ФИБРИНОЛИЗ (фибрин -f- греческий lysis растворение, разрушение) - процесс растворения фибрина, осуществляемый ферментативной фибринелитической системой. Фибринолиз представляет звено противосвертывающей системы организма (см. Свертывающая система крови), обеспечивающей сохранение крови в сосудистом русле в жидком состоянии.

При фибринолизе фибринолитический фермент илазмин, или фибрииолизин (см.), расщепляет пептидные связи в молекулах фибрина (см.) и фибриногена (см.), в результате чего фибрин распадается на растворимые в плазме фрагменты, а фибриноген теряет способность свертываться. При фибринолизе вначале образуются так наз. ранние продукты расщепления фибрина и фибриногена - высокомолекулярные фрагменты X и У, причем фрагмент X сохраняет способность свертываться иод влиянием тромбина (см.). Затем образуются фрагменты с меньшим молекулярным весом (массой) - так наз. поздние продукты расщепления - фрагменты Ь и Е. Продукты расщепления фибрина и фибриногена обладают биологической активностью: ранние продукты расщепления - выраженным антитромбиновым действием, поздние, особенно фрагмент D, - антииолимеразной активностью, способностью тормозить агрегацию и адгезию тромбоцитов (см.), усиливать действие кипи нов (см.).

Явление фибринелиза было открыто в 18 веке, когда была описана способность крови после внезапной смерти оставаться в жидком состоянии. В настоящее время процесс фибринолиза изучен на молекулярном уровне. Фибринолитическая система состоит из четырех основных компонентов: профермента плазмина - плазминогена, активного фермента - плазмина, физиол. активаторов и ингибиторов плазминогена. Больше всего плазминогена содержится в плазме крови, из к-рой он осаждается вместе с эуглобулинами или в составе III фракции при осаждении белков по методу Кона (см. Иммуноглобулины). В молекуле плазминогена при действии активаторов происходит расщепление по крайней мере двух пептидных связей и образование активного плазмина. Плазмин обладает высокой специфичностью в отношении расщепления лизил-аргининовых и лизил-лизиновых связей в белковых субстратах, однако специфичными для него субстратами являются фибрин и фибриноген. Активация илазминогена в плазмин осуществляется в результате про-теолитического процесса, вызываемого действием ряда веществ.

Физиологические активаторы плазминогена обнаружены в плазме и в форменных элементах крови, в экскретах (слезы, грудное молоко, слюна, семенная жидкость, моча), а также в большинстве тканей. По характеру действия на субстрат они характеризуются как аргининовые эстеразы (см.), расщепляющие по крайней мере одну аргинилвалиновую связь в молекуле плазминогена. Известны следующие физиологические активаторы плазминогена: плазменный, сосудистый, тканевой, почечный или урокина-за, XII фактор свертывания крови (см. Геморрагические диатезы), калликреин (см. Кинины). Кроме того, активацию осуществляют трипсин (см.), стрептокиназа, стафилокиназа. Важное значение в усилении фибринолизаимеют активаторы плазминогена, образующиеся в эндотелии кровеносных сосудов. Образование плазмина и фибринолиза осуществляются проферментом и его активаторами, иммобилизованными (сорбированными) на фибриновом сгустке. Активность фибринолиза ограничена действием многочисленных ингибиторов плазмина и его активаторов. Известны по крайней мере 7 ингибиторов, или антиплазминов, частично или полностью угнетающих активность плазмина. Основным физиологическим быстро действующим ингибитором является а2-антиплазмин, который содержится в крови здоровых людей в концентрации 50-70 мг/л. Он подавляет фибринолитическую и эстеразную активность плазмина почти мгновенно, образуя с ферментом стабильный комплекс. Высокое сродство к плазмину определяет важную роль этого антиплазмина в регуляции фибринолиза in vivo. Вторым важным ингибитором плазмина является а2-макроглобулин с молекулярным весом (массой) 720 ООО-760 000. Его биологическая функция заключается в предохранении связанного с ним плазмина от самопереваривания и инактивирующего действия других иротеиназ. а2-Антиплазмин и а2-макроглобулин при действии на плазмин конкурируют между собой. Способностью медленно тормозить активность плазмина обладает антитромбин III. Кроме того, активным действием обладает о^-анти-трипсин, интер-а2-ингибитор трипсина, Cl-инактиватор и о^-анти-химотрипсин. В крови, плаценте, амниотической жидкости имеются ингибиторы активаторов плазминогена: антиурокиназа, антиактиваторы, антистрептокиназа, ингибитор активации плазминогена. Наличие большого числа ингибиторов фибринолиза расценивают как форму защиты белков крови от расщепления их плазмином.

