoz vezet. A CHI fő genetikai formáit a táblázat mutatja be. 1.

Klinikai kép. A CHI általában az újszülött korban jelentkezik, de későbbi megjelenés is lehetséges, 3 éves korig. Minél korábban jelenik meg a betegség, annál súlyosabb. A CHI alatti hipoglikémiás állapotok általában súlyosak, és gyorsan görcsrohamokhoz és eszméletvesztéshez vezetnek. Leírtak enyhe formákat is, amelyek szinte tünetmentesen fordulnak elő, és csak fizikai inaktivitásban és csökkent étvágyban nyilvánulnak meg. A prenatális időszakban fellépő túlzott inzulintermelés miatt a CHI-ben szenvedő gyermekek általában nagy korban születnek. Születéskor gyakran észlelnek makroszómiát, kardiomiopátiát és hepatomegaliát. Az anyák túlsúlyos növekedést tapasztalhatnak a terhesség alatt. A normoglikémia fenntartásához a CHI-ben szenvedő gyermekek rendkívül nagy dózisú glükózt igényelnek. A glükózoldat intravénás infúziójának szükségessége elérheti a 20 mg/kg/perc értéket.

Diagnosztika. A CHI diagnózisának fő kritériuma a plazma inzulinszintjének meghatározása (több mint 2,0 U/L) a hipoglikémia (vércukorszint) idején<2,4 ммоль/л у детей старше 1 года и <2,2 ммоль/л у детей до года) . Кроме того, критериями, подтверждающими диагноз ВГИ, являются гипокетотический характер гипогликемий (отсутствие кетоновых тел в моче, низкий уровень 3-ги-

1. táblázat A veleszületett hiperinzulinizmus formái a molekuláris genetikai ok függvényében

Gén kromoszómális fehérje Az öröklődés típusa Fenotípus

lokalizáció

KSH11 11p15.1 Yug6.2 Autoszomális recesszív Súlyos hipoglikémia, rezisztens a terápiára.

ABCC8 SUR1 Autoszomális domináns Apai mutáció öröklődése heterozigótaság elvesztésével Debütál az élet első napjaiban Mérsékelt hipoglikémia. A konzervatív terápia lehetséges hatása Fokális formák. A hipoglikémia súlyossága eltérő lehet

Az OSK 7p15-13 Glükokináz Autoszomális domináns Klinika változó. Izolált posztprandiális hipoglikémia fordulhat elő

oit 10a23.3 Glutamát-dehidrogenáz Autoszomális domináns Enyhe lefolyás. Megnövekedett ammóniaszint a vérben. Jó hatás a konzervatív terápia és az alacsony fehérjetartalmú étrend hátterében

NABN 4d22-26 3-Hidroxi-acilCoA dehidrogenáz Autoszomális recesszív Enyhe lefolyású. Ketózissal fordul elő. Érzékeny a konzervatív terápiára

droxibutirát a vérben), kifejezett hiperglikémiás válasz a glukagon beadására (a vércukorszint több mint 1,7 mmol/l-es emelkedése), a C-peptid magas vagy normál szintje a hipoglikémia hátterében, nagy dózisú glükóz szükségessége (> 8 mg/l).kg/perc), alacsony aminosavszint (valin, leucin) és normális ellenszigetelő hormonok (szomatotróp hormon, kortizol, glukagon) a vérben. Érdemes megjegyezni, hogy sok CHI-ben szenvedő betegnél nem emelkedik kifejezett kortizol- és glukagonszint a hipoglikémia hatására. Ez a körülmény a hormonális ellenszabályozó rendszer fejletlenségével, valamint a tartós hipoglikémiás állapotok okozta kimerülésével jár. A későn kezdődő betegségben szenvedő gyermekeknek ultrahangos és többszeletű komputertomográfiás vizsgálatot kell végezni a hasnyálmirigyről, hogy kizárják a teret elfoglaló elváltozást (insulinoma). Minden CHI-vel diagnosztizált betegnek ajánlott a KSH11 és az ABCC8 gének molekuláris genetikai vizsgálata. A fokális formákra jellemző génhibák jelenlétében pozitronemissziós tomográfia 18-fluor-l-3,4-dihidroxifenilalaninnal (PET 18-F-dopa-val) javasolt.

