Химиотерапия неходжкинских лимфом. Кортикостероиды при лечении злокачественных лимфом кожи Лечение лимфомы Ходжкина

Лечение кортикостероидными препаратами (преднизолон, триамсинолон, дексаметазон, метипред) показано почти при всех клинических формах и на различных стадиях развития ЗЛК. Кортикостероидные гормоны оказывают противовоспалительное и десенсибилизирующее действие, а также тормозят пролиферацию клеточных элементов и влияют на процессы их созревания.

Кортикостероидные препараты могут использоваться в сочетании с дезинтоксикационными и противовоспалительными средствами или применяться в комплексной противоопухолевой терапии. Прямым показанием к назначению кортико-стероидных препаратов служит выраженный воспалительный компонент в очагах поражения кожи, что более всего проявляется в начальных стадиях развития заболевания, особенно при эритродермических вариантах ЗЛК. Целесообразность включения кортикостероидных гормонов в комплексное химиотерапевтическое лечение обусловлена способностью этих препаратов тормозить развитие лейкопении и тромбопитопении, которые обычно возникают в процессе лечения цитостатическими средствами.

При отсутствии противопоказаний начальная максимальная суточная доза преднизолона может составлять от 25 до 60 мг, в зависимости от тяжести течения патологического процесса. Преднизолон назначается перорально или в виде внутримышечных инъекций. При проведении самостоятельной кортикостероидной терапии максимальная доза преднизолона не снижается до получения стойкого клинического эффекта, который проявляется в уменьшении зуда кожи, стихании воспалительных явлений, уменьшении инфильтрации кожи в очагах поражения и размеров регионарных лимфатических узлов. Как правило, этот период занимает 2-3 нед, затем доза преднизолона постепенно снижается, с учетом тяжести течения процесса и динамики клинических проявлений в среднем на 5-10 мг каждые 5-7 дней, обычно до дозы 15-20 мг, которая может быть оставлена как поддерживающая на длительное время. При наступлении стойкой ремиссии эта доза может быть уменьшена до 5-10 мг. Полностью отменить прием кортикостероидных гормонов удается только в единичных случаях Самостоятельная отмена больными поддерживающей дозы преднизолона обычно приводит к обострению процесса.

В отдельных случаях целесообразно применение кортикостероидного препарата пролонгированного действия - дипроспана, 1 мл которого содержит 5 мг бетаметазона дипропионата и 2 мг бетаметазона динатрия фосфата. Исходя из фармакологических особенностей препарата, дипроспан вводят внутримышечно один раз в 10 дней. В зависимости от тяжести течения заболевания назначается по 1 или 2 мл, на курс лечения 3-5 инъекций. Дипроспан целесообразно применять только в ситуациях, когда противопоказано пероральное применение кортикостероидных препаратов, поскольку при использовании этого препарата трудно устанавливать больному поддерживающую дозу по окончании курса лечения.

При назначении кортикостероидных препаратов в процессе лечения требуется тщательное наблюдение за больными. Для профилактики осложнений необходимо систематически контролировать показатели общего анализа крови и мочи, свертывающей системы крови, гликемический и глюкозурический профиль, определять содержание электролитов в крови, следить за состоянием слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, измерять артериальное давление и массу тела больного. Противопоказано лечение кортикостеровдными препаратами больным, имеющим следующие сопутствующие заболевания: инфаркт миокарда, инсульт, острый гепатит, тяжелые формы гипертонической болезни, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, остеопороз.

При длительном приеме кортикостероидных препаратов для профилактики осложнений больным необходимо назначать препараты калия, антиоксиданты, анаболические стероиды (метандростенолон, ретаболил), антикоагулянты (гепарин, эскузан), а также рекомендовать соблюдение диеты с ограничением углеводной и жирной пищи.

Клинический опыт показывает, что только в начальных стадиях развития ЗЛК, в частности у больных грибовидным микозом в эритематозно-эритродермической стадии, можно добиться полной клинической ремиссии с помощью дезинтоксикационной и кортикостероидной терапии . У таких больных преднизолон, обладающий мощным противовоспалительным и некоторым цитостатическим эффектом, является первым и незаменимым средством. В то же время клиническая ремиссия при более тяжело протекающих клинических вариантах ЗЛК не может быть достигнута только с помощью указанных препаратов. При инфильтративно-бляшечной и опухолевой стадии классической формы грибовидного микоза, эритродермической форме грибовидного микоза, а также при опухолевых формах ЗЛК лечение кортикостероидными препаратами должно проводиться в комплексе с цитостатическими средствами.

Для цитирования: Пивник А.В. Лечение злокачественных лимфом // РМЖ. 1999. №10. С. 5

Злокачественные лимфомы — клональные заболевания кроветворной системы, возникающие из костномозговой лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Однако, большинство российских гематологов используют клинические работы школы И.А.Кассирского—А.И. Воробьева, в которых применяется другое обозначение этого понятия — лимфопролиферативные заболевания, нелейкемические гемобластозы. Однако сути дела это не меняет.

Классификация

Совершенствование классификации лимфом, лимфопролиферативных заболеваний — постоянный процесс, поскольку лимфоцит, который является плацдармом болезни, интенсивно изучается и знания о нем лавинообразно нарастают. Часть из жизненно важных функций лимфоцита известна и продолжает изучаться, а неизвестные позиции только осваиваются. Классификации лимфом учитывают клиническую картину (возраст, пол, области первичного вовлечения лимфатической ткани, массу опухолевой ткани и темпы ее прироста, общие симптомы болезни, общее состояние больного) и опираются на подробное морфологическое (гистологическое и цитологическое), иммунологическое (иммуноморфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое исследование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследование. Разработаны подробные протоколы исследования пациентов. Для практического врача классификация является руководством к действию: назначению соответствующего лечения, адаптированного к типу, форме, варианту болезни. Поскольку в онкогематологии сама терапия нередко тяжелее болезни по переносимости, осложнениям, и определенный — пусть и малый — процент смертей при проведении первичной терапии присутствует, то понятна роль первичного протокола лечения, а он основан на нозологической единице, определяемой классификацией.

К лимфопролиферативным заболеваниям, злокачественным лимфомам, по классификации А.И. Воробьева и М.Д. Бриллиант (1985) отнесены следующие заболевания: хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, лимфосаркомы, парапротеинемические гемобластозы, лимфогранулематоз.
Выделяют следующие формы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ): доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом клеток крови, пролимфоцитарный, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточый, Т-клеточный.
Лимфоцитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованных разрастаниями, идентичными по структуре лимфатическому узлу . По другим классификациям это хорошо дифференцированные лимфоцитарные злокачественные лимфомы (Раппопорт, 1966), лимфоцитарные лимфосаркомы (ВОЗ, 1976), лимфомы с низкой злокачественностью (Леннерт, 1981). Типы лимфоцитом: лимфоцитома селезенки, лимфатического узла, микрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфоцитомы легких и миндалин, конъюнктивы, желудка, средиземноморская лимфома тонкой кишки, лимфоцитомы кожи — болезнь Сезари, грибовидный микоз, В-клеточные лимфоцитомы.
Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы распределены на следующие типы: Беркитта, периферических лимфатических узлов, тимуса, желудка, тонкого кишечника (“западный тип”), селезенки, кожи, легкого, миокарда, корня языка, миндалины, щитовидной железы, почек, яичка, атипично развивающиеся лимфосаркомы, с высокой эозинофилией, недифференцируемая солидная гематосаркома.
В группу парапротеинемических гемобластозов отнесены (Н.Е. Андреева, 1989): миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, труднодифференцируемые типы опухоли, парапротеинемии неясного генеза (доброкачественные парапротеинемии).
Завершает список лимфопролиферативных заболеваний лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), который представлен следующими гистологическими вариантами: лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, смешаноклеточный вариант, лимфоидное истощение.
Последней международной классификацией злокачественных лимфом, пришедшей на смену Рабочей классификации, является REAL (A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) . Эта классификация только входит в употребление и удобна тем, что авторами предлагается участие в уточнении, расширении нозологических форм всем, кто занимается лимфомами.

