Основные подходы к определению антибиотикорезистентности. Глобальная стратегия воз по сдерживанию резистентности к антимикробным препаратам. Как это происходит

Антибактериальные препараты являются важным и часто главным компонентом комплексной терапии инфекционной патологии в акушерской практике, их рациональное и обоснованное применение в большинстве случаев определяет эффективность проводимого лечения, благоприятные акушерские и неонатальные исходы.

В России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета неоригинальных) приближается к 200. В США показано, что одними из самых часто назначаемых беременным препаратов являются антибиотики: 3 из 5 применяемых препаратов во время беременности являются антибактериальными средствами. Несмотря на то, что небольшое количество исследований выявили возможные негативные последствия антибактериальной терапии во время беременности, частота использования противомикробных препаратов при гестации остается в значительной степени неизвестной.

Необходимо сказать, что микробиологической особенностью гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве, гинекологии и неонатологии является полимикробная этиология данных заболеваний. Среди возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у беременных и родильниц доминируют условно-патогенные энтеробактерии (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), часто в ассоциации с облигатными анаэробами семейства бактероидов - Prevotella spp. и анаэробными кокками. В последние годы увеличилась роль энтерококков в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и неонатологии, что, по-видимому, связано с устойчивостью этих бактерий к цефалоспоринам, широко используемым в акушерской практике. Общие закономерности динамики этиологической структуры гнойно-воспалительных заболеваний позволяют сказать, что в каждом стационаре имеются определенная эпидемиологическая ситуация, биологические особенности возбудителей и их чувствительность к антибиотикам, в связи с чем необходим локальный мониторинг за видовым составом и антибиотикорезистентностью выделяемых микроорганизмов, определяющий выбор препаратов для профилактики и лечения заболевания.

Применение антибактериальных препаратов в акушерской практике имеет ряд особенностей, которые следует учитывать для эффективного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных и родильниц. Антибактериальная терапия гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии может быть эффективной только с учетом их клиники, этиологии, патогенеза и ряда особенностей, возникающих в организме беременных женщин и определяющих правильный выбор и адекватное применение антибактериальных препаратов.

Во время беременности антибактериальная терапия должна быть направлена на ликвидацию инфекции, предупреждение заражения плода и новорожденного, а также развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Рациональное и эффективное применение антибиотиков при беременности предполагает выполнение следующих условий:

• необходимо использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии Управления по санитарному контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA));
• при назначении препаратов следует учитывать срок беременности, необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробных препаратов в I триместре гестации;
• в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.

Антибактериальные препараты для использования в акушерской практике не должны обладать ни тератогенными, ни эмбриотоксическими свойствами; по мере возможности при максимальной эффективности быть малотоксичными, с минимальной частотой нежелательных лекарственных реакций. Ряд современных антибиотиков полностью удовлетворяет этим требованиям, в частности ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины и макролиды. Современная антибиотикотерапия отдельных нозологических форм начинается с эмпирического лечения, когда антибиотики вводят сразу после диагностирования заболевания с учетом возможных возбудителей и их чувствительности к препаратам. При выборе препарата для стартовой терапии учитывают известные литературные данные о его спектре действия на микроорганизмы, фармакокинетических особенностях, этиологической структуре данного воспалительного процесса, структуре антибиотикорезистентности. Перед началом терапии следует получить материал от больной для проведения микробиологического исследования.

С первых дней заболевания целесо­образно назначать антибиотик или комбинацию антибиотиков, максимально перекрывающих спектр возможных возбудителей заболевания. Для этого необходимо использовать комбинации синергидно действующих антибиотиков с дополняющим друг друга спектром действия или один препарат с широким спектром действия. При положительной динамике заболевания на основании результатов микробиологического исследования можно перейти на препараты более узкого спектра действия. После выделения возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным препаратам при отсутствии клинического эффекта от начатой эмпирической терапии целесообразно продолжить лечение тем препаратом, к которому, по данным анализа, чувствителен возбудитель заболевания. Целенаправленная монотерапия часто бывает более эффективна, она выгоднее и в экономическом отношении. Комбинация антибактериальных препаратов показана при лечении заболеваний полимикробной этиологии с целью снижения возможности развития антибиотикорезистентности некоторых видов бактерий, для использования преимущества совместного действия антибиотиков, в т. ч. уменьшения дозы используемых препаратов и их побочного действия. Однако следует учитывать, что комбинированная терапия, как правило, менее выгодна экономически, чем монотерапия.

Антибактериальная терапия гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии должна быть системной, а не локальной. При системном лечении удается создать необходимую концентрацию антибиотиков в крови и очаге поражения, поддерживая ее требуемое время. Местное использование антибактериальных препаратов не позволяет достигнуть указанного эффекта, что в свою очередь может привести к селекции резистентных штаммов бактерий и недостаточной эффективности проводимой локальной антибиотикотерапии.

Антибиотикорезистентность микроорганизмов - одна из наиболее острых проблем современной медицины. Устойчивость микроорганизмов различают двух типов: первичную (видовую), обусловленную отсутствием мишени для лекарственного вещества, непроницаемостью мембраны клетки, ферментативной активностью возбудителя; и вторичную, приобретенную, - при использовании ошибочных доз препарата и др.

«Если современная медицина … в корне не пересмотрит отношение к использованию антибиотиков, рано или поздно наступит постантибиотическая эпоха, в которой многие распространенные инфекционные заболевания лечить станет нечем, и они вновь будут уносить множество человеческих жизней. Станут невозможными хирургия, трансплантология и многие другие отрасли медицины…» Эти горькие слова генерального директора Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), доктора Маргарет Чен, произнесенные во Всемирный день здоровья 2011 года, сегодня звучат еще актуальнее. Бактерии с лекарственной устойчивостью стремительно распространяются по планете. Все больше основных лекарственных средств перестает действовать на бактерии. Арсенал терапевтических средств стремительно сокращается. В наши дни в странах Европейского Союза, Норвегии и Исландии ежегодно около 25 тыс. человек умирают от инфекций, вызванных резистентными бактериями, причем большинство таких случаев наблюдается в больницах. Отечественная проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов также расценена как угроза национальной безопасности, что подтверждает Всемирный экономический форум, включивший Россию в список стран с глобальным риском, поскольку 83,6% российских семей бесконтрольно принимают противомикробные препараты. По данным Минздрава РФ, около 16% россиян на сегодняшний момент имеют антибиотикорезистентность. При этом 46% населения России убеждены в том, что антибиотики убивают вирусы так же, как и бактерии, и поэтому назначают себе антибиотики при первых симптомах ОРВИ и гриппа. В настоящее время 60–80% врачей в РФ для перестраховки назначают антибиотики, не проверяя, будет ли он действовать на данный штамм бактерии у данного конкретного пациента. Мы собственными руками выращиваем монстров - супербактерии. Вместе с этим за последние 30 лет не было открыто ни одного нового класса антибиотиков, но за это же время резистентность некоторых возбудителей к отдельным антибиотикам полностью исключила возможность их применения в настоящее время.

Ключевая причина развития резистентности - ненадлежащее использование антимикробных препаратов, такое как:

• применение препаратов без необходимости или же против заболевания, которое данный препарат не лечит;
• прием препаратов без назначения медицинским специалистом;
• несоблюдение предписанного режима приема антибиотиков (недостаточное или чрезмерное применение препаратов);
• излишнее назначение антибиотиков врачами;
• передача антибиотиков другим лицам или использование остатков предписанных лекарственных средств.

Устойчивость ставит под угрозу достижения современной медицины. Возвращение в доантибиотиковую эру может привести к тому, что многие инфекционные болезни в будущем станут неизлечимыми и неконтролируемыми. Во многих странах уже сейчас действуют государственные программы по борьбе с антибиотикорезистентностью.