Megkülönböztető diagnózis. A CHI-t meg kell különböztetni a hipoglikémia egyéb formáitól, például a zsírsav-β-oxidáció veleszületett rendellenességeitől; a hiperinzulinizmus szindrómás formái (Beckwith-Wiedemann-szindróma, Sotos-szindróma, Usher-szindróma stb.), veleszületett glikozilációs és inzulintermelő hasnyálmirigydaganatok, kontrainsuláris hormonok hiánya, glikogénben gazdag májbetegségek, ketogenezis és glükoneogenezis hibái. Emellett nem szabad megfeledkeznünk az újszülöttkori hiperinzulinizmus átmeneti formáiról sem, amelyek diabéteszes fetopathiával, intrauterin növekedési retardációval és perinatális asphyxiával járnak. A hipoglikémiás szindróma fő formáinak differenciáldiagnózisának sémáját a táblázat tartalmazza. 2.

Kezelés. A CHI kezelésének fő célja a stabil normoglikémia (3,5-6,0 mmol/l) fenntartása. Még a hipoglikémiás állapotok egyetlen epizódja is az élet első hónapjaiban súlyos neurológiai szövődményekkel járhat. A magas glükózigény miatt a CHI-ben szenvedő betegeknek központi katétert kell felszerelni, amely lehetővé teszi nagy mennyiségű koncentrált oldat beadását.

2. táblázat: A hipoglikémiás szindróma fő formáinak differenciáldiagnózisa gyermekeknél

Hipoglikémiás állapotok

Betegség

Ketotikus

Nem ketotikus

Idiopátiás ketotikus hipoglikémia

Kontrainsuláris hormonok hiánya (veleszületett hypopituitarismus, izolált GH-hiány, primer/szekunder mellékvese-elégtelenség) Glikogenózis 0, I, III, VI, IX.

Glükoneogenezis rendellenességek (foszfo-enilpiruvát-karboxináz-hiány, fruktóz-1-6-biszfoszfatáz-hiány) Veleszületett hiperinzulinizmus

Inzulintermelő daganatok

A zsírsavak β-oxidációjának hibái

Beckwith-Wiedemann szindróma

A glikozilációs típusok veleszületett betegségei!a, b

Egy év feletti életkor, alacsony születési súly, elhúzódó koplalás miatti hipoglikémia, fertőzések, fizikai aktivitás. Csökkent alanin a vérben.Növekedési retardáció, stressz miatti hipoglikémia, fertőzések, hipertermia. Alacsony IGF-1/kortizol szint. Késleltetett csontkor

Megnövekedett májméret, megnövekedett laktát-, ALT-, AST-szint, a glukagon beadására adott hiperglikémiás válasz hiánya

Megnövekedett laktát, triglicerid, koleszterin, húgysav szint. Megfelelő válasz a glukagonra

Nagy dózisú glükóz szükséglet, korai életkor, születéskor makroszómia

8 év feletti életkor, a hasnyálmirigy tömegképződésének ultrahang/MSCT jelei

Kapcsolódó kardiomiopátiák. Az aminosavarány változása a TMS szerint

Átmeneti hipoglikémia, születéskor makroszómia, hemihyperplasia, köldöksérv, jellegzetes barázda a fülcimpákon, magzati daganatok, megnövekedett szint

A diszembriogenezis jellegzetes stigmái (befordított mellbimbók, mikrokefália, osteodysplasia), késleltetett fizikai fejlődés, hasmenés, hányás, megemelkedett ALT, AST, proteinuria_

Jegyzet. STH - szomatotrop hormon; MSCT - többszeletű számítógépes tomográfia; IGF-1 - 1-es típusú inzulinszerű növekedési faktor; ALT - alanin aminotranszferáz; AST - aszpartát-aminotranszferáz; TMS - tandem tömegspektrometria.