Лечение

Лечение должно проводиться квалифицированными врачами-терапевтами, постоянно имеющими дело с большим количеством гематологических больных: стационарных и амбулаторных. Усвоение гематологии на циклах, курсах специализации, чтение специальной литературы и курация больных предопределяет алгоритм действий, без которого и диагностика, и лечение невозможны. К порядку, протоколу, алгоритму относятся: четкий морфологический диагноз, стадирование, необходимый арсенал поддерживающей терапии, подготовка к полихимиотерапии (водная нагрузка, коррекция электролитов плазмы и нормализация коагулограммы). Совместно с хирургом и анестезиологом ведут больных с угрожающими жизни поздними осложнениями нелеченной опухоли — синдромы сдавления верхней полой вены, головного и спинного мозга, дыхательных путей, массивный выпот в плевре и перикарде с угрозой тампонады, обтурация желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, перфорации полых органов и кровотечения, гиперкальциемия с аритмиями сердца, электролитными и нейропсихическими расстройствами, гиперпарапротеинемия. Зрелоклеточные лимфоцитарные опухоли лечат спокойно, длительно — годами, а не агрессивно. Массивная терапия в этих случаях больше угрожает больному, нежели опухоли.
Хронический лимфолейкоз и зрелоклеточные лимфомы-лимфоцитомы

Международная классификация

Злокачественных лимфом R.E.A.L.

В-клеточные опухоли
Опухоли из предшественников В-клеток
В-лимфобластный лейкоз /
лимфома из предшественников
Опухоли из периферических В-клеток-
В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз /
пролимфоцитарный лейкоз/
лимфома из мелких лимфоцитов
Иммуноцитома / лимфоплазмацитарная лимфома
Лимфома из клеток мантийной зоны
Лимфома из центра фолликула, фолликулярная
Лимфома из В клеток маргинальной зоны фолликула
Волосатоклеточный лейкоз
Плазмацитома / миелома
Диффузная крупноклеточная В- лимфома
Лимфома Беркитта
Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (NK)
Опухоль из предшественников Т-клеток —
Т- лимфобластный лейкоз / лимфома
Опухоли из периферических Т-клеток
Т- клеточный хронический лимфолейкоз /
Т- пролимфоцитарный лейкоз
Лейкоз из больших зернистых (гранулированных)
лимфоцитов (БГЛ)
Грибовидный (фунгоидный) микоз / синдром Сезари
Периферические Т-клеточные лимфомы,
неуточненные
Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома
Ангиоцентрическая лимфома
Т-клеточная лимфома тонкого кишечника
Т- клеточная лимфома / лейкоз взрослых
Анаплазированная крупноклеточная лимфома
Болезнь Ходжкина
Лимфоидное преобладание
Нодулярный склероз
Смешаноклеточный вариант
Лимфоидное истощение
Классический вариант с обилием лимфоцитов

Прогрессирующая форма (ХЛЛ) с высоким лейкоцитозом требует назначения хлорбутина 6—2 мг в день ежедневно до 8 нед. с аллопуринолом до появления лейкоцитоза 10—20 тыс. Поддерживающая доза — 2—4 мг 2 раза в неделю в течение многих месяцев. Преднизолон назначают только при осложняющей ХЛЛ аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Доза гормона составляет 60—100 мг в день ежедневно в течение 2—3 нед. со снижением дозы до полной отмены за две недели. Курсовое лечение преднизолоном повторяется при рецидивах цитолиза, но в этих случаях целесообразна спленэктомия. В арсенале поддерживающей терапии находятся пероральные антибиотики широкого спектра (ципрофлоксацин, офлоксацин и т.д.), противогрибковые (кетоконазол, флуконазол и т.д.) и противовирусные (ацикловир) средства. Прогрессирование ХЛЛ и опухолевая форма лечатся далее циклофосфамидом внутрь или внутривенно по 200—400 мг 2—3 раза в неделю до сумарной дозы 6—10 г. При достижении эффекта поддерживающая доза 200 мг принимается 5 дней подряд каждый месяц на протяжении многих месяцев. Также лечатся зрелоклеточные лимфомы — лимфоцитомы. Отдельная форма: лимфоцитома селезенки успешно (с ремиссией до десятилетий) без поддерживающей терапии лечится спленэктомией.
При этом исчезают узловые пролифераты лимфоцитов из костного мозга, печени, других тканей и органов. При зрелоклеточных лимфомах и опухолевой форме ХЛЛ можно использовать препараты a-интерферона по 3—6 млн ед 3 раза в нед внутримышечно до 6 мес. без перерыва или с перерывом на курсы цитостатика. Не купируемое этими средствами прогрессирование лимфопролиферативного заболевания (появление атипичных саркомных клеток в биоптате лимфоузла — развитие синдрома Рихтера ) потребует смены монотерапии на полихимиотерапию. Общепринятые программы: СОР — 5-дневный курс, СОРР — 14-дневный, СНОР — 5-дневный, МОР(Р) проводятся с интервалами в 2 недели до стабилизации процесса. Улучшение состояния больного: исчезновение В-симптомов, сокращение массы опухоли, улучшение показателей периферической крови достигается курсовой монотерапией вепезидом — 100 мг на прием внутрь в течение 21 дня, курсы повторяют через 2—3 недели.
Таблица 1. Фармакокинетические особенности липосомального даунорубицина

	Даунозом (мг/м 2 )	Свободный даунорубицин (мг/м 2 )
Средний фармакокинетический параметр
Пиковый уровень	18.2	36.2	43.6
Начальная фаза периода полураспада				0.77*
ППК(нг.ч/мл)	120.1	301.1	301.1	10.33
Объем распределения (л)				1,055
Клиренс (мл/мин)	10.5
*Начальная (ранняя) фаза периода полураспада.