Термин «супербактерия» (superbug) в последние годы стал все чаще появляться не только в профессиональной литературе, но и в СМИ для немедицинской аудитории. Речь идет о микроорганизмах, обладающих устойчивостью ко всем известным антибиотикам. Как правило, супербактериями оказываются внутрибольничные штаммы. Появление устойчивости к антибиотикам - это естественный биологический феномен, отражающий в действии эволюционные законы изменчивости и естественного отбора Чарльза Дарвина с той лишь разницей, что в качестве фактора «отбора» выступает деятельность человека, а именно - нерациональное применение антибиотиков. Устойчивость бактерий к антибиотикам развивается вследствие мутаций или в результате приобретения генов резистентности от других бактерий, уже имеющих устойчивость. Оказалось, что супербактерии отличает от остальных наличие фермента металло-b-лактамазы-1 Нью-Дели (NDM1; впервые он был обнаружен именно в Нью-Дели). Энзим обеспечивает резистентность к одному из наиболее действенных классов антибиотиков - карбапенемам. Как минимум каждый десятый штамм бактерий, несущих ген фермента NDM1, обладает дополнительным, пока не расшифрованным набором генов, обеспечивающим панрезистентность, - ни один антибиотик не способен воздействовать на этот микроорганизм ни бактерицидно, ни даже бактериостатически. Вероятность передачи гена NDM1 от бактерии к бактерии велика, так как он обнаружен в плазмидах - дополнительных внехромосомных носителях генетической информации. Эти формы жизни передают друг другу генетический материал горизонтально, без деления: они соединяются попарно цитоплазматическими мостиками, по которым из одной клетки в другую транспортируются кольцевые РНК (плазмиды). Разновидностей бактерий, включившихся в «суперпроцесс», становится все больше. Это в первую очередь возбудители анаэробной и аэробной раневой инфекции - клостридии, золотистый стафилококк (в некоторых странах устойчивыми к одному или многим антибиотикам являются более 25% штаммов этого инфекта), клебсиеллы, ацинетобактер, псевдомонады. А также самый частый патоген при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей - кишечная палочка.

Очень важно в борьбе с проблемой резистентности соблюдение правил назначения антимикотиков и антибиотиков. На фоне наступающих супербактерий стали появляться оптимистичные сообщения о том, что найдены способы борьбы с непобедимым врагом. Одни уповают на бактериофаги, другие - на покрытия с нанопорами, притягивающие любые бактерии за счет разности зарядов, третьи упорно ищут новые антибиотики.

К медицинским возможностям преодоления антибиотикорезистентности относят применение альтернативных способов лечения инфекционных процессов. В США, Европе и России происходит ренессанс таргетной терапии инфекций с помощью бактериофагов. Преимуществами фаготерапии является ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в т. ч. в биопленках, саморепликация бактериофагов в очаге поражения, т. е. «автоматическое дозирование», отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, хорошая переносимость и очень низкий химиотерапевтический индекс. Назначение бактериофагов можно без преувеличений назвать высокоспецифичной антибактериальной терапией. Исторически единственными лекарственными средствами, подавляющими рост бактерий, были антибактериальные вирусы - бактериофаги. Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства.

Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные в т. ч. и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.

Таким образом, в условиях формирования антимикробной резистентности, формирования устойчивых бактериальных пленок необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах приобретает все большую значимость. Перспективы применения бактериофагов касаются не только антимикробной терапии, но и высокоточной диагностики, а также онкологии.

Но все это не должно успокаивать. Бактерии все равно умнее, быстрее и опытнее нас! Самый верный путь - тотальное изменение системы использования антибиотиков, ужесточение контроля, резкое ограничение доступности препаратов без рецепта, запрет на нелечебное использование антибиотиков в сельском хозяйстве. В США принята программа «Getsmart» («Соображай!»), ориентированная на разумное использование антибиотиков. Канадская программа «Do bugs need drugs?» («А нужны ли микробам лекарства?») сократила почти на 20% применение антибиотиков при инфекциях дыхательных путей. В России же пока проблема широкого и бесконтрольного использования антибиотиков обсуждается мало и не встречает активного противодействия медицинского сообщества и государственных структур, регулирующих обращение лекарственных средств.

Во втором квартале 2014 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала отчет об антибиотикорезистентности в мире. Это один из первых детальных докладов за последние 30 лет, касающийся столь актуальной глобальной проблемы. В нем проанализированы данные из 114 стран, в т. ч. России, на основании которых сделан вывод о том, что резистентность к антибиотикам на сегодняшний день отмечается уже во всех странах мира, независимо от уровня их благосостояния и экономического развития. Российская Федерация в 2014 г. со своей стороны стала инициатором подписания документа, в котором закреплено, что оценка ситуации с антибиотикорезистентностью в стране является национальным приоритетом. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значение и рассматривается как угроза национальной безопасности. Для преодоления данной проблемы в 2014 г. был успешно проведен ряд саммитов специалистов по антибактериальной терапии в Самаре, Екатеринбурге, Санкт-Петербурге и Новосибирске. Экспертный совет по здравоохранению при Комитете по социальной политике Совета Федерации активно занимается разработкой стратегических направлений по данной проблеме. Проведение саммитов подобного формата позволит оформить и консолидировать мнение ведущих специалистов во всех регионах РФ и донести наши идеи до Министерства здравоохранения и Правительства РФ. Всемирная организация здравоохранения рекомендует реальные меры по профилактике инфекций на самом начальном этапе - за счет улучшения гигиены и доступа к чистой воде, борьбы с инфекциями в медицинских учреждениях и вакцинации, а также обращает внимание на необходимость разработки новых лекарственных средств и диагностических тестов микробной резистентности, а также разработку национальных рекомендаций по рациональному использованию антибиотиков и национальных регламентов для контроля их соблюдения. Примером действенности этих мер являются национальные компании в странах Европы. Например, принятая в Таиланде программа «Антибиотики: разумный подход» направлена на ужесточение контроля за назначением и отпуском антибактериальных препаратов и адресована как врачам, так и пациентам. Первоначально были разработаны и внедрены изменения принципов назначения антибиотиков, что привело к снижению объема их потребления на 18–46%. Далее созданы децентрализованные сети, объединившие местных и центральных парт­неров, для дальнейшего расширения программы. В Австралии был принят комплексный пакет мер, направленных на повышение культуры потребления антибиотиков. Ключевая роль в сдерживании антимикробной резистентности с учетом многолетнего периода борьбы с ней в настоящее время отводится правительствам и политикам, а также обучению работников здравоохранения. Многие страны реализуют программы непрерывного обучения по рациональному применению антибиотиков.

Анализ литературных источников, отчетов по выполнению задач глобальной стратегии и резолюций по антибиотикорезистентности показал малое количество сведений об участии России в данном мировом процессе, чему свидетельство недостаток проведенных исследований в этой области. В связи с этим перед отечественным здравоохранением стоят задачи по созданию надежной системы надзора за применением антибиотиков, организации сети наблюдения за антибиотикорезистентностью, систематического сбора данных антибиотикограмм и распространении клинических последствий этого явления. Для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам необходим системный межведомственный подход и активные действия на национальном уровне.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15–15–00109).