Szénhidrátban dúsított élelmiszerek részleges etetése javasolt. Egyes betegeknek gyomorszondára van szükségük a megfelelő táplálkozás biztosításához. Az inzulin hiperszekréció okozta ketogenezis blokkja megfosztja a CHI-s gyermekeket az agy alternatív energiaforrásaitól, ami rendkívül gyorsan rohamok kialakulásához, megfelelő kezelés hiányában pedig autonóm epilepszia kialakulásához vezet. A legújabb nemzetközi ajánlások szerint a CHI-ben szenvedő betegeknek azt tanácsolják, hogy a vércukorszintet legalább 3,8-4,0 mmol/l értéken tartsák. A hiperinzulinemiás hipoglikémiás állapotok kezelésére használt gyógyszerek közül a diazoxid a választott gyógyszer. A diazoxid a hasnyálmirigy β-sejtek ATP-függő K-csatornáinak agonistája. Hatásmechanizmusa az, hogy magukat a csatornákat aktiválja. A terápia hatékonysága a molekuláris genetikai hibáktól függően változik. Az Igsp és ABCC8 gének recesszíven öröklődő mutációiban, valamint a GCK gén egyes mutációiban szenvedő betegek többsége rezisztens erre a kezelésre. A diazoxid hatásának fokozása érdekében egyes esetekben klórtiazid adható hozzá. A nifedipin, mint kalciumcsatorna-blokkoló, elnyomja az inzulinszekréciót. Hatékonysága a CHI kezelésében rendkívül alacsony, sikeres monoterápiájáról csak elszigetelt leírások vannak. A szomatosztatin, amely az azonos nevű hormon analógja, aktiválja a hasnyálmirigy szövetében található specifikus receptorokat, ami elnyomja az inzulinszekréciót. Ez a gyógyszer frakcionált takarmányozási renddel kombinálva hatékony. Ritka esetekben hosszabb ideig is alkalmazható

akkor alakul ki, ha az injekciót havonta egyszer hajtják végre. A glukagont akut helyzetekben használják a hipoglikémia enyhítésére. Hosszú távú alkalmazása csak állandó szubkután infúzió formájában lehetséges. A glukagon nagy dózisai (>20 mcg/kg/h) az ellenkező reakciót váltják ki – az inzulin felszabadulását. táblázatban A 3. táblázat a CHI kezelésére szolgáló főbb gyógyszereket mutatja be.

A CHI sebészeti kezelése. Ezekkel a kezelési módszerekkel szembeni rezisztencia és a hipoglikémiás állapot fennmaradása esetén a CHI-ben szenvedő betegek műtéti kezelése javasolt. Diffúz formák esetén subtotális pacreatectomiát végeznek, amikor a hasnyálmirigy szövetének 95-98%-át eltávolítják. Ez a művelet rendkívül fogyatékos, mivel az esetek 40-50%-ában inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM) kialakulásához vezet. Az ilyen sebészeti beavatkozás csak a CHI súlyos formáira javasolt, amelyek rezisztensek minden típusú konzervatív kezelésre. Fokális formákban a fókusz szelektív reszekciója történik, amely teljes gyógyulást eredményez. A diffúz és fokális formák differenciáldiagnózisához az IgShP és az ABCC8 gének molekuláris genetikai hibáinak szűrését alkalmazzák. A fokális CHI genetikai ellenőrzése esetén 18^-dopát tartalmazó PET-et használnak a képződés vizualizálására. Más képalkotó módszerek, mint például ultrahang, mágneses rezonancia képalkotás, többszeletű számítógépes tomográfia, fluoroglükóz PET, nem tájékoztató jellegűek ennél a patológiánál. Korábban a hasnyálmirigy-erek szelektív kalcium-stimulált angiográfiáját végezték a fókusz lokalizálására, azonban az eljárás invazivitása miatt,

3. táblázat: A hypoglykaemiás állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerek veleszületett hiperinzulinizmusban

Gyógyszer Az alkalmazás módja, gyakorisága Adag Hatásmechanizmus Mellékhatások

Diazoxid szájon át naponta 3-4 alkalommal 5- -20 mg/kg/nap ATP agonista - Gyakran: hypertrichosis,

függő K-csatornák tartják a folyadékot.