В последние годы серьезными препаратами для терапии зрелоклеточных лимфоцитарных опухолей стали аналоги пуринов. Флюдарабин-фосфат назначается обычно при исчерпывании возможностей препаратов, перечисленных выше, или как препарат первой линии. Он вводится по 25 мг на м 2 поверхности тела (обычно один флакон 50 мг) в день на 200 мл физиологического раствора капельно в течение 1—2 часов 5 дней подряд в месяц в течение 6 месяцев. Переносится хорошо, не требует введения антиэметиков, редко вызывает цитопению. Известны тромбоцитопении и аутоиммунная гемолитическая анемия как осложнения терапии флюдарабином. Через много недель продолжает сохраняться лимфопения за счет дефицита CD4, что предрасполагает к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Флюдарабин дает хороший терапевтический ответ при ХЛЛ в виде частичных ремиссий. При лимфомах возможно достижение полных ремиссий. Первоначальные надежды на длительные полные ремиссии, выздоровление при лечении флюдарабином ХЛЛ сейчас сменились периодом внимательного отбора показаний — различных типов зрелоклеточных лимфом, чувствительных в препарату. Не рекомендуют сочетать флюдарабин с преднизолоном из-за частого присоединения инфекций. Накапливается все больше данных за необходимость поддерживающей терапии после полной или частичной ремисии ХЛЛ или другой лимфомы и сочетания флюдарабина с другими цитостатиками в индукции ремиссии (циклофосфаном, адриабластином и др). Препарат можно применять амбулаторно. Наши попытки использовать препарат в качестве монотерапии лимфосарком или синдрома Рихтера успехом не увенчались.

Следующий препарат этой же группы — 2-хлор-деоксиаденозин (2-cda) назначается при волосатоклеточном лейкозе. Принятая в нашей клинике методика лечения отражает последние публикации по этой проблеме за рубежом с небольшой поправкой на назначение и длительность предварительной терапии a-интерфероном. Хорошие результаты (полные клинико-гематологические ремиссии более 36 мес) дает следующий алгоритм: после установления диагноза назначают a-интерферон по 3 млн ед через день внутримышечно 3 раза в неделю на 8—12 нед до удовлетворительного уровня показателей периферической крови — гемоглобина более 100 г/л, лейкоцитов более 3 000 в 1 мкл и тромбоцитов более 100 тыс в 1 мкл и сокращения размеров селезенки. Затем вводится леустатин по 0,9 мг/кг массы тела в день 7 дней подряд внутривенно инфузоматом на физиологическом растворе. Можно вводить препарат в течение двух часов ежедневно 5 дней подряд. Переносимость препарата хорошая, введения антиэметиков не требуется. Такая последовательность: интерферон — уменьшение цитопении и спленомегалии — леустатин позволила избежать агранулоцитозов, возникавших ранее у наших больных, которым леустатин вводился без предварительной терапии интерфероном на фоне цитопении, спленомегалии, В-симптомов. Использование леустатина позволило отказаться от спленэктомии, от многомесячного назначения препаратов a-интерферона, что ранее считалось стандартной терапией волосатоклеточного лейкоза. Терапией выбора при этом типе ХЛЛ признан леустатин .

Таблица 2. Токсичность ABV (комбинация блеомицина , винкристина и доксорубцина в низких дозах) и доксорубицина

	Доксорубицин (%)
Тошнота/рвота
Степень 1, 2*	14 (48)	17 (63)
Степень 3	2 (7)	1 (4)
Алопеция
Степень 1,2	16 (55)	18 (67)
Степень 3		4 (15)
Периферическая сенсорная нейропатия**
Степень 1, 2	3 (10)	13 (48)
Степень 3		1 (4)
Мукозит
Степень 1, 2	6 (21)	7 (26)
Степень 3	1 (3)	1 (4)
Гранулоцитопения***
<1000/мм 3	10 (34)	14 (52)
<500/мм 3	1 (3)	3 (11)
Количество больных на ABV=27, на одном доксорубицине=29. Градации токсичности даны по стандартным критериям токсичности Центра по изучению рака Южной Калифорнии, модифицированным критериям токсичности Северной Калифорнийской онкологической группы. p=0,001 (тест Фишера). **p=0,28 (тест Фишера).

Опухоли из маргинальной зоны фолликула, сочетанные со слизистыми оболочками — MALT-лимфомы

Зрелоклеточные опухолевые инфильтраты в области слезных путей, параназальных синусов, миндалин хорошо лечатся локальным облучением.
Поражения стенки желудка на стадиях вовлечения только слизистой оболочки (доказанные гастробиопсией) требуют диагностики инфекции Helicobacter pylori и назначения одной из схем эрадикационной терапии. При тройной терапии используют омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг дважды в день в течение недели. Доказанная повторной гастробиопсией прогрессия опухоли требует назначения монотерапии хлорбутином. Нередко диагноз МALT-лимфомы ставится по препарату удаленного желудка. С учетом распространения опухоли на регионарные и отдаленные лимфоузлы, печень, вовлечение костного мозга назначается полихимиотерапия (ПХТ) по программам СОР, СНОР до 6 курсов и более. Лучевая терапия консолидирует полученную ремиссию.

Фолликулярные лимфомы

Зрелоклеточная стадия фолликулярной лимфомы, предшествующая трансформации в лимфосаркому (крупноклеточная лимфома с bcl-2), лечится облучением вовлеченных очагов, монотерпией (хлорбутин, циклофосфан) в сочетании с введением a-интерферона до 18 мес, СОР и СНОР при начале прогрессии. В стадии, предшествующей саркоматизации, в последнее время применяют химерные антитела, направленные к CD20 антигену мембраны лимфоцитов. Это препарат ритуксимаб, который вводится раз в неделю, после курса ПХТ, внутривенно в дозе 375 мг на 1 м 2 4 раза.

Лимфосаркомы

В терапии первичных лимфосарком и трансформированных в ходе опухолевой прогрессии зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний используется агрессивная ПХТ с профилактикой нейролейкемии интратекальным введением трех препаратов (цитозар, метотрексат, преднизолон или дексаметазон). Профилактика нейролейкемии обязательна при вовлечении костного мозга и массивных поражениях лимфоузлов выше диафрагмы. Ниже мы приводим некоторые курсы ПХТ.
M-BACOD : метотрексат 3000 мг/м 2 внутривенно 15-й день (фолиниевая кислота через 24 ч), блеомицетин 4 мг/м 2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м 2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й день, винкритсин 1 мг м 2 2 внутрь 1-5 дни.
m-BACOD : метотрексат 200 мг/м 2 в/в 8 и 15 дни (лейковорин через 24 часа), блеомицетин 4 мг/м 2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м 2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й день, винкристин 1.4 мг/м 2 в/в в 1-й день, дексаметазон 6 мг/м 2 внутрь 1—5 дни.
ProMACE-CytaBOM : преднизолон 60 мг/м 2 внутрь 1—14 дни, доксорубицин 25 мг/м 2 в/в 1 день, циклофосфан 650 мг/м 2 в/в в 1-й день, этопозид 120 мг/м 2 в 1-й день, цитозар 300 мг/м 2 в/в в 8-й день, блеомицетин 5 мг/м 2 в/в в 8-й день, винкристин 1,4 мг/м 2 в/в в 8-й день, метотрексат 120 мг/м 2 в/ в в 8-й день (лейковорин через 24 ч).
MACOB-B: метотрексат 400 мг/м 2 в/в в 8, 36, 64 дни, доксорубицин 50 мг/м 2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, циклофосфан 350 мг/м 2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, винкристин 1,4 мг/м 2 (не более 2 мг на введение) в/в в 8, 22, 36, 50, 64, 78 дни, преднизолон — 75 мг/м 2 внутрь 1—84 дни, блеомицетин 10 мг/м 2 в/в в 22, 50 и 78 дни.
При лейкемизации лимфосаркомы — появлении саркомных клеток в костном мозге и периферической крови используются схемы для терапии острых В- и Т- лимфобластных лейкозов: Hoeltzer, BFM-86, RACOP .
Таблица 3. Частота гематологической токсичности 3-й и 4-й степени