Литература

1. Балушкина А. А., Тютюнник В. Л. Основные принципы антибактериальной терапии в акушерской практике // Русский медицинский журнал. Акушерство и гинекология. 2014, № 19. С. 1425–1427.
2. Гуртовой Б. Л., Кулаков В. И., Воропаева С. Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М.: Триада-Х, 2004. 176 c.
3. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4?е изд., перераб. и доп. / Под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
4. Козлов Р. С., Голуб А. В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2011. № 13 (4). С. 322–334.
5. Кузьмин В. Н. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium medicinum. 2009. № 6, т. 11, с. 21–23.
6. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии / Под ред. акад. РАМН В. Н. Серова, акад. РАМН Г. Т. Сухих. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 320 с.
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. Изд-во НИИАХ СГМА, 2007. 384 с.
8. Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры. Всемирная организация здравоохранения, 2013. 130 с.
9. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A. et al. European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (6). P. 3–12.
10. Broe A., Pottegаrd A., Lamont R. F. et al. Increasing use of antibiotics in pregnancy during the period 2000–2010: prevalence, timing, category, and demographics // BJOG. 2014. Vol. 121 (8). P. 988–996.
11. Lapinsky S. E. Obstetric infections // Crit. Care Clin. 2013. Vol. 29 (3). P. 509–520.
12. Antimicrobial resistance Global Report on surveillance 2014/226 Ap2.2 Guiding WHO documents for surveillance of AMR General and comprehensive recommendations. Available at: http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm/en/WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance.
13. Reporting protocol: The European Antibiotic Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Version 3, 2013. 43 с.
14. Expert consultation on antimicrobial resistance/Report on a meeting Edited by: Dr Bernardus Ganter, Dr John Stelling. World Health Organization, 2011. Available at: http://www.euro.who.int/pubrequest .
15. The bacterial challenge: time to react/European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, 2009. Available at: http://www.ecdc.europa.eu.
16. European strategic action plan on antibiotic resistance 2011–2016/Dr Guenael Rodier, Director, Division of Communicable Diseases, Health Security and Environment - Европейский региональный комитет ВОЗ, 61 сессия, 12–15.09.2011.
17. Zsuzsanna Jakab. Prevention of health-care-associated infections (HAI) and antimicrobial resistance (AMR) in Europe WHO/V International Conference on Patient Safety, Healthcare Associated Infection and Antimicrobial Resistance, Madrid, Spain, 2010.
18. Antibiotic use in eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe // Lancet Infectious Diseases. 2014. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/S1473–3099 (14)70071–4.
19. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases // Treatment Guidelines. 2006. MMWR 2006; 55 (№ RR-11).
20. Bonnin R. A., Poirel L., Carattoli A. et al. Characterization of an IncFIIplasmid encoding NDM-1 from Escherichia coli ST131 // PLoS One. 2012. № 7 (4). e34752. Epub 2012. Apr 12.
21. Leski T., Vora G. J., Taitt C. R. Multidrug resistance determinantsfrom NDM-1?producing Klebsiellapneumoniae in the USA // Int. J. Antimicrob. Agents. 2012. № 17. Epub ahead of print.
22. Tateda K. Antibiotic-resistant bacteria and new directions of antimicrobial chemotherapy // RinshoByori. 2012. № 60 (5). P. 443–448.
23. Bolan G. A., Sparling P. F., Wasserheit J. N. The emerging threat of untreatable gonococcal infection // N. Engl. J. Med. 2012. № 9; 366 (6). P. 485–487.
24. Preventing Hospital-Aquired Infection // Clinical Guidelines. 2000. Р. 42.
25. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Bacterial Sepsis in Pregnancy // Green-top Guideline. 2012. № 64 a.
26. Rivers E. P., Katranji M., Jaehne K. A. et al. Early interventions in severe sepsis and septic shock: a review of the evidence one decade later // Minerva Anestesiol. 2012. № 78 (6). P. 712–724.
27. SOGC clinical practice guideline Antibiotic Prophylaxis // Obstetric Procedures. 2010. № 247.

Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
В. Н. Кузьмин 1 , доктор медицинских наук, профессор
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук
О. Н. Логинова, кандидат медицинских наук

ГБУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

В последние годы существенно растёт значимость изучения микроорганизмов, способных вызвать патологические изменения в организме человека. Актуальность темы определяется все большим возрастанием внимания к проблеме резистентности микроорганизмов к антибиотикам, которая становится одним из факторов, приводящим к сдерживанию широкого использования антибиотиков в медицинской практике. Данная статья посвящена изучению общей картины выделенных возбудителей и антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся. В ходе работы были изучены данные бактериологических исследований биологического материала от пациентов клинической больницы и антибиотикограмм за 2013-2015 годы. Согласно полученным общим сведениям число выделенных микроорганизмов и антибиотикограмм неуклонно растёт. По результатам, полученным в ходе изучения резистентности выделенных микроорганизмов к антибиотикам различных групп, стоит в первую очередь отметить её изменчивость. Для назначения адекватной терапии и предотвращения неблагоприятного исхода необходимо своевременное получение данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя в каждом конкретном случае.

Микроорганизмы

антибиотикорезистентность

лечение инфекций

1. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках - М.: Наука, 2004. - 528 c.

2. Козлов Р.С. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? // Интенсивная терапия. №4-2007.

3. Методические указания МУК 4.2.1890-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам - Москва, 2004.

4. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины//Инфекции и антимикробная терапия.-2002, 4(2): С.38-41.

5. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов // Инфекции и антимикробная терапия. 2003, 5 (2): С.3–15.

В последние годы существенно растёт значимость изучения микроорганизмов, способных вызвать патологические изменения в организме человека. Открываются и исследуются новые виды, их свойства, влияние на целостность организма, биохимические процессы, происходящие в нём. И наряду с этим возрастает внимание к проблеме резистентности микроорганизмов к антибиотикам, которая становится одним из факторов, приводящим к сдерживанию широкого использования антибиотиков в медицинской практике. Разрабатываются различные подходы к практическому применению этих лекарственных средств, способствующие снижению возникновения устойчивых форм.

Целью нашей работы являлось изучение общей картины выделенных возбудителей и антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся.

В ходе работы были изучены данные бактериологических исследований биологического материала от пациентов клинической больницы и антибиотикограмм за 2013-2015 годы.

Согласно полученным общим сведениям число выделенных микроорганизмов и антибиотикограмм неуклонно растёт (таблица 1).

Таблица 1. Общие сведения.

В основном были выделены следующие возбудители: около трети - Энтеробактерии, треть - Стафилококкки, остальных (Стрептококки, неферментирующие бактерии, грибы Кандида) чуть меньше. При этом из верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, ран - чаще выделялась грам-позитивная кокковая флора; грам-негативные палочки - чаще из мокроты, ран, мочи.

Картина резистентности к антибиотикам S.aureus за исследуемые годы не позволяет выявить однозначных закономерностей, что вполне ожидаемо. Так, например, устойчивость к пенициллину имеет тенденцию к снижению (однако находится на достаточно высоком уровне), а к макролидам возрастает (таблица2).

Таблица 2. Резистентность S.aureus.

В соответствии с полученным результатом при лечении данного возбудителя эффективными препаратами (резистентность к которым падает) являются: Цефалоспорины I-II поколений, «Защищённые» Пенициллины, Ванкомицин, Линезолид, Аминогликозиды, Фторхинолоны, Фурановые; нежелательными - Пенициллины, Макролиды.

Что касается изученных стрептококков: пиогенный стрептококк группы А сохраняет высокую чувствительность к традиционным антибиотикам, то есть лечение ими довольно эффективно. Вариации возникают среди выделенных стрептококков группы В или С, здесь резистентность постепенно возрастает (таблица 3). Для лечения следует использовать Пенициллины, Цефалоспорины, Фторхинолоны, и не стоит применять Макролиды, Аминогликозиды, Сульфаниламиды.

Таблица 3. Резистентность Стрептококков.

Энтерококки более устойчивы от природы , поэтому круг выбора препаратов очень узок изначально: «Защищённые» Пенициллины, Ванкомицин, Линезолид, Фурановые. Роста резистентности, по результатам исследования, не отмечается. Нежелательными к применению остаются «Простые» Пенициллины, Фторхинолоны. Важно учитывать, что Энтерококки имеют видовую устойчивость к Макролидам, Цефалоспоринам, Аминогликозидам .

Треть выделенных клинически значимых микроорганизмов - Энтеробактерии. Выделенные у пациентов отделений Гематологии, Урологии, Нефрологии, они чаще малорезистентны, в отличии от высеянных у пациентов реанимационных отделений (таблица 4), что подтверждается и в общероссийских исследованиях . При назначении антимикробных препаратов следует делать выбор в пользу следующих эффективных групп: «Защищённые» Амино- и Уреидо-Пенициллины, «Защищённые» Цефалоспорины, Карбопенемы, Фурановые. Нежелательно использовать Пенициллины, Цефалоспорины, Фторхинолоны, Аминогликозиды, резистентность к которым в последний год выросла.

Таблица 4. Резистентность Энтеробактерий.

По результатам, полученным в ходе изучения резистентности выделенных микроорганизмов к антибиотикам различных групп, стоит в первую очередь отметить её изменчивость. Соответственно, очень важным моментом является периодическое наблюдение за динамикой и применение полученных данных в медицинской практике. Для назначения адекватной терапии и предотвращение неблагоприятного исхода необходимо своевременное получение данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя в каждом конкретном случае . Нерациональное же назначение и применение антибиотиков может привести к возникновению новых, более устойчивых штаммов.