Поскольку фибринолиз является одним из звеньев противосвертывающей системы крови, возбуждение хеморецепторов сосудов образующимся тромбином приводит к освобождению в кровь активаторов плазминогена и быстрой активации профермента. В норме свободный плазмин в крови отсутствует или он связан с анти-плазминами. Активация фибринолиза происходит при эмоциональном возбуждении, испуге, страхе, беспокойстве, травмах, гипоксии и гипероксии, отравлении С02, гиподинамии, физических нагрузках и при других воздействиях, ведущих к повышению проницаемости сосудистой стенки. При этом в крови появляются высокие концентрации плазмина, вызывающие полный гидролиз фибрина, фибриногена и других факторов свертывания крови, что ведет к нарушению свертываемости крови. Образующиеся в крови продукты расщепления фибрина и фибриногена вызывают нарушение гемостаза (см.). Особенностью фибринолиза является способность к быстрой активации.

Для измерения фибринолитической активности крови используют методы определения плазминовой активности, активаторов плазминогена и ингибиторов - антиплазминов и антиактиваторов. Фибринолитическую активность крови определяют по времени лизиса сгустков крови, плазмы или выделенных из плазмы эуглобулинов, по концентрации лизированного во время инкубации фибриногена или по числу освобождающихся из сгустков крови эритроцитов. Кроме того, применяют тромбозластографический метод (см. Тромбоэластография) и определяют активность тромбина (см.). Содержание активаторов плазминогена, плазмина и антиплазминов определяют по размерам зон лизиса (произведение двух перпендикулярных диаметров), образующихся на фибриновых или фибрин-агаровых пластинках после нанесения на них растворов эуглобулинов плазмы. Содержание антиактиваторов определяют, одновременно нанося на пластинки стрептокиназу или урокиназу. Эстеразную активность плазмина и активаторов устанавливают по гидролизу хромогенных субстратов или некоторых эфиров аргинина и лизина. Фибринолитическую активность тканей выявляют гистохимическим методом по размерам зон лизиса фибриновых пластинок после нанесения на них тонких срезов органа или ткани.

Нарушение фибринолиза и функции фибринолитической системы ведет к развитию патологических состояний. Угнетение фибринолиза способствует тромбообразованию (см. Тромбоз), развитию атеросклероза (см.), инфаркта миокарда (см.), гломерулонефрита (см.). Снижение фибринолитической активности крови обусловлено уменьшением в крови содержания активаторов плазминогена вследствие нарушения их синтеза, механизма освобождения и истощения запасов в клетках или повышением количества антиплазминов и антиактиваторов. В эксперименте на животных установлена тесная связь между содержанием факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови), снижением фибринолиза и развитием атеросклероза. При сниженном фибринолизе фибрин в сосудистом русле сохраняется, подвергается липидной инфильтрации и вызывает развитие атеросклеротических изменений. У больных атеросклерозом фибрин и фибриноген обнаружены в липидных пятнах, атеросклеротических бляшках. При гломерулонефрите отложения фибрина обнаружены в почечных клубочках, что связано с резким снижением фибринолитической активности почечной ткани и крови.