Токсичность	3-я степень		4-я степень
Токсичность	n 1		n 1
Эритроциты		3,75		0,46
Тромбоциты		1,25		0,46
Лейкоциты		18,75		1,64
Абсолютное количество гранулоцитов		15,0
1 Всего 853 цикла лечения

Антрациклины — препараты выбора в схемах ПХТ лимфосарком — обладают кардиотоксичностью вследствие прямого поражения миоцитов и развития кардиомиопатии. Аритмии являются проявлением непосредственной кардиотоксичности, нарастающая сердечная недостаточность — позднее проявление осложнения. Суммарная доза антрациклинов составляет
500 мг/м 2 (в среднем примерно 1 г), считается предельной, контролируется показателем фракции изгнания по УЗИ сердца (нижний предел — 60%). Коварство этого осложнения проявляется поздним проявлением недостаточности кровообращения: через несколько лет после прекращения лечения. Трудно передать чувства врача, встречающего своего пациента, излеченного от острого лейкоза несколько лет назад, в состоянии терминальной сердечной недостаточности. Имеются несколько препаратов, которым приписывается кардиопротективная роль при лечении антрациклинами (напр., этиол). Широкого опыта их применения пока нет. Был рекомендован десфераль-комплексон, выводящий железо из миокарда и защищающий его от воздействия антрациклинов. Достаточного числа наблюдений его применения в этом качестве также нет.

Новый подход был использован при создании лекарственной формы даунорубицина — рубомицина, предназначенной для снижения токсического действия препарата на миокард . Даунорубицин заключен в липосомы диаметром 45 нм, что препятствует прямому повреждению миокарда, создает терапевтическую концентрацию препарата в крови на продолжительное время, избирательно поглощается опухолью. Первоначально препарат использован в лечении саркомы Капоши у больных СПИДом и показал удовлетворительные результаты.

Липосомальный даунорубицин вводится внутривенно капельно в 400 мл 5 % растворе глюкозы в дозе 80—100 мг/м 2 (150—200 мг на введение, суммарная доза составляет 640—840 мг) в 1-й день курса СНОР — 5-дневный каждые 21 день. Всего 6—8 курсов. В 1996—97 гг. мы лечили таким образом 14 первичных больных лимфосаркомами (В-крупноклеточные лимфосаркомы без лейкемизации, лимфосаркома из клеток мантийной зоны, из Т-клеток периферической лимфомы) 17—70 лет. Переносимость препарата удовлетворительная — иногда необходимо применение антиэметиков. Гематологическая токсичность препарата умеренная: агранулоцитоз развился у двух больных. Фракция выброса не изменилась. Примечательно, что при попадании препарата под кожу не возникали некрозы, как это случается с нелипосомальными антрациклинами. У одного больного исчез сопутствующий лимфоме псориаз. Полные ремиссии получены у 6 больных (43%), они сохраняются до сих пор.

Липосомальный даунорубицин начинают использовать вместо стандартных антрациклинов в схемах для лечения рефрактерных лимфосарком, миеломы, рака молочной железы, прогрессирующего ХЛЛ, острых миелоидных лейкозов, включая промиелоцитарный лейкоз, лимфогранулематоз. Препарат может найти свое место в лечении опухолей у детей, у пожилых пациентов и у лиц с исходно поврежденным миокардом.

Литература

1. Яхнина Е.И., Асцатуров И.А., Аль-Ради Л.С. и др. Лимфоцитома селезенки — отдельная нозологическая форма,требующая специфической тактики ведения.Тер. архив 1996; 7: 48—57.
2. Harris N.L., Jaffe E.S.,Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A Proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:5:1361—1392.
3. Foley J.F., Vose J . M., Armitage J.O. Current Therapy in Cancer, 2nd ed.,1999,W.B. Saunders Company, 550 pp.
4. Поддубная И.В. Интрон в терапии зрелоклеточных лимфом. Гематол и трансфузиол.,1998; 4: 16—20.
5. Canellos G.P., Lister T.A., Sklar J.L. The Lymphomas 1998;W. B .Saunders Company, 581 pp.
6. Даунозом. Информация о препарате. Некстар фармасьютикалс.1997. Универсум паблишинг. 51.

Лекарственная форма: раствор для инъекций Состав:

В 1 ампуле (1 мл) препарата содержится:

действующее вещество: дексаметазона натрия фосфат 4,4 мг (что соответствует 4,0 мг дексаметазона фосфата);

вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат 1,5 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,2 мг, натрия дисульфит 1,0 мг, динатрия эдетат 1,0 мг, натрия гидроксид до pH 7,0-8,5, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа: Глюкокортикостероид АТХ:

H.02.A.B Глюкокортикоиды

S.01.B.A Кортикостероиды

Фармакодинамика:

Дексаметазон - синтетический гормон коры надпочечников, глюкокортикостероид (ГКС), метилированное производное фторпреднизолона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами глюкокортикостероидов с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.

Влияние на белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Влияние на липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира происходит преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Влияние на углеводный обмен : увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоенолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, что приводит к активации глюконеогенеза.

Влияние на водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, "вымывает" кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергическое действие развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронической обструктивной болезни легких действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость секретов бронхов за счет угнетения или сокращения его продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением артериального давления (АД) (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вторично - синтез эндогенных ГКС. Угнетает секрецию тиреотропного гормона и фолликулостимулирующего гормона. Подавляет высвобождение бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина.

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Повышает возбудимость центральной нервной системы.

Снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает - эритроцитов (путем стимуляции выработки эритропоэтинов).

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикоидной активности. Дозы 1-1,5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический период полувыведения (Т 1/ 2) - 32-72 ч (продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

Фармакокинетика:

Абсорбция

Максимальная концентрация дексаметазона в плазме крови достигается уже через 5 мин после внутривенного введения и через 1 ч после внутримышечного введения.

Распределение

Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - 77%. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Период полувыведения (Т 1/ 2) из плазмы составляет 190 мин.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других органах.

Выведение

До 65% дозы выводится почками в течение 24 ч, небольшое количество дексаметазона проникает в грудное молоко.

Показания:

Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности (в комбинации с натрия хлоридом и /или минералокортикостероидами): острая недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, двусторонняя адреналэктомия); относительная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся после отмены лечения ГКС; первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников.