Библиографическая ссылка

Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к антимикробным препаратам

11 сентября 2001 г. Всемирная Организация Здравоохранения опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам. Эта программа направлена на обеспечение гарантий эффективности таких жизненно важных препаратов как антибиотики не только для нынешнего поколения людей, но и в будущем. Без согласованных действий всех стран многие великие открытия, сделанные учеными-медиками за последние 50 лет, могут утратить свое значение из-за распространения антибиотикорезистентности.

Антибиотики являются одним из наиболее значительных открытий 20 века. Благодаря им стало возможно лечить и вылечивать те заболевания, которые ранее были смертельными (туберкулёз, менингит, скарлатина, пневмония). Если человечество не сможет защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в постантибиотическую эру.

За последние 5 лет более чем 17 млн. долларов было потрачено фармацевтической промышленностью на исследования и разработку лекарственных средств, применяемых для лечения инфекционных заболеваний. Если резистентность микроорганизмов к лекарственным средствам будет развиваться быстро, большинство этих инвестиций могут быть потеряны.

Стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам касается всех, кто в той или иной мере имеет отношение к применению или назначению антибиотиков - от пациентов до врачей, от административных работников больниц до министров здравоохранения. Эта стратегия - результат 3-летней работы экспертов ВОЗ и сотрудничающих организаций. Она направлена на содействие разумному применению антибиотиков с целью минимизировать резистентность и дать возможность следующим поколениям применять эффективные антимикробные препараты.

Информированные пациенты смогут не оказывать давления на врачей, чтобы последние назначали им антибиотики. Образованные врачи будут назначать только те лекарственные средства, которые действительно требуются для лечения пациента. Административные работники больниц смогут проводить на местах детальное мониторирование эффективности лекарственных средств. Министры здравоохранения смогут сделать так, чтобы большинство действительное необходимых препаратов были доступны для использования, в то время как неэффективные препараты не применялись.

Использование антибиотиков в пищевой промышленности также способствует росту антибиотикорезистентности. На сегодняшний день 50% всех производимых антибиотиков применяется в сельском хозяйстве не только для лечения больных животных, но и в качестве стимуляторов роста крупного рогатого скота и птиц. Устойчивые микроорганизмы могут передаваться от животных к человеку. Для предотвращения этого, ВОЗ рекомендует последовательность действий, включая обязательное выписывание рецепта на все антибиотики, применяемые для лечения животных и снятие с производства антибиотиков, использующихся в качестве стимуляторов роста.

Антибиотикорезистентность - естественный биологический процесс. Сейчас мы живём в мире, где антибиотикорезистентность быстро распространяется, и растет число жизненно-необходимых препаратов, которые становятся неэффективными. В настоящее время резистентность микроорганизмов зарегистрирована к антибиотикам, применяемым для лечения менингита, заболеваний, передающихся половым путём, госпитальных инфекций и даже к новому классу антиретровирусных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Во многих странах микобактерии туберкулёза резистентны как минимум к двум среди наиболее эффективных препаратов, применяемых для лечения туберкулёза.

Это проблема в одинаковой степени касается как высокоразвитых и индустриальных, так и развивающихся стран. Избыточное применение антибиотиков во многих развитых странах, недостаточная продолжительность курса лечения у бедных - в конечном итоге создается одинаковая угроза для человечества в целом.

Антибиотикорезистентность - глобальная проблема. Нет страны, которая могла бы позволить себе игнорировать её, и нет страны, которая могла бы не отвечать на неё. Только одновременно проводимые действия по сдерживанию роста антибиотикорезистентности в каждой отдельной стране смогут дать положительные результаты во всем мире.

Последнее обновление: 11.02.2004

Согласно историческим источникам, еще много тысячелетий назад наши предки, столкнувшись с болезнями, вызываемыми микроорганизмами, боролись с ними доступными средствами. Со временем человечество начало понимать, почему те или иные используемые издревле лекарства способны воздействовать на определенные болезни, и научилось изобретать новые лекарства. Сейчас объем средств, используемых для борьбы с патогенными микроорганизмами, достиг особо крупных масштабов, по сравнению даже с недавним прошлым. Давайте рассмотрим, как на протяжении своей истории человек, порой того не подозревая, использовал антибиотики, и как, по мере накопления знаний, использует их сейчас.

Спецпроект о борьбе человечества с патогенными бактериями, возникновении устойчивости к антибиотикам и новой эре в антимикробной терапии.

Спонсор спецпроекта - - разработчик новых высокоэффективных бинарных антимикробных препаратов.

Бактерии появились на нашей планете, по разным оценкам, приблизительно 3,5–4 миллиарда лет назад, задолго до эукариот . Бактерии, как и все живые существа, взаимодействовали друг с другом, конкурировали и враждовали. Мы не можем точно сказать, использовали ли они уже тогда антибиотики, чтобы победить других прокариот в схватке за лучшую среду или питательные вещества. Но существуют доказательства наличия генов, кодирующих устойчивость к бета-лактаму , тетрациклину и гликопептидным антибиотикам, в ДНК бактерий, которые находились в древнем пермафросте возрастом 30 000 лет .

С момента, который принято считать официальным открытием антибиотиков, прошло чуть менее ста лет, но проблема создания новых антимикробных препаратов и использования уже известных при условии быстро возникающей резистентности к ним тревожит человечество не последние пятьдесят лет. Неспроста в своей Нобелевской речи первооткрыватель пенициллина Александр Флеминг предупреждал, что к использованию антибиотиков нужно подходить серьезно.

Так же, как и момент открытия антибиотиков человечеством на несколько миллиардов лет отсрочен от изначального их появления у бактерий, так и история использования человеком антибиотиков началась задолго до их официального открытия. И речь идет не о предшественниках Александра Флеминга, живших в 19 веке, а о совсем далеких временах.

Использование антибиотиков в древности

Еще в Древнем Египте плесневелый хлеб использовали для дезинфекции порезов (видео 1). Хлеб с плесневыми грибками в лечебных целях применяли и в других странах и, видимо, вообще во многих древних цивилизациях. Например, в Древней Сербии, Китае и Индии для предотвращения развития инфекций его прикладывали к ранам. Судя по всему, жители этих стран независимо друг от друга пришли к выводу о целебных свойствах плесени и использовали ее для лечения ран и воспалительных процессов на коже. Древние египтяне прикладывали к гнойникам на коже головы корки плесневелого пшеничного хлеба и считали, что использование этих средств поможет умилостивить духов или богов, ответственных за болезни и страдания.

Видео 1. Причины появления плесени, ее вред и польза, а также применение в медицине и перспективы использования в будущем

Жители Древнего Египта для лечения ран использовали не только хлеб с плесенью, но и самостоятельно изготовленные мази. Есть информация о том, что примерно в 1550 г. до н.э. они готовили смесь из свиного сала и меда, которую наносили на раны и перевязывали специальной тканью. Такие мази обладали некоторым антибактериальным эффектом в том числе благодаря содержащейся в меде перекиси водорода, . Египтяне не были первопроходцами в использовании меда - первым упоминанием о его целебных свойствах считают запись на шумерской табличке, датируемую 2100–2000 гг. до н.э., где говорится, что мед можно использовать как лекарство и мазь. И Аристотель также отмечал, что мед хорош для лечения ран .

В процессе исследования костей мумий древних нубийцев, живших на территории современного Судана, ученые обнаружили в них большую концентрацию тетрациклина . Возраст мумий составлял примерно 2500 лет, и, скорее всего, высокие концентрации антибиотика в костях не могли появиться случайно. Даже в останках четырехлетнего ребенка его количество была очень высоко. Ученые предполагают, что эти нубийцы на протяжении длительного времени потребляли тетрациклин. Скорее всего, его источником были бактерии Streptomyces или другие актиномицеты, содержащиеся в зернах растений, из которых древние нубийцы делали пиво.

В борьбе с инфекциями люди по всему миру использовали и растения. Сложно понять, когда именно некоторые из них начинали применять, из-за отсутствия письменных или других материальных свидетельств. Некоторые растения использовали потому, что человек методом проб и ошибок узнавал об их противовоспалительных свойствах. Другие растения использовали в кулинарии, и вместе со вкусовыми свойствами они обладали и антимикробным действием.