При угнетении фибринолиза вводят внутривенно препарат фибринолизин (см.) и активаторы плазминогена - стрептокиназу, урокиназу и др. (см. Фибринолитические средства), повышающие фибринолитическую активность крови, вызывающие лизис тромбов и их реканализацию (см. Тромбоз). Этот метод консервативного лечения тромбозов теоретически обоснован как метод имитации защитной реакции противосверты-вающей системы организма против тромбоза. При лечении тромбозов и для предупреждения образования тромбов фибринолиз повышают фармакологическими неферментативными соединениями, вводимыми перорально; одни из них оказывают фибринолитическое действие, тормозя активность анти-плазминов, другие опосредованно вызывают освобождение активаторов плазмйногена из эндотелия сосудов. Повышению синтеза активаторов фибринолиза способствуют анаболические стероиды (см.) при длительном их применении и противодиабетические средства (см. Гипогликемизирующие средства).

Чрезмерная активация фибринолиза вызывает развитие геморрагических диатезов (см.). Выделение в кровь активаторов плазмйногена, образование большого количества плазмина способствуют протеолитическому расщеплению фибриногена и факторов свертывания крови, что приводит к нарушению гемостаза.

Ряд исследователей различают первичный и вторичный повышенный фибринолиз. Первичный повышенный фибринолиз вызывается массированным проникновением в кровь активаторов плазминогена из тканей, что приводит к образованию плазмина, расщеплению им V и VII факторов свертывания крови, гидролизу фибриногена, нарушению тромбоцитарного звена гемостаза и в результате - к несвертываемости крови, следствием чего являются фибринолитические кровотечения (см.)- Первичный общий повышенный фибринолиз может наблюдаться при обширных травмах, распаде клеток под действием токсинов, оперативных вмешательствах с экстракорпоральным кровообращением, при агонии, остром лейкозе, а также при хроническом миелолейкозе. Первичный локальный повышенный фибринолиз может быть причиной геморрагий при оперативных вмешательствах, в частности при простатэктомии, тиреоидэктомии, при повреждении органов с высоким содержанием активаторов плазмйногена, маточных кровотечениях (вследствие резко повышенной фибринолитической активности эндометрия). Первичный локальный повышенный фибринолиз может поддерживать и усиливать кровоточивость при язвенной болезни, повреждениях слизистой оболочки полости рта, удалении зубов, может быть причиной носовых кровотечений и фибринолитической пурпуры.

Вторичный повышенный фибринолиз развивается в ответ на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (см. Геморрагические диатезы, Тромбогеморрагический синдром, т. 29, доп. материалы). При этом усиливается кровоточивость, возникающая вследствие потребления факторов свертывания крови. Дифференциация первичного и вторичного повышенного фибринолиза имеет практическое значение. Для первичного повышенного фибринолиза характерно снижение содержания фибриногена, плазминогена, ингибиторов плазмина и нормальное содержание тромбоцитов и протромбина, поэтому при нем показано использование ингибиторов фибринолиза, что противопоказано при вторичном фибринолизе.

При кровотечениях, вызванных повышенным фибринолизом, назначают синтетические ингибиторы фибринолиза - е-аминокаироновую к-ту (см. Аминокапроновая кислота), пара-аминометилбензойную кислоту (амбен), трасилол (см.) и др. Контроль за лечением фибринолитическими препаратами и ингибиторами фибринолиза осуществляется с помощью определения активности тромбина тромбоэластографическим и другими методами, характеризующими функциональное состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Библиогр.: Андреенко Г. В. Фиб-ринолиз. (Биохимия, физиология, патология), М., 1979; Биохимия животных и человека, под ред. М. Д. Курского,в. 6, с. 84, 94, Киев, 1982; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975; Методы исследования фибринолитической системы крови, под ред. Г. В. Андреенко, М., 1981; Фиб-ринолиз, Современные фундаментальные и клинические концепции, под ред. П. Дж. Гаффни и С. Балкув-Улютина, пер. с англ., М., 1982; Ч азов Е. И. и Л а-к и н К. М. Антикоагулянты и фибринолитические средства, М., 1977.