Симптоматическая и патогенетическая терапия других заболеваний, требующих введения быстродействующего ГКС, а также в случаях, когда пероральный прием препарата невозможен:

- эндокринные заболевания: врожденная гиперплазия коры надпочечников, подострый тиреоидит;

Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический) - при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии;

Отек головного мозга (только после подтверждения симптомов повышения внутричерепного давления результатами магнитно-резонансной или компьютерной томографии, обусловленный опухолью головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, кровоизлиянии в мозг, энцефалите, менингите, лучевом поражении);

Астматический статус; тяжелый бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы);

- тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок;

- ревматические заболевания;

Системные заболевания соединительной ткани; острые тяжелые дерматозы;

Злокачественные заболевания: паллиативное лечение лейкоза и лимфомы у взрослых пациентов; острая лейкемия у детей; гиперкальциемия у пациентов, страдающих злокачественными опухолями, при невозможности перорального лечения;

Заболевания крови: острые гемолитические анемии, агранулоцитоз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых;

В офтальмологической практике (субконъюнктивальное, ретробульбарное или парабульбарное введение): аллергический конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит без повреждения эпителия, ирит, иридоциклит, блефарит, блефароконъюнктивит, склерит, эписклерит, воспалительный процесс после травм глаза и оперативных вмешательств, симпатическая офтальмия, иммуносупрессивное лечение после трансплантации роговицы;

Локальное применение (в область патологического образования): келоиды, дискоидная красная волчанка, кольцевидная гранулема;

Отравление прижигающими жидкостями (необходимость уменьшения воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями).

Противопоказания:

Для кратковременного применения по "жизненным" показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;

- системные микозы;

- период грудного вскармливания;

- одновременное применение живых и ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата.

С осторожностью:

С осторожностью препарат следует назначать при следующих заболеваниях/ состояниях/ факторах риска:

Период вакцинации (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

Эндокринные заболевания - сахарный диабет (в том числе нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III - IV степени.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Печеночная недостаточность.

Системный остеопороз, миастения gravis , полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), эпилепсия, "стероидная" миопатия.

Острый психоз, тяжелые аффективные расстройства (в т.ч. в анамнезе, особенно "стероидный" психоз).

Открыто- и закрытоугольная глаукома, герпес глаз (риск перфорации роговицы).

Беременность.

Пожилые пациенты - в связи с высоким риском развития остеопороза и артериальной гипертензии.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Беременность и лактация:

Дексаметазон проникает через плаценту и может достигать высоких концентраций в организме плода. Во время беременности (особенно в первом триместре) или у женщин, планирующих беременность, прием препарата показан в том случае, если ожидаемый лечебный эффект от применения препарата превышает риск отрицательного влияния на организм матери или плода. ГКС следует назначить при беременности только по абсолютным показаниям. При длительной терапии в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Небольшое количество дексаметазона проникает в грудное молоко.

Если необходимо проводить лечение препаратом во время грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить, поскольку это может привести к задержке роста ребёнка и уменьшению секреции его эндогенных кортикостероидов.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования является индивидуальным и зависит от показаний, состояния больного и его реакции на терапию.

Препарат вводят внутривенно (в/в) медленно струйно или капельно (при острых и неотложных состояниях); внутримышечно (в/м); возможно также локальное (в патологическое образование) и субконъюктивальное, ретробульбарное или парабульбарное введение .

С целью приготовления раствора для в/в инфузии следует использовать изотонический раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы (декстрозы).

Препарат вводят в/в и в/м в дозе 0,5-24 мг/сут в 2 приема (эквивалентна 1/3-1/2 пероральной дозы) максимально коротким курсом в минимальной эффективной дозе, лечение отменяют постепенно. Длительное лечение должно проводиться в дозе, не превышающей 0.5 мг/сут. В/м в одно и то же место вводят не более 2 мл раствора.

При шоке вводят строго в/в болюсно в дозе 2-6 мг/кг. При необходимости повторные дозы вводят каждые 2 - 6 ч либо в виде длительной в/в инфузии в дозе 3 мг/кг/сут. Лечение дексаметазоном должно проводиться в составе комплексной терапии шока. Применение фармакологических доз допустимо только при угрожающих жизни состояниях, и, как правило, это время не превышает 48 - 72 ч.

При отеке головного мозга начальную дозу 10 мг вводят в/в, затем по 4 мг каждые 6 ч до купирования симптоматики (обычно в течение 12-24 ч). По истечении 2-4 дней дозу снижают и применение препарата постепенно прекращают в течение 5-7 дней. Пациентам со злокачественными новообразованиями может потребоваться поддерживающее лечение - по 2 мг в/м или в/в 2-3 раза в сутки.

При остром отеке головного мозга проводят краткосрочную интенсивную терапию: взрослым нагрузочная доза составляет 50 мг в/в, затем на 1-3 день вводят по 8 мг каждые 2 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 2 ч, на 5-8 день - по 4 мг каждые 4 ч, далее суточную дозу снижают на 4 мг/сут до полной ее отмены. Детям с массой тела более 35 кг нагрузочная доза составляет 25 мг в/в, затем на 1-3 день вводят по 4 мг каждые 2 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 4 ч, на 5-8 день - по 4 мг каждые 6 ч, далее суточную дозу снижают на 2 мг/сут до полной ее отмены. Детям с массой тела менее 35 кг нагрузочная доза составляет 20 мг в/в, затем на 1 -3 день вводят по 4 мг каждые 3 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 6 ч, на 5-8 день - по 2 мг каждые 6 ч, далее суточную дозу снижают на 1 мг/сут до полной её отмены.

При острых самоограничивающихся аллергических реакциях или обострении хронических аллергических заболеваний комбинируют парентеральное и пероральное применение дексаметазона: 1-й день - в/в 4-8 мг, 2-3 день - внутрь 1 мг 2 раза в сутки, 4-5 день - внутрь 0,5 мг 2 раза в сутки, 6-7 день - внутрь 0,5 мг однократно. На 8-й день оценивают эффективность терапии.

При неотложных состояниях применяют в более высоких дозах: начальная доза составляет 4-20 мг, которую повторяют до достижения необходимого эффекта, общая суточная доза редко превышает 80 мг. После достижения терапевтического эффекта препарат вводят по 2-4 мг по необходимости с последующей постепенной отменой препарата. Для поддержания длительного эффекта препарат вводят каждые 3-4 ч или в виде длительной капельной инфузии. После купирования острых состояний пациента переводят на прием препарата внутрь.

Дозы препарата для детей (в/м):

Доза препарата при проведении заместительной терапии (при недостаточности коры надпочечников) составляет 0,0233 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м 2 площади поверхности тела, разделенная на 3 дозы, каждый 3-й день или 0,00776-0,01165 мг/кг массы тела или 0,233-0,335 мг/м 2 площади поверхности тела ежедневно.

Длительное применение высоких доз препарата требует постепенного снижения дозы с целью предотвращения развития острой недостаточности коры надпочечников.

Побочные эффекты:

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности применения и величины используемой дозы.

Нарушения со стороны эндокринной системы : снижение толерантности к глюкозе, "стероидный" сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, "стероидные" стрии), задержка полового развития у детей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : тошнота, рвота, панкреатит, "стероидная" язва желудка и 12-перстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота, боли в животе, чувство дискомфорта в эпигастральной области. В редких случаях - повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны сердца : аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца), развитие (у предрасположенных пациентов) или усугубления тяжести ХСН, изменения электрокардиограммы, характерные для гипокалиемии. У пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Нарушения со стороны сосудов : повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы, при в/в введении: "приливы" крови к лицу, васкулит, увеличение ломкости капилляров.