Так обстоит дело с луком и чесноком. Эти растения с давних пор использовали в приготовлении пищи и медицине. Об антимикробных свойствах чеснока знали еще в Китае и Индии . А не так давно ученые выяснили, что народная медицина не зря использовала чеснок - его экстракты угнетают Bacillus subtilis , Escherichia coli и Klebsiella pneumonia .

В Корее издревле для лечения желудочно-кишечных инфекций, вызываемых сальмонеллой, используют лимонник китайский Schisandra chinensis . Уже в наши дни, после проверки действия его экстракта на эту бактерию, оказалось, что лимонник действительно обладает антибактериальным действием . Или, к примеру, на присутствие антибактериальных веществ проверили специи, которые широко используются по всему миру. Получилось, что душица, гвоздика, розмарин, сельдерей и шалфей угнетают такие патогенные микроорганизмы, как Staphylococcus aureus , Pseudomonas fluorescens и Listeria innocua . На территории Евразии народы часто заготавливали ягоды и, естественно, использовали их в том числе и в лечении. Научные исследования подтвердили, что некоторые ягоды обладают антимикробной активностью. Фенолы, особенно эллаготанины, содержащиеся в плодах морошки и малины, ингибируют рост кишечных патогенных микроорганизмов.

Бактерии как оружие

Заболевания, вызываемые патогенными микроорганизмами, еще с давних времен использовали для нанесения противнику вреда с минимальными собственными затратами.

Поначалу открытие Флеминга не использовалось для лечения пациентов и продолжало свою жизнь исключительно за дверями лаборатории. К тому же, как сообщали современники Флеминга, он не был хорошим оратором и не мог убедить общественность в полезности и важности пенициллина. Вторым рождением этого антибиотика можно назвать его переоткрытие учеными из Великобритании Эрнстом Чейном и Говардом Флори в 1940–1941 гг.

В СССР тоже использовали пенициллин, причем если в Великобритании применяли не особенно производительный штамм, то советский микробиолог Зинаида Ермольева в 1942 году обнаружила таковой и даже сумела наладить производство антибиотика в условиях войны . Наиболее активным штаммом был Penicillium crustosum , и поэтому поначалу выделенный антибиотик называли пенициллин-крустозин. Его использовали на одном из фронтов во время Великой Отечественной войны для профилактики послеоперационных осложнений и лечения ран .

Зинаида Ермольева написала небольшую брошюру, в которой рассказала о том, как в СССР был открыт пенициллин-крустозин и как происходил поиск других антибиотиков: «Биологически активные вещества » .

В Европе пенициллин тоже использовали для лечения военных, причем после того, как этот антибиотик начали применять в медицине, он оставался привилегией исключительно военных . Но после пожара 28 ноября 1942 года в ночном клубе Бостона пенициллин стали применять и для лечения гражданских пациентов. У всех пострадавших были ожоги разной степени сложности, и в то время такие пациенты зачастую умирали от бактериальных инфекций, вызываемых, например, стафилококками. Компания Merck & Co. отправила пенициллин в госпитали, где содержались пострадавшие при этом пожаре, и успех лечения поставил пенициллин в центр внимания общественности. К 1946 году он стал широко использоваться в клинической практике.

Доступным для общественности пенициллин оставался вплоть до середины 50-х годов XX века. Естественно, находясь в неконтролируемом доступе, этот антибиотик зачастую использовался неуместно. Есть даже примеры пациентов, которые считали, что пенициллин - чудо-средство от всех человеческих болезней, и применяли его даже для «лечения» того, что ему по природе своей не способно поддаться. Но в 1946 году в одном из американских госпиталей заметили, что 14% взятых от больных пациентов штаммов стафилококка были устойчивы к пенициллину. А в конце 1940-х этот же госпиталь сообщил, что процент резистентных штаммов вырос до 59%. Интересно заметить, что первые сведения о том, что к пенициллину возникает устойчивость, появились в 1940 году - еще до того, как антибиотик стали активно использовать .

До открытия в 1928 году пенициллина, были, конечно, и открытия других антибиотиков. На рубеже XIX–XX веков заметили, что голубой пигмент бактерии Bacillus pyocyaneus способен убивать множество патогенных бактерий, таких как холерный вибрион, стафилококки, стрептококки, пневмококки. Он был назван пиоционазой, но открытие не послужило основой для разработки препарата, потому что вещество было токсично и нестабильно.

Первым коммерчески доступным антибиотиком стал препарат «Пронтосил », который разработал немецкий бактериолог Герхард Домагк в 1930-х годах . Есть документальные свидетельства, что первым вылеченным человеком оказалась его собственная дочь, которая долго страдала от заболевания, вызванного стрептококками. В результате лечения она выздоровела всего за несколько дней. Сульфаниламидные препараты, к которым относится и «Пронтосил», широко использовали во время Второй мировой войны страны антигитлеровской коалиции для предотвращения развития инфекций.

Вскоре после открытия пенициллина, в 1943 году, Альберт Шац, молодой сотрудник в лаборатории Зельмана Ваксмана , выделил из почвенной бактерии Streptomyces griseus вещество, обладающее противомикробной активностью. Этот антибиотик, названный стрептомицином, оказался активным против многих распространенных в то время инфекций, в том числе туберкулеза и чумы.

И все же, примерно до 1970-х годов никто серьезно не задумывался о развитии резистентности к антибиотикам. Затем были замечены два случая заболевания гонореей и бактериальным менингитом, когда бактерия, устойчивая к лечению пенициллином или антибиотиками пенициллинового ряда, вызывала смерть пациента. Эти события ознаменовали момент , когда с десятилетиями удачного лечения заболеваний было покончено.

Надо понимать, что бактерии - это живые системы, поэтому они изменчивы и со временем способны выработать резистентность к любому антибактериальному препарату (рис. 2). Например, к линезолиду бактерии не могли выработать устойчивость на протяжении 50 лет, но все-таки сумели приспособиться и жить в его присутствии . Вероятность развития антибиотикорезистентности в одном поколении бактерий составляет 1:100 млн. К действию антибиотиков они приспосабливаются по-разному. Это может быть усиление клеточной стенки, которую, к примеру, использует Burkholderia multivorans , вызывающая пневмонию у людей с иммунодефицитами . Некоторые бактерии, такие как Campylobacter jejuni , которая вызывает энтероколит, очень эффективно «выкачивают» антибиотики из клеток при помощи специализированных белковых насосов , и поэтому антибиотик не успевает подействовать.

Подробнее о способах и механизмах приспособления микроорганизмов к антибиотикам мы уже писали: «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать » . А на сайте проекта онлайн-образования Coursera есть полезный курс про антибиотикорезистентность Antimicrobial resistance - theory and methods . В нем достаточно подробно рассказывается об антибиотиках, механизмах устойчивости к ним и путях распространения резистентности.

Первый случай возникновения метициллинустойчивого золотистого стафилококка (MRSA) зафиксировали в Великобритании в 1961 году, а в США - немного позднее, в 1968-м . Про золотистого стафилококка мы чуть подробнее поговорим дальше, но в контексте скорости выработки у него резистентности стоит отметить, что в 1958 году против этой бактерии стали использовать антибиотик ванкомицин . Он был способен работать с тем штаммами, которые не поддавались воздействию метициллина . И до конца 1980-х годов считалось, что к нему резистентность должна вырабатываться дольше или вообще не вырабатываться. Однако в 1979 и 1983 годах, по прошествии всего пары десятков лет, в разных частях мира были зафиксированы случаи устойчивости и к ванкомицину .

Похожий тренд соблюдался и для других бактерий, а некоторые оказались способными выработать резистентность вообще за год. Но кто-то приспосабливался немного медленнее, например, в 1980-х годах только 3–5% S. pneumonia были устойчивы к пенициллину, а в 1998 году - уже 34%.

XXI век - «кризис инноваций»

За последние 20 лет многие большие фармкомпании - например, Pfizer, Eli Lilly and Company и Bristol-Myers Squibb - сократили число разработок или вообще закрыли проекты по созданию новых антибиотиков. Это можно объяснить не только тем, что стало сложнее искать новые вещества (потому что все, которые было легко найти, уже нашли), но и потому что есть другие востребованные и более прибыльные области, например, создание лекарств для лечения онкологических заболеваний или депрессии.