Ritkán: hyperuricemia, eo-

sinophilia, leukopenia,

hipotenzió

Klórtiazid (kb. Szájon át naponta 2-szer 7-10 mg/ttkg/nap Aktiválja a munkát Hyponatremia, hypocal-

ATP-függő émia kombinációjában fordul elő

diazoxiddal) K-csatornák. Potenció-

a diazoxidnak nincs hatása

Nifedipin Szájon át naponta háromszor 0,25-2,5 mg/ttkg/nap Kalcium-blokkoló Hipotenzió (ritka)

Glukagon Állandó szubkután módszerrel - 1- -20 mcg/kg/h Aktiválja a glikogént - Hányinger, hányás. Ritkán: pa-

nincs infúzió (levegőben) lízis és glükoneogenezis, radoxikus emelkedés

Szomatosztatin Napi 3-4 alkalommal szubkután. 5-25 mcg/ttkg/nap Receptorok aktiválódása Anorexia, hányinger, hányás

Állandó subcutan infu- to szomatosztatin 5. Ta, puffadás, hasmenés, ho-

Zia. típus; gátolja a polelithiasist, a se-

Intravénás infúzió Ca2+ bejutása a sejtbe, növekedési hormon, TSH, ACTH,

csökkenti a glukagon aktivitást, a növekedési retardációt,

acetilkolin tachyphylaxis

Jegyzet. STH - szomatotrop hormon; TSH - pajzsmirigy-stimuláló hormon; Az ACTH egy adrenokortikotrop hormon.

Rizs. 2. Protokoll a CHI-ben szenvedő betegek kezelésére és monitorozására.

valamint a szövődmények magas gyakorisága, jelenleg gyakorlatilag nem használják a világon. ábra mutatja be a CHI-s betegek kezelésének nemzetközi protokollját. 2.

Távoli megfigyelések. A legtöbb CHI-ben szenvedő betegnél a hipoglikémiás epizódok súlyossága és gyakorisága élesen csökken az életkor előrehaladtával. A spontán gyógyulás számos esetét leírták. Konzervatív kezelés esetén átlagosan 3-4 életévre a diazoxid átlagos napi adagja a minimális terápiás dózisra (5 mg/ttkg/nap) csökken. Az irodalomban adatok mutatják a diabetes mellitus kialakulását az életkor előrehaladtával nem operált CHI-s betegekben. A subtotális pancreatectomián átesett gyermekek körülbelül 40%-a IDDM-ben szenved, legfeljebb 60%-uk nem igényel inzulinterápiát, és 2-5%-uk diazoxidos kezelést igényel a normoglikémia fenntartásához. Különböző szerzők szerint a pszichomotoros fejlődés késése az összes CHI-s beteg 30-40%-ánál figyelhető meg. Az esetek 15-20%-ában észlelték

autonóm epilepszia kialakulása, amely görcsoldó terápiát igényel. A neurológiai szövődmények súlyossága közvetlenül függ a betegség megnyilvánulásának korától, valamint a terápia időszerűségétől és megfelelőségétől.

Ez az irodalmi áttekintés a CHI kialakulásának főbb molekuláris genetikai előfeltételeit vizsgálta, és modern nézeteket mutatott be a genotípus-fenotípus kapcsolatok létezéséről. A nemzetközi tapasztalatok alapján korszerű protokollokat javasoltak a CHI-ben szenvedő gyermekek diagnosztizálására, kezelésére és monitorozására. Az időben történő diagnózis, a megfelelő kezelés kiválasztása és a dinamikus monitorozás minimalizálhatja a hipoglikémiás állapotok neurológiai szövődményeit. A CHI etiológiájának és patogenezisének megértésében elért áttörés ellenére az esetek 50%-ában a molekuláris genetikai diagnózis tisztázatlan marad, ami további kutatást igényel ezen a területen.

IRODALOM

1. James C., Kapoor R.R., Ismail D. et al. A veleszületett hiperinzulinizmus genetikai alapja. J Med Genet 2009;46:289-299.

2. Otonkoski T., Ammala C., Huopio H. et al. A szulfonilurea-receptort inaktiváló pontmutáció okozza a csecsemőkori tartós hiperinzulinémiás hipoglikémia súlyos formáját Finnországban. Diabetes 1999;48:408-415.