Нарушения со стороны психики : делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, нервозность или беспокойство, бессонница, эмоциональная лабильность, склонность к суициду.

Нарушения со стороны нервной системы : повышение внутричерепного давления, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения : внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, хемоз, птоз, мидриаз, перфорация роговицы, центральная серозная хориоретинопатия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания : повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, гиперхолестеринемия, эпидуральный липоматоз.

Обусловленные минералокортикоидной активностью - задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани : замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, "стероидная" миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : лейкоцитурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, "стероидные" угри, "стероидные" стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Нарушения со стороны иммунной системы : генерализованные (кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), синдром "отмены".

Местные при парентеральном введении : жжение, онемение, боль, парестезии и инфекции в месте введения; редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

При в/в введении : аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

Передозировка:

Симптомы : повышение артериального давления, отеки (периферические), пептическая язва, гипергликемия, нарушение сознания.

Лечение : симптоматическое, специфического антидота нет.

Взаимодействие:

Дексаметазон фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами (ЛС) (может образовывать нерастворимые соединения) . Его рекомендуется вводить отдельно от других препаратов (в/в болюсно, либо через др. капельницу, как второй раствор). При смешивании раствора дексаметазона с гепарином образуется осадок. повышает токсичность сердечных гликозидов (из-за возникающей гипокалиемии повышается риск развития аритмий).

Ускоряет выведение ацетилсацилиловой кислоты, снижает содержание ее метаболитов в крови (при отмене дексаметазона концентрация салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений).

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне др. видов иммунизаций увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Увеличивает метаболизм изониазида, мексилетина (особенно у "быстрых ацетиляторов"), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Увеличивает риск развития гепатотоксического действия парацетамола (индукция ферментов печени и образования токсичного метаболита парацетамола).

Повышает (при длительной терапии) содержание фолиевой кислоты.

Гипокалиемия, вызываемая дексаметазоном, может увеличивать выраженность и длительность мышечной блокады на фоне миорелаксантов.

В высоких дозах снижает эффект соматропина.

Дексаметазон снижает действие гипогликемических ЛС; усиливает антикоагулянтное действие производных кумарина.

Ослабляет влияние витамина D на всасывание кальция в просвете кишечника. и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой дексаметазоном.

Уменьшает концентрацию празиквантела в крови.

Циклоспорин (угнетает метаболизм) и (снижает клиренс) увеличивают токсичность.

Тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, другие ГКС и амфотерицин В повышают риск развития гипокалиемии, натрий-содержащие ЛС - отеков и повышения АД.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и повышают опасность развития изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, в комбинации с НПВП для лечения артрита возможно снижение дозы ГКС из-за суммации терапевтического эффекта.

У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать концентрации глюкозы в крови и при необходимости корригировать дозы гипогликемических препаратов.

Дексаметазон может повышать восприимчивость или маскировать симптомы инфекционных заболеваний. Ветряная оспа, корь и др. инфекции могут протекать более тяжело и даже приводить к летальному исходу у неиммунизированных лиц. Иммуносупрессия чаще развивается при длительном применении дексаметазона, но может возникнуть и при кратковременном лечении.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины. У детей во время длительного лечения препаратом необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

При применении дексаметазона существует риск развития тяжёлых анафилактических реакций, брадикардии.

На фоне терапии препаратом повышается риск активации стронгилоидоза.

Дозу дексаметазона необходимо временно увеличить при стрессовых ситуациях во время терапии (оперативное вмешательство, травма). Временное повышение дозы препарата при стрессовых ситуациях необходимо как до, так и после стресса.

Во время терапии препаратом необходим тщательный контроль за состоянием пациентов с хронической сердечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, травмами и язвенными поражениями роговицы, глаукомой.

Возможно ухудшение течения миастении.

Прием препарата может маскировать симптомы "раздражения брюшины" у пациентов с перфорацией стенки желудка или кишечника.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инъекций, 4 мг/мл.

Упаковка:

По 1,0 мл препарата в ампулы темного стекла. По 25 ампул в ячеистую картонную решетку, по 1 решетке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 5 ампул в пластиковый поддон, по 5 поддонов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Дата обновления информации: 22.04.2017 Иллюстрированные инструкции

6715 0

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) (син.: злокачественные лимфомы, лимфосаркомы) представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунному типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу.

Они развиваются из одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования.

Неходжкинскими лимфомами болеют люди любого возраста - с раннего детства до глубокой старости.

Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах в зависимости от клинических и иммуноморфологических вариантов лимфом: 5-летняя выживаемость пациентов с прогностически благоприятными вариантами лимфом превышает 80%, с неблагоприятными - не достигает и 30%. Заболеваемость лимфомами за последние годы имеет тенденцию к неуклонному росту.

Распространение неходжкинских лимфом происходит по-разному в зависимости от локализации первичного поражения. Для определения распространенности процесса используется Анн-Арборская классификация, предложенная в 1971 г. для лимфомы Ходжкина и адаптированная для НХЛ. Она наиболее приемлема для лимфом с первичным поражением лимфоузлов. Для лимфом некоторых других локализаций в нее внесены поправки.

Определение распространенности процесса базируется не на принципах Анн-Арборской классификации при неходжкинских лимфомах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , лимфоме Беркитта и др. Клиническая стадия и степень распространения должны быть установлены самым тщательным образом с включением в план обследования кроме таких общепринятых методов, как фиброларингоскопия, гастроскопия, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов и лимфоузлов брюшной полости, забрюшинного пространства, пахово-подвздошной областей, обязательно - исследование аспирата и трепаната костного мозга, по показаниям - пункция печени, сканирование лимфоузлов с галлием и костей с технецием.

Классификация неходжкинских лимфом

Определение иммуноморфологического варианта НХЛ основано на критериях обновленной классификации ВОЗ 2008 г.

Течение болезни зависит от клинических и молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Лимфомы разделены на индолентные (медленно протекающие) и в разной степени агрессивные, близкие по характеру и понятиям прежним лимфомам низкой, промежуточной и высокой степени злокачественности; морфологически индолентные - преимущественно зрелоклеточные, мелкоклеточные, а агрессивные - бластные, крупноклеточные (табл. 10.6). Сроки жизни нелеченных больных с длительно протекающими лимфомами исчисляются годами (медиана 7-10 лет), агрессивными - месяцами и даже неделями (медиана 1,5-2 года).

Таблица 10.6. Подразделение неходжкинских лимфом в зависимости от прогноза

Для определения прогноза у больных НХЛ был разработан специальный международный прогностический индекс (МПИ) . Выделено пять неблагоприятных прогностических факторов: возраст (старше 60 лет), стадия (III-IV), общее состояние больного (2-4 балла по шкале ECOG), число зон экстранодального поражения (более 1), повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. По числу этих показателей составлены группы низкой (0-1 фактор), промежуточной/низкой (2 фактора), промежуточной/высокой (3 фактора) и высокой (4-5 факторов) степени риска раннего прогрессирования и неудач лечения.