Тем не менее, время от времени то один, то другой коллектив ученых или компания сообщает, что они открыли новый антибиотик, и заявляет, что «вот он уж точно победит все бактерии/некоторые бактерии/определенный штамм и спасет мир». После этого зачастую ничего не происходит, и такие высказывания вызывают у общественности только скепсис. Ведь помимо тестирования антибиотика на бактериях в чашке Петри, нужно провести испытания предполагаемого вещества на животных, а затем и на людях. Это занимает много времени, таит в себе немало подводных камней, и обычно на одной из этих фаз открытие «чудесного антибиотика» сменяется закрытием.

Для того чтобы найти новые антибиотики, применяют различные методы: как классической микробиологии, так и более новые - сравнительной геномики, молекулярной генетики, комбинаторной химии, структурной биологии. Некоторые предлагают отойти от этих «привычных» методов и обратиться к знаниям, накопленным на протяжении истории человечества. Например, в одной из книг Британской библиотеки ученые заметили рецепт бальзама от глазных инфекций, и им стало интересно, на что он способен сейчас. Рецепт датировался X веком, поэтому вопрос - будет работать или нет? - был действительно интригующим. Ученые взяли именно те ингредиенты, которые были указаны, смешали в нужных пропорциях и проверили на метициллинрезистентном золотистом стафилококке (MRSA). К удивлению исследователей, более 90% бактерий были убиты этим бальзамом. Но важно заметить, что такой эффект наблюдался только при совместном использовании всех ингредиентов , .

Действительно, порой антибиотики природного происхождения работают не хуже современных, но их состав настолько сложен и зависит от многих факторов, что быть точно уверенным в каком-то определенном результате затруднительно. Также, невозможно сказать, замедляется ли скорость выработки устойчивости к ним или нет. Поэтому их не рекомендуют использовать как замену основной терапии, а как дополнение под строгим контролем врачей .

Проблемы резистентности - примеры болезней

Невозможно дать полную картину резистентности микроорганизмов к антибиотикам, потому как эта тема многогранна и, несмотря на несколько поутихший интерес со стороны фармкомпаний, достаточно активно исследуется. Соответственно, очень быстро появляется информация о все новых и новых случаях устойчивости к антибиотикам. Поэтому мы ограничимся лишь несколькими примерами для того, чтобы хотя бы поверхностно показать картину происходящего (рис. 3).

Туберкулез: риск в современном мире

Туберкулез особенно распространен в Центральной Азии, Восточной Европе и России, и то, что у туберкулезных микробов (Mycobacterium tuberculosis ) возникает устойчивость не только к определенным антибиотикам, но и к их комбинациям, должно вызывать тревогу.

У пациентов с ВИЧ из-за пониженного иммунитета нередко возникают оппортунистические инфекции, вызываемые микроорганизмами, которые в норме могут без вреда присутствовать в организме человека. Одной из них является туберкулез, который к тому же отмечен как основная причина смерти ВИЧ-положительных пациентов по всему миру. О распространенности туберкулеза по регионам мира можно судить из статистики - у пациентов с ВИЧ, заболевших туберкулезом, если они проживают в Восточной Европе, риск умереть в 4 раза выше, чем если бы они жили в Западной Европе или даже Латинской Америке. Конечно, стоит отметить, что на эту цифру влияет то, насколько в медицинской практике региона принято проводить тесты на восприимчивость пациентов к лекарствам. Это позволяет применять антибиотики только при необходимости.

За ситуацией с туберкулезом наблюдает и ВОЗ. В 2017 году она выпустила доклад о выживаемости при туберкулезе и его мониторинге в Европе. Существует стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза , и поэтому пристальное внимание обращается на регионы с высоким риском заражения этим заболеванием.

Туберкулез унес жизни таких мыслителей прошлого, как немецкий писатель Франц Кафка и норвежский математик Н.Х. Абель. Однако это заболевание вызывает тревогу и сегодня, и при попытке взглянуть в будущее. Поэтому и на общественном, и на государственном уровнях стоит прислушиваться к стратегии ВОЗ и стараться снизить риски заражения туберкулезом.

В докладе ВОЗ подчеркнуто, что с 2000 года фиксируется меньше случаев заражения туберкулезом: в период с 2006 по 2015 годы число случаев уменьшалось на 5,4% в год, а в 2015 уменьшилось на 3,3%. Тем не менее, несмотря на такой тренд, ВОЗ призывает с вниманием относиться к проблеме антибиотикорезистентности Mycobacterium tuberculosis, и, используя методы гигиены и постоянный мониторинг населения, уменьшать число случаев инфицирования.

Устойчивая гонорея

Масштабы резистентности других бактерий

Примерно 50 лет назад начали появляться штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к антибиотику метициллину (MRSA). Инфекции, вызванные метициллинрезистентным золотистым стафилококком, ассоциированы с бóльшим количеством смертей, чем инфекции, вызванные метициллинчувствительным стафилококком (MSSA). Большинство из MRSA также устойчиво и к другим антибиотикам. В настоящее время они распространены и в Европе, и в Азии, и в обеих Америках, и в Тихоокеанском регионе . Эти бактерии чаще других становятся устойчивыми к антибиотикам и в США убивают 12 тысяч людей за год . Есть даже факт, что в США MRSA в год уносит больше жизней, чем ВИЧ/СПИД, болезнь Паркинсона, эмфизема легких и убийства вместе взятые , .

В период с 2005 по 2011 год стали фиксировать меньше случаев заражения MRSA как госпитальной инфекцией. Это связано с тем, что в медицинских учреждениях взяли под строгий контроль соблюдение гигиенических и санитарных норм. Но в общей популяции такой тренд, к сожалению, не сохраняется.

Энтерококки, устойчивые к действию антибиотика ванкомицина - большая беда. Они не так широко распространены на планете, по сравнению с MRSA, но в США каждый год фиксируется около 66 тысяч случаев заражения Enterococcus faecium и, реже, E. faecalis . Они являются причиной большого спектра заболеваний и особенно среди пациентов медицинских учреждений, то есть они - причина госпитальных инфекций. При заражении энтерококком около трети случаев приходится на штаммы, устойчивые к ванкомицину.

Пневмококк Streptococcus pneumoniae является причиной бактериальной пневмонии и менингита. Чаще заболевания развиваются у людей старше 65 лет. Возникновение резистентности усложняет лечение и в итоге приводит к 1,2 миллионам случаев заболевания и 7 тысячам смертей ежегодно . Пневмококк резистентен к амоксициллину и азитромицину. К менее распространенным антибиотикам он тоже выработал устойчивость, и в 30% случаев резистентен к одному или нескольким применяемым в лечении препаратам. Надо заметить, что даже если присутствует небольшой уровень устойчивости к антибиотику, это не снижает эффективность от лечения им. Использование препарата становится бесполезным в случае, если количество резистентных бактерий превышает определенный порог. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот порог составляет 20–30% . В последнее время стало происходить меньше случаев заражения пневмококком, потому что в 2010 году создали новую версию вакцины PCV13 , которая действует против 13 штаммов S. pneumoniae .

Пути распространения резистентности

Примерная схема показана на рисунке 4.

Пристальное внимание должно оказываться не только бактериям, которые уже развивают или развили резистентность, но и тем, которые пока не приобрели устойчивость. Потому что со временем и они могут измениться и начать вызывать более сложные формы заболеваний.

Внимание к нерезистентным бактериям можно объяснить и тем, что, даже легко поддаваясь лечению, эти бактерии играют роль в развитии инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом - ВИЧ-положительных, проходящих химиотерапию, недоношенных и переношенных новорожденных, у людей после операции и трансплантации . И так как этих случаев происходит достаточное количество -

• во всем мире в 2014 году было проведено около 120 тысяч трансплантаций ;
• только в США ежегодно проходят химиотерапию 650 тысяч человек , однако не у всех есть возможность использовать препараты для борьбы с инфекциями;
• в США 1,1 миллиона человек - ВИЧ-положительные , в России - чуть меньше, официально 1 млн ;

То есть шанс, что со временем устойчивость появится и у тех штаммов, которые пока не вызывают опасений.

Госпитальные, или внутрибольничные, инфекции все чаще встречаются в наше время. Это те инфекции, которыми люди заражаются в больницах и других медицинских учреждениях при госпитализации и просто при посещении.