3. De Leon D.D., Stanley C.A. A betegség mechanizmusa: fejlődés az újszülöttek hiperinzulinizmusának diagnosztizálásában és kezelésében. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:57-68.

4. McQuarrie I. Idiopátiás spontán előforduló hipoglikémia csecsemőknél: a probléma klinikai jelentősége és a kezelés. AMA Am J Dis Child 1954;87:399-428.

5. Rahier J., Guiot Y., Sempoux C. Perzisztens hyperinsulinaemiás hipoglikémia csecsemőkorban: heterogén szindróma, amely nem kapcsolódik a nesidioblastosishoz. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F108-F112.

6. Kapoor R.R., Flanagan S.E., James C. et al. Hyperinsulinaemiás hipoglikémia. Arch Dis Child 2009;94:450-457.

7. Kapoor R.R., James C., Hussain K. Előrelépések a hiperinzulinémiás hipoglikémia diagnosztizálásában és kezelésében. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009;5:2:101-112.

8. Thomas P., Ye Y., Lightner E. Mutation of the pancreas island inward rectifier Kir6.2 is vezet a familiáris perzisztens hyperinsulinemiás hipoglikémiához csecsemőkorban. Hum Mol Genet 1996;5:1809-1812.

9. Thomas P.M., Cote G.J., Wohllk N. et al. A szulfonilurea-receptor gén mutációi csecsemőkori, családi perzisztens hiperinsulinémiás hipoglikémiában. Science 1995;268:426-429.

10. Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al. A belső egyenirányító káliumcsatorna génjének, a Kir6.2-nek egy nonszensz mutációja a családi hiperinzulinizmushoz kapcsolódik. Diabetes 1997;46:1743-1748.

11. Dunne M.J., Kane C., Shepherd R.M. et al. Családi perzisztens hiperinzulinémiás hipoglikémia csecsemőkorban és mutációk a szulfonilurea-receptorban. N Engl J Med. 1997;336:703-706.

12. Flanagan S.E., Clauin S., Belanne-Chantelot C. et al. A hasnyálmirigy béta-sejt K(ATP) csatorna Kir6.2 (KCNJ11) és szulfonilurea receptor 1 (ABCC8) alegységeit kódoló gének mutációinak frissítése diabetes mellitusban és hyperinsulinizmusban. Hum Mutat 2009;30:170-180.

13. Pinney S.E., MacMullen C., Becker S. et al. A domináns KATP csatorna mutációkkal összefüggő veleszületett hiperinzulinizmus klinikai jellemzői és biokémiai mechanizmusai. J Clin Inv 2008;118:2877-2886.

14. Zelent D., Najafi H., Odili S. et al. Glükokináz és glükóz homeosztázis: bevált koncepciók és új ötletek. Biochem Soc Trans 2005;33:306-310.

15. Christesen H.B., Brusgaard K., Beck Nielsen H., Brock Jacobsen B. Aktiváló glükokinázmutáció által okozott, nem inzulinómával nem járó perzisztens hyperinsulinaemiás hypoglykaemia: hypoglykaemia un-awareness and attacks. Clin Endocrinol (Oxford) 2008; 68:1011.

16. Fahien L.A., MacDonald M.J., Kmiotek E.H. et al. Az inzulin felszabadulás szabályozása olyan tényezők által, amelyek szintén módosítják a glutamát-dehidrogenázt. J. Biol. Chem. 1980; 263:13610-13614.

17. Weinzimer S.A., Stanley C.A., Berry G.T. et al. A veleszületett hiperinzulinizmus és hiperammonémia szindróma. J Pediat 1997;130:661-664.

18. Zammarchi E., Filippi L., Novembre E., Donati M.A. Leucinérzékeny családban szenvedő beteg biokémiai értékelése

hipoglikémia és egyidejű hiperammonémia. Metabolism 1996;45:957-960.

19. Clayton P. T., Eaton S., Aynsley-Green A. et al. A hiperinzulinizmus rövid láncú L-3-hidroxi-acil-CoA dehidrogenáz hiányában felfedi a béta-oxidáció fontosságát az inzulinszekrécióban. J Clin Inv 2001;108:457-465.