Однако этот единый прогностический индекс не смог отразить все особенности большого разнообразия иммуноморфологических и клинических вариантов неходжкинских лимфом. Позднее МПИ был уточнен для пожилых пациентов (адаптирован к возрасту), разработаны прогностические шкалы для фолликулярной лимфомы (FLIPI), для лимфом зоны мантии, выделены прогностические факторы для отдельных вариантов болезни (яичка, кожи, желудка, грибовидного микоза и др.).

По совокупности прогностических признаков, согласно существующим моделям, можно предсказать не только прогноз болезни, но и результат лечения. Кроме обозначенных в международном прогностическом индекс пяти признаков важное прогностическое значение имеют иммуноморфологический вариант лимфомы, число зон опухолевого поражения, симптомы интоксикации (В-симптомы), большой размер отдельных опухолевых образований (bulky), поражение костного мозга, предшествующее лечение и его результаты.

Для лечения лимфом применяются все виды противоопухолевой терапии.

Противоопухолевая терапия

Хирургическое лечение считалось показанным только при одиночных первичных опухолях ЖКТ. Существовало мнение о целесообразности оперативных вмешательств при I стадии болезни (после радикальной операции почти 60% больных живут без рецидивов 5 лет и более). В настоящее время это положение пересмотрено.

Хирургическое вмешательство является I этапом лечения только при отсутствии до-операционного определения гистогенеза выявленной опухоли ЖКТ.

Лечение установленных иммуноморфологически первичных НХЛ ЖКТ, из которых 2/3 локализуются в желудке, начинается с неоадъювантной лекарственной терапии (схема химиотерапии выбирается в соответствии с иммуноморфологическим диагнозом лимфомы).

Динамическое обследование (последовательно после каждых 2 циклов) определяет лечебную тактику в целом: при нарастающем эффекте продолжается лекарственная терапия до максимального эффекта; при появлении признаков прогрессирования обсуждается возможность выполнения хирургического вмешательства с решением вопроса о дальнейшей терапии в зависимости от объема выполненной операции. При развитии клинических проявлений НХЛ, требующих экстренного хирургического вмешательства (кровотечение, перфорация полого органа, кишечная непроходимость), необходимо выполнение операции, возможно паллиативного характера.

Попытки радикального удаления лимфом периферических лимфоузлов, средостения, кожи, миндалин и других органов и тканей нецелесообразны, т.к. они и без операции могут быть успешно излечены при использовании химио- и лучевой терапии.

Исключением является селезеночная форма лимфомы маргинальной зоны, частота которой составляет 20% всех неходжкинских лимфом маргинальной зоны и 3% всех НХЛ. Возникая преимущественно в возрасте старше 50 лет, опухоль характеризуется спленомегалией и поражением костного мозга без вовлечения периферических лимфоузлов. Опухолевое поражение селезенки выявляется всегда, независимо от ее размера (даже если установлено только поражение костного мозга).

Существуют отчетливые диагностические сложности, но при подтверждении этого варианта НХЛ (включая t(11;14)) спленэктомия - один из основных методов лечения, ау 50 % больных - единственный. Результатом спленэктомии является ликвидация цитопении, улучшение качества жизни и уменьшение опухолевой инфильтрации костного мозга (вплоть до нормализации). Наступившие ремиссии длительны. По показаниям дополнением к спленэктомии может быть монотерапия алкилирующими агентами + ритуксимаб. Обсуждается иммунотерапия (ритуксимаб) как альтернатива спленэктомии, особенно при выраженной цитопении, и использование неинтенсивных режимов полихимиотерапии (ПХТ) .

Лучевая терапия - эффективный метод лечения лимфом. Местные рецидивы в зоне облучения редки. Тем не менее лучевая терапия при лимфомах в виде самостоятельного метода лечения применяется редко. Лучевая терапия используется в основном в комбинации с химиотерапией (XT) в качестве завершающего этапа лечения.

В виде самостоятельного лечебного подхода лучевая терапия может быть использована при I (реже - II) стадии фолликулярных лимфом (I-II цитологического типа), I стадии негативной MALT-лимфомы желудка. При других иммуноморфологических вариантах неходжкинских лимфом независимо от степени распространенности процесса лучевая терапия применяется только после окончания индукционного курса химио- или иммунохимиотерапии.

Комбинированное химиолучевое лечение всегда следует начинать с XT. Степень интенсивности комбинированного лечения и выбор метода химиотерапии зависят от стадии, иммуноморфологического варианта лимфомы и времени наступления полной ремиссии. В определенных клинических ситуациях (ранние стадии индолентных лимфом в сочетании с быстрым наступлением полной ремиссии) количество индукционных курсов перед лучевым воздействием может быть сокращено до 3-4. Облучению подлежат только зоны бывшего поражения. При агрессивных НХЛ лучевую терапию следует осуществлять по завершении всего индукционного курса лекарственной терапии (6-8 циклов) независимо от времени наступления полного эффекта. Сокращение объема XT в этих случаях увеличивает риск рецидива.

У пожилых и ослабленных пациентов при наличии противопоказаний к химиотерапии может обсуждаться вопрос о паллиативной лучевой терапии на зоны поражения (суммарная очаговая доза (СОД) 30-36 Гр), однако результаты лечения будут заведомо хуже.

Химиотерапия - универсальный метод лечения, применяется при всех иммуноморфологических вариантах, стадиях и локализациях НХЛ. Опухолевые узлы при лимфомах обнаруживают чувствительность практически ко всем имеющимся противоопухолевым препаратам. Общая эффективность монохимиотерапии каждым препаратом колеблется в широких пределах, но при этом частота полных ремиссий невелика (10-30%).

При использовании же ПХТ ремиссии развиваются чаще, более продолжительны. Отчетливое улучшение лекарственной терапии в последние годы отмечается при применении таргетных препаратов в сочетании с цитотоксической XT: ритуксимаб (Мабтера) практически при всех вариантах В-клеточных неходжкинских лимфом, бортезомиб (Велкейд) при лимфомах зоны мантии, алемтузумаб (Кэмпас) при НХЛ Т-клеточного происхождения.

Терапевтическая тактика при НХЛ основывается на иммуноморфологическом варианте лимфомы, распространенности процесса (стадия), локализации первичного очага (клинический вариант болезни в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г.), прогнозе и этапе развития болезни (первая линия, лечение рецидива или рефрактерных форм). Основа успешного лечения - достижение эффекта при проведении первой линии терапии.

Монохимиотерапия при неходжкинских лимфомах используется нечасто, т. к. доказана возможность увеличения эффекта при применении полихимиотерапии практически при всех вариантах НХЛ. Монотерапия алкилирующими агентами может быть использована у пожилых больных при фолликулярной лимфоме (I-II цитологического типа), нодальной лимфоме маргинальной зоны, когда клинические проявления умеренны, а сопутствующая патология служит противопоказанием для более интенсивного воздействия.

Полихимиотерапия

Полихимиотерапия чаще всего проводится в виде коротких (1-2 нед.) циклов с интервалом 2-3 нед. Лечение продолжается до полной ремиссии или до тех пор, пока противоопухолевое действие от цикла к циклу нарастает. Проводимое лечение не отменяют и не переводят больного на другие методы ПХТ сразу после первого цикла, если он оказался безрезультатным, за исключением случаев, когда заболевание прогрессирует.