В США в 2011 году было зафиксировано более 700 тысяч заболеваний, вызываемых бактериями рода Klebsiella . Это, в основном, внутрибольничные инфекции, которые приводят к довольно обширному спектру заболеваний, таких как пневмония, сепсис, раневые инфекции. Как и в случаях со многими другими бактериями, еще с 2001 года началось массовое появление антибиотикорезистентных клебсиелл.

В одной из научных работ ученые задались целью узнать, как гены устойчивости к антибиотикам распространены среди штаммов рода Klebsiella . Они обнаружили, что 15 довольно далеких штаммов экспрессировали металло-бета-лактамазу 1 (NDM-1), которая способна разрушать почти все бета-лактамные антибиотики . Бóльшую силу эти факты обретают, если уточнить, что данные для этих бактерий (1777 геномов) получены в период с 2011 по 2015 годы от пациентов, которые находились в разных больницах с разными инфекциями, вызванными клебсиеллами.

Развитие резистентности к антибиотикам может произойти, если:

• пациент принимает антибиотики без назначения врача;
• пациент не следует назначенному врачом курсу приема лекарств ;
• врач не обладает должной квалификацией;
• пациент пренебрегает дополнительными мерами профилактики (мытье рук, продуктов питания);
• пациент часто посещает медицинские учреждения, в которых повышена вероятность заразиться патогенными микроорганизмами;
• пациент проходит плановые и внеплановые процедуры или операции, после которых зачастую нужно принимать антибиотики во избежание развития инфекций;
• пациент потребляет мясную продукцию из регионов, не соблюдающих нормы по остаточному содержанию антибиотиков (например, из России или Китая);
• у пациента снижен иммунитет из-за болезней (ВИЧ, химиотерапия при онкологических заболеваниях);
• пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками, например, при туберкулезе.

О том, как пациенты самостоятельно уменьшают дозу антибиотика, можно прочитать в статье «Приверженность к приему лекарственных средств и пути ее повышения при бактериальных инфекциях » . Недавно британские ученые высказали достаточно спорное мнение о том, что не обязательно проходить весь курс лечения антибиотиками . Американские врачи, однако, на это мнение отреагировали с большим скепсисом .

Настоящее (влияние на экономику) и будущее

Проблема резистентности бактерий к антибиотикам охватывает сразу несколько сфер человеческой жизни . В первую очередь, это, конечно, экономика. По разным подсчетам, сумма, которую тратит государство на лечение одного пациента с устойчивой к антибиотикам инфекцией, колеблется от $18 500 до $29 000. Эта цифра подсчитана для США, но, пожалуй, ее можно использовать и как средний ориентир по другим странам, чтобы понимать масштаб явления. Такая сумма уходит на одного пациента, но если подсчитать по всем, то оказывается, что суммарно к общему счету, который государство тратит за год на здравоохранение, нужно добавлять $20 000 000 000 . И это помимо $35 000 000 000 социальных расходов. В 2006 году из-за двух наиболее распространенных госпитальных инфекций, в результате которых у людей развивался сепсис и пневмония, умерли 50 тысяч людей. Это обошлось системе здравоохранения США в сумму, превышающую $8 000 000 000.

Ранее мы уже писали про сегодняшнюю ситуацию с антибиотикорезистентностью и о стратегиях по ее предотвращению: «Противостояние с резистентными бактериями: наши поражения, победы и планы на будущее » .

Если антибиотики первой и второй линий не работают, то приходится либо увеличивать дозы в надежде на то, что они сработают, либо использовать антибиотики следующей линии. И в том, и в другом случае высока вероятность повышенной токсичности препарата и побочных действий. К тому же, большая доза или новый препарат будут, скорее всего, стоить дороже предыдущего лечения. Это влияет на сумму, которую затрачивают на лечение государство и сам пациент. А также на срок нахождения пациента в больнице или на больничном, число посещений врача и экономические потери от того, что работник не трудится. Большее количество дней на больничном - это не пустые слова. Действительно, пациента с заболеванием, вызванным резистентным микроорганизмом, в среднем приходится лечить 12,7 дней, по сравнению с 6,4 для обычной болезни .

Кроме причин, которые непосредственно влияют на экономику - траты на лекарства, на оплату больничных и время нахождения в больнице, - есть еще и немного завуалированные. Это те причины, которые влияют на качество жизни людей, у которых обнаружены антибиотикорезистентные инфекции. Некоторые пациенты - школьники или студенты - не могут в полной мере посещать уроки, и поэтому у них возможны отставание в учебном процессе и психологическая деморализация. У пациентов, которые проходят курсы сильных антибиотиков, из-за побочных эффектов могут развиваться хронические заболевания. Помимо самих пациентов, заболевание морально угнетает их родственников и окружение, а некоторые инфекции настолько опасны, что заболевших приходится содержать в отдельной палате, где они зачастую не могут пообщаться с близкими. Также существование госпитальных инфекций и риск ими заразиться не позволяют расслабиться при прохождении курса лечения. Согласно статистике, около 2 миллионов американцев ежегодно заражаются госпитальными инфекциями, которые в итоге уносят 99 тысяч жизней. Чаще всего это происходит из-за заражения микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам . Важно подчеркнуть, что кроме перечисленных выше и, несомненно, важных экономических потерь, качество жизни у людей тоже сильно страдает.

Прогнозы на будущее разнятся (видео 2). Одни пессимистически указывают на то, что к 2030–2040 годам кумулятивные финансовые потери составят 100 триллионов долларов , что равняется среднегодовому убытку в 3 триллиона долларов. Для сравнения - весь годовой бюджет США лишь на 0,7 триллиона превышает эту цифру . Количество смертей от заболеваний, вызванных резистентными микроорганизмами, по оценке ВОЗ, к 2030–2040 годам приблизится к 11–14 миллионам и превысит смертность от рака.

Видео 2. Лекция Мэрин Маккены на TED-2015 - What do we do when antibiotics don’t work any more?

Неутешительны и перспективы использования антибиотиков в кормах сельскохозяйственных животных (видео 3). В исследовании, опубликованном в журнале PNAS , подсчитали, что в 2010 году во всем мире в кормá было добавлено более 63 000 тонн антибиотиков . И это - только по скромным оценкам. Ожидается, что к 2030 году указанная цифра возрастет на 67%, но, что должно особенно встревожить, она удвоится в Бразилии, Индии, Китае, Южной Африке и России. Понятно, что, раз объемы добавляемых антибиотиков увеличатся, то и расход средств на них тоже увеличится. Существует мнение , что цель добавления их в корм - совсем не улучшение здоровья животных, а ускорение роста. Это позволяет быстро выращивать животных, получать прибыль от продаж и снова выращивать новых. Но при возрастающей антибиотикорезистентности, придется добавлять либо бóльшие объемы антибиотика, либо создавать комбинации из них. В любом из указанных случаев, затраты фермеров и государства, которое нередко их субсидирует, на эти препараты возрастут. При этом продажи сельскохозяйственной продукции могут даже снизиться из-за смертности животных, вызванной отсутствием действенного антибиотика или побочными эффектами нового. А также из-за страха со стороны населения, которое не хочет потреблять продукцию с этим «усиленным» препаратом. Снижение продаж или повышение цены на продукцию может ставить фермеров в бóльшую зависимость от субсидий со стороны государства, заинтересованного в обеспечении населения продуктами первой необходимости, которые как раз и предоставляет фермер. Также, многие сельхозпроизводители из-за вышеуказанных причин могут оказаться на грани банкротства, а, следовательно, это приведет к тому, что на рынке останутся лишь крупные сельскохозяйственные компании. И, как следствие, возникнет монополия крупных компаний-гигантов. Такие процессы негативно отразятся на социально-экономическом положении любого государства.

Видео 3. BBC рассказывает о том, насколько может быть опасным развитие антибиотикорезистентности у сельскохозяйственных животных

По всему миру активно развиваются направления науки, связанные с определением причин генетических заболеваний и их лечения, мы с интересом наблюдаем за тем, что происходит с методами, которые помогут человечеству «избавиться от вредных мутаций и стать здоровыми», как любят упоминать поклонники методов пренатального скрининга, CRISPR-Cas9 и только начинающего развиваться метода генетической модификации эмбрионов . Но все это может быть понапрасну, если мы окажемся неспособны противостоять заболеваниям, вызываемым резистентными микроорганизмами. Необходимы разработки, которые позволят преодолеть проблему резистентности, иначе всему миру несдобровать.