Нормальная физиология: конспект лекций Светлана Сергеевна Фирсова

5. Физиология фибринолиза

5. Физиология фибринолиза

Система фибринолиза – ферментативная система, расщепляющая нити фибрина, которые образовались в процессе свертывания крови, на растворимые комплексы. Система фибринолиза полностью противоположна системе свертывания крови. Фибринолиз ограничивает распространение свертывания крови по сосудам, регулирует проницаемость сосудов, восстанавливает их проходимость и обеспечивает жидкое состояние крови в сосудистом русле. В состав системы фибринолиза входят следующие компоненты:

1) фибринолизин (плазмин). Находится в неактивном виде в крови в виде профибринолизина (плазминоген). Он расщепляет фибрин, фибриноген, некоторые плазменные факторы свертывания крови;

2) активаторы плазминогена (профибринолизина). Они относятся к глобулиновой фракции белков. Различают две группы активаторов: прямого действия и непрямого действия. Активаторы прямого действия непосредственно переводят плазминоген в активную форму – плазмин. Активаторы прямого действия – трипсин, урокиназа, кислая и щелочная фосфатаза. Активаторы непрямого действия находятся в плазме крови в неактивном состоянии в виде проактиватора. Для его активации необходимы лизокиназа тканей, плазмы. Свойствами лизокиназы обладают некоторые бактерии. В тканях находятся тканевые активаторы, особенно много их содержится в матке, легких, щитовидной железе, простате;

3) ингибиторы фибринолиза (антиплазмины) – альбумины. Антиплазмины тормозят действие фермента фибринолизина и превращение профибринолизина в фибринолизин.

Процесс фибринолиза проходит в три фазы.

Во время I фазы лизокиназы, поступая в кровь, приводят проактиватор плазминогена в активное состояние. Эта реакция осуществляется в результате отщепления от проактиватора ряда аминокислот.

II фаза – превращение плазминогена в плазмин за счет отщепления липидного ингибитора под действием активатора.

В ходе III фазы под влиянием плазмина происходит расщепление фибрина до полипептидов и аминокислот. Эти ферменты получили название продуктов деградации фибриногена / фибрина, они обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они ингибируют тромбин и тормозят процесс образования протромбиназы, подавляют процесс полимеризации фибрина, адгезию и агрегацию тромбоцитов, усиливают действие брадикинина, гистамина, ангеотензина на сосудистую стенку, что способствует выбросу из эндотелия сосудов активаторов фибринолиза.

Различают два вида фибринолиза – ферментативный и неферментативный.

Ферментативный фибринолиз осуществляется при участии протеолитического фермента плазмина. Происходит расщепление фибрина до продуктов деградации.

Неферментативный фибринолиз осуществляется комплексными соединениями гепарина с тромбогенными белками, биогенными аминами, гормонами, совершаются конформационные изменения в молекуле фибрина-S.

Процесс фибринолиза идет по двум механизмам – внешнему и внутреннему.

По внешнему пути активация фибринолиза идет за счет лизокиназ тканей, тканевых активаторов плазминогена.

Во внутреннем пути активации принимают участие проактиваторы и активаторы фибринолиза, способные превращать проактиваторы в активаторы плазминогена или же действовать непосредственно на профермент и переводить его в плазмин.

Значительную роль в процессе растворения фибринового сгустка играют лейкоциты в силу своей фагоцитарной активности. Лейкоциты захватывают фибрин, лизируют его и выделяют в окружающую среду продукты его деградации.

Процесс фибринолиза рассматривается в тесной связи с процессом свертывания крови. Их взаимосвязи осуществляются на уровне общих путей активаций в реакции ферментного каскада, а также за счет нервно-гуморальных механизмов регуляции.