20. Hussain K, Clayton P.T., Krywawych S. et al. Csecsemőkori hiperinzulinizmus, amely az S CHAD gén új splice hely mutációjához kapcsolódik. J Pediat 2005;146:706-708.

21. Ryan F, Devaney D, Joyce C et al. Hiperinzulinizmus: a fokális betegség molekuláris etiológiája. Arch Dis Child 1998;79:445-447.

22. Damaj L, le Lorch M, Vercarre V. et al. A 11p15 kromoszóma apai izodiszómia az újszülöttkori hiperinzulinizmus fokális formáiban. J. Clin. Endocrinol Metab 2008; 93:4941-4947.

23. Palladino A.A., Bennett M.J., Stanley C.A. Hiperinzulinizmus csecsemő- és gyermekkorban: amikor az inzulinszint nem mindig elegendő. Ann Biol Clin (Párizs), 2009;67:3:245-254.

24. Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Hipoglikémia gyermekeknél, gyermekeknél. 5. kiadás. Endokrinológia 2007;1:291-327.

25. Hussain K., Hindmarsh P., Aynsley-Green A. A tünetekkel járó hiperinzulinémiás hipoglikémiában szenvedő újszülöttek nem megfelelően alacsony szérum kortizol ellenszabályozó hormonális válaszokat generálnak. J. Clin. Endocrinol Metab 2003; 88:9:4342-4347.

26. Hussain K, Adzick N.S., Stanley C.A. et al. A csecsemőkori méhen kívüli fokális hiperinzulinizmus diagnózisa [18 F]-dopa pozitronemissziós tomográfiával. J. Clin. Endocrinol Metab 2006;91:2839-2842.

27. Hussain K., Blankenstein O., De Lonlay P., Christesen H.T. Hyper-insulinaemiás hypoglykaemia: biokémiai alapok és a normoglikémia fenntartásának fontossága a kezelés során. Arch Dis Child 2007;92:568-570.

28. Aynsley-Green A, Hussain K, Hall J et al. A hiperinzulinizmus gyakorlati kezelése csecsemőknél. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2000;82:98-107.

29. Glaser B., Landau H, Smilovici A., Nesher R. Perzisztens hyperin-sulinaemiás hipoglikémia csecsemőkorban: hosszú távú kezelés a szomatosztatin analóg Sandostatinnal. Clin Endocrinol (Oxford) 31:71-80 (1989).

30. Moens K., Berger V., Ahn J.M. et al. Az intersticiális glukagon szerepének felmérése az in situ hasnyálmirigy béta-sejtek akut glükóz szekréciós válaszkészségében. Diabetes 2002;51:669-675.

31. Greene S.A., Aynsley-Green A., Soltesz G., Baum J.D. A másodlagos diabetes mellitus kezelése pancreatectomiát követően csecsemőknél. Arch Dis Child 1984;59:356-359.

32. De Vroede M., Bax N. M., Brusgaard K. et al. A hiperinzulinizmus laparoszkópos diagnózisa és gyógyítása csecsemőkori fokális adenomatosus hyperplasia két esetben. Pediatrics 2004;114:e520-e522.

33. Gussinyer M., Clemente M., Cebrián R. et al. Glükóz intolerancia és cukorbetegség figyelhető meg a nem hasnyálmirigy-eltávolított betegek hosszú távú nyomon követése során, akiknél az ABCC8 gén mutációi miatt csecsemőkori hiperinzulinémiás hipoglikémia áll fenn. Diabetes Care 2008;31:6:1257-1259.

34. Mercimek-Mahmutoglu S., Rami B., Feucht M. et al. Veleszületett hiperinzulinizmusban szenvedő betegek hosszú távú követése Ausztriában. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:6:523-532.

35. Mazor-Aronovitch K., Gillis D., LobelD. et al. Hosszú távú idegrendszeri fejlődési kimenetel konzervatív módon kezelt veleszületett hiperinzulinizmusban. Eur J Endocrinol 2007;157:4:491-497.