Возможные изменения в обычной жизни людей в ближайшие годы:

• продажа антибиотиков только по рецепту (исключительно для лечения болезней, угрожающих жизни, а не для профилактики банальных «простуд»);
• экспресс-тесты на степень устойчивости микроорганизма к антибиотикам;
• рекомендации по лечению, подтвержденные вторым мнением или искусственным интеллектом;
• дистанционное диагностирование и лечение без посещения мест скопления больных людей (в том числе мест продажи лекарств);
• проверка на наличие антибиотикорезистентных бактерий до проведения операций;
• запрет проведения косметических процедур без надлежащей проверки;
• сокращение потребления мяса и повышение его цены из-за удорожания ведения хозяйства без привычных антибиотиков;
• увеличение смертности людей в группе риска;
• увеличение смертности от туберкулеза в странах из группы риска (Россия, Индия, Китай);
• ограниченное распространение антибиотиков последнего поколения по миру для замедления развития устойчивости к ним;
• дискриминация в доступе к таким антибиотикам по финансовому статусу и по месту проживания.

Заключение

Меньше века прошло с начала масштабного использования антибиотиков. Вместе с тем, меньше века заняло у нас, чтобы результат этого достиг грандиозных масштабов . Угроза антибиотикорезистентности вышла на глобальный уровень, и было бы глупо отрицать, что именно мы своими же усилиями создали себе такого врага. Сегодня каждый из нас ощущает на себе последствия уже возникшей устойчивости и находящуюся в процессе развития устойчивость, когда получаем от врача выписанные антибиотики, принадлежащие не к первой линии, а второй или даже последней. Сейчас существуют варианты решения этой проблемы, но самих проблем - не меньше. Предпринимаемые нами действия по борьбе с быстро развивающими устойчивость бактериями напоминают гонку. Что будет дальше - покажет время.

Об этой проблеме рассказывает в лекции «Кризис медицины и биологические угрозы » Николай Дурманов, экс-глава «РУСАДА ».

И время, действительно, расставляет все по своим местам. Начинают появляться средства, позволяющие улучшить работу уже существующих антибиотиков, научные группы ученых (пока что ученых, но вдруг эта тенденция вновь вернется и к фармкомпаниям) без устали трудятся над созданием и проверкой новых антибиотиков. Обо всем этом можно прочитать и воспрянуть духом во второй статье цикла.

«Супербаг Солюшенс» - спонсор спецпроекта по антибиотикорезистентности

Компания Superbug Solutions UK Ltd. («Супербаг Солюшенс» , Великобритания) - одна из ведущих компаний, занимающихся уникальными исследованиями и разработками решений в области создания высокоэффективных бинарных антимикробных препаратов нового поколения. В июне 2017 года «Супербаг Солюшенс» получила сертификат от крупнейшей в истории Европейского Союза программы по исследованиям и инновациям «Горизонт 2020», удостоверяющий, что технологии и разработки компании являются прорывными в истории развития исследований по расширению возможностей применения антибиотиков.

Решение проблемы антибиотикорезистентности в стационаре требует разработки стратегии по ее предотвращению и сдерживанию, которая бы включала несколько направлений. Ключевыми из них являются: мероприятия, направленные на ограничение использования антибиотиков, проведение целенаправленного эпидемиологического надзора, соблюдение принципов изоляции при инфекциях, образование медицинского персонала и реализация программ административного контроля.

Известные факты:

• Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам является глобальной проблемой.
• Осуществление эффективного контроля за рациональным использованием антибиотиков требует решение многочисленных проблем.
• Стратегии, которые жестко контролируют использование антибиотиков в стационаре, позволяют обеспечить снижение частоты их нерационального применения и ограничивают появление и распространение резистентных штаммов микроорганизмов.
• Изоляция источников инфекции и ликвидация потенциальных резервуаров возбудителей в стационаре являются важнейшими мероприятиями. К таким источникам относятся колонизированные патогенными микроорганизмами или инфицированные пациенты, а также колонизированный / инфицированный медицинский персонал и контаминированное медицинское оборудование и расходные материалы. Длительно пребывающие в стационаре пациенты представляют собой постоянный источник инфекции, особенно если они страдают хроническими заболеваниями, протекающими с различными патологическими выделениями, или имеют установленные постоянные катетеры.
• Основой эпидемиологического надзора является проведение постоянного мониторинга с целью выявления, подтверждения и регистрации инфекций, их характеристик, тенденций частоты развития и определения чувствительности к антимикробным препаратам их возбудителей. Особенно большое значение для решения проблемы антибиотикорезистентности имеет целенаправленный надзор, направленный на мониторирование и сбор информации о назначении антибиотиков в стационаре. Одним из наиболее важных объектов для такого целенаправленного надзора являются ОРИТ. Полученная в результате его проведения информация может служить основой для разработки политики применения антибиотиков в стационаре при поддержке администрации.
• Проведение микробиологической диагностики инфекции и быстрое предоставление ее результатов (выделенный возбудитель и его чувствительность к антибиотикам) являются основными факторами, определяющими рациональный выбор и назначение адекватной антимикробной терапии.

Спорные вопросы:

• Многие считают, что резистентность микроорганизмов является исключительно результатом нерационального использования антибиотиков. Однако резистентность к антимикробным препаратам будет развиваться даже при их правильном применении. В связи с тем, что в современной медицине антибиотики являются незаменимым классом препаратов и их использование необходимо, появление резистентных микроорганизмов будет неизбежным нежелательным явлением при их применении. В настоящее время возникла крайняя необходимость пересмотреть многие режимы антибактериальной терапии, которые, вероятно, и оказывают непосредственное влияние на появление полирезистентных штаммов микроорганизмов в условиях стационара.
• Известно, что в большинстве случаев тяжелые инфекции (бактериемия, пневмония), вызванные антибиотикорезистентными штаммами бактерий, сопровождаются более высокой частотой летальных исходов, чем те же инфекции, но вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов. Несмотря на это требует дальнейшего изучения вопрос о том, результатом чего является более высокий показатель летальности.
• В настоящее время во многих странах, особенно в развивающихся, отсутствует адекватная микробиологическая диагностика инфекций и двустороннее взаимодействие между микробиологами и клиницистами. Это в значительной степени препятствует рациональному выбору антимикробных препаратов и реализации мероприятий инфекционного контроля в стационаре.
• Использование антибиотиков и развитие к ним резистентности у микроорганизмов являются взаимосвязанными явлениями. Многие считают, что национальные рекомендации и различные стратегии, направленные на ограничение использования этой группы препаратов, себя не оправдали. Несмотря на это, в настоящее время существует неизбежная необходимость оценивать, пересматривать и реализовывать на практике рекомендации по рациональному выбору и применению антибиотиков, которые должны быть адаптированы в зависимости от существующей практики и условий в каждом конкретном стационаре.

• Разрабатывать и приводить в исполнение мероприятия административного контроля:
  • политику применения антибиотиков и больничные формуляры;
  • протоколы, соблюдение которых позволит быстро выявить, изолировать и проводить лечение пациентов, колонизированных или инфицированных резистентными к антибиотикам штаммами бактерий, что в свою очередь будет способствовать предотвращению распространения инфекций в стационаре.
• Разработать систему, позволяющую проводить мониторинг использования антибиотиков (выбор препарата, дозы, пути введения, кратности, количества курсов), оценивать его результаты и на их основе создавать соответствующие рекомендации, а также концентрировать ресурсы на эти цели.
• Разрабатывать образовательные программы и проводить обучение, направленное на повышение уровня знаний соответствующего медицинского персонала, касающихся: результатов нерационального использования антибиотиков, значения строгого выполнения мероприятий инфекционного контроля в случаях развития инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий и соблюдения общих принципов инфекционного контроля.
• Использовать междисциплинарный подход для стратегического решения проблемы антибиотикорезистентности.

По материалам Руководства по инфекционному контролю в стационаре. Пер. с англ./Под ред. Р. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера - Смоленск: МАКМАХ, 2003 г. - 272 с.