Для определения чувствительности опухолевой ткани к каждому конкретному виду полихимиотерапии необходимо провести не менее 2 циклов лечения. Если же и 2 цикла не привели к положительному результату, метод лечения заменяют на другой. Когда опухолевые узлы быстро уменьшаются, а за время перерыва между циклами вновь увеличиваются, можно говорить о резистентности опухоли и метод лечения должен быть изменен.

Принципы лечения агрессивных лимфоидных опухолей по сравнению с длительно протекающими индолентными различны. Продолжительность жизни больных с агрессивными типами лимфом находится в прямой зависимости от результатов лечения, степени выраженности эффекта. Эти больные всегда с самого начала нуждаются в активном лечении с целью получения максимального лечебного эффекта при первой линии терапии - достижение полной ремиссии.

Для больных с индолентными лимфомами зависимость срока жизни от результатов лечения менее заметна. Это обстоятельство послужило основанием, например, для предложения воздерживаться от лечения до появления выраженной клинической симптоматики при фолликулярных лимфомах (I-II типа) и в дальнейшем без особой необходимости не интенсифицировать проводимую терапию для непременного достижения полной ремиссии. Тем не менее, если рассчитывать на выздоровление и хорошее качество жизни, надо стремиться достичь полной ремиссии при любом варианте лимфом.

В связи с различной встречаемостью большое число иммуноморфологических вариантов лимфом на практике сводится к лечению нескольких видов опухолей, т. к. частота диффузной В-крупноклеточной лимфомы составляет более 30%, фолликулярных лимфом - 22-25%, лимфом маргинальной зоны - 7-8%, периферических Т-клеточных - 7 %. Другие варианты встречаются с меньшей частотой.

Опухоли агрессивные и высокоагрессивные обычно быстро растут и бурно прогрессируют, поэтому для них с самого начала (индукция первой ремиссии) требуется интенсивное, быстродействующее лечение - ПХТ. Следует помнить, что целью лечения любого иммуноморфологического варианта НХЛ является достижение максимального эффекта. Однако при агрессивных лимфомах (диффузной В-крупноклеточной, анапластической Т/О-фенотипа ALK-негативной, лимфоме Беркитта и др.) только достижение полной ремиссии считается эффективным лечением; достижение же частичной ремиссии относится к неэффективной терапии.

При схожести лечебной тактики при агрессивных и индолентных лимфомах терапия каждого варианта имеет свои особенности.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

У первичных больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой в первой линии терапии рекомендуется использование 6-8 курсов иммунохимиотерапии (R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-EPOCH-21, R-EPOCH-14). Основываясь на данных об эффективности и токсичности, в настоящее время признано целесообразным у больных в возрасте до 60 лет применять схемы с этопо-зидом (R-EPOCH); при благоприятном прогнозе - схему R-EPOCH-21, а при неблагоприятном прогнозе (наличие более 3 неблагоприятных факторов прогноза, большие опухолевые массы - более 10 см в диаметре, тестикулярная лимфома) - R-CHOP-14, СНОР-14, R-EPOCH-14.

Схема R-EPOCH оказывается высокотоксичной у пожилых пациентов. Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на результатах. Сокращение интервала до 10 дней в схемах R-CHOP-14, R-EPOCH-14 требует осуществления лечения с обязательным профилактическим применением КСФ-филграстима сразу после 1-го курса (нейпоген, неуластим, лейкостим) в стандартной дозе в 6-11-й день каждого цикла. Завершается лечение лучевой терапией (30-36 Гр).

Показаниями к лучевой терапии (локальная лучевая консолидация) служат зоны больших опухолевых масс (> 10 см, bulky), экстранодальные зоны и остаточные опухоли более 2 см. На зоны больших опухолевых масс доза лучевой терапии увеличивается до 30-40 Гр и осуществляется независимо от стадии болезни.

При начальных стадиях (I-II) и благоприятном прогнозе возможна модификация терапевтической тактики: проведение 3-4 курсов R-CHOP-21 с последующей лучевой терапией (30-36 Гр).

При наличии неблагоприятных прогностических факторов и, особенно, у молодых пациентов в качестве консолидации первой полной ремиссии целесообразно проведение высокодозной химиотерапией.

Достижение частичной ремиссии и прогрессирование болезни служат показанием для проведения лечения схемами второй линии. Терапия неэффективно леченных больных аналогична таковой при рецидивах и рефрактерных формах болезни. В этих клинических ситуациях обсуждается возможность проведения высокодозной XT с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (реже - аллогенной трансплантацией) и в зависимости от эффективности схемы второй линии различаются.

При планировании высокодозной XT для достижения полной или частичной ремиссии используют схемы DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, MINE, mini-BEAM; возможно добавление ритуксимаба к любой из комбинаций. Если высокодозная химиотерапия не планируется (больной не является кандидатом), то применяются следующие схемы второй линии: СЕРР, РЕРС, EPOCH + ритуксимаб и паллиативная лучевая терапия.

Из-за отсутствия большого мирового опыта по индивидуализации лечения различных морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом тактика ведения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой служит основой для лечения других вариантов агрессивных опухолей.

Лимфома зоны мантии

Своеобразный агрессивный вариант НХЛ - лимфома зоны мантии. Прогноз более благоприятен у больных при поражении селезенки, костного мозга, наличии опухолевых клеток в периферической крови без лимфаденопатии - так называемый индолентный вариант лимфомы зоны мантии. При лимфоме зоны мантии необходима интенсификация лечения, особенно у молодых пациентов: первая линия терапии - R-Hyper-CVAD/R-MA, R-EPOCH, R-maxi-CHOP/R-A.

Включение в схемы антрациклинов достаточно эффективно. Добавление ритуксимаба к любой из схем полихимиотерапии оправдано и повышает результативность. Завершением лечения может быть локальная лучевая терапия на исходные зоны поражения в дозе 30-36 Гр. Лечение пожилых больных более щадящее: использование R+CHOP, модифицированная схема Hyper-CVAD с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом в монорежиме.

Оптимистично применение кладрибина в сочетании с ритуксимабом. Задачей первичной терапии мантийноклеточной НХЛ является достижение полной ремиссии. Для лечения рецидивов и рефрактерных форм болезни (терапия второй линии) следует использовать кладрибин, бортезомиб, ПХТ (FC, FCMR, FMR, РЕРС и др.).

Получены предварительные, неубедительные данные о целесообразности проведения поддерживающей монотерапии ритуксимабом как в первой линии, так и при достижении эффекта во второй линии. Также с целью консолидации эффекта возможно осуществление высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) .

Наиболее продолжительно и интенсивно лечение лимфомы Беркитта. Склонность к раннему гематогенному распространению и необходимость достижения полной ремиссии именно у первичных больных требуют проведения интенсивной терапии. Традиционно в течение многих лет эффективно применяется не менее 6 блоков альтернативных циклов (А/В, А/В, А/В) - протокол BFM-90 (табл. 10.7).

Таблица 10.7. Протокол BFM-90

Интратекальная профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС) в 1-й и 5-й дни каждого блока. Строго обязательна профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО) . Основным видом профилактики поражения ЦНС является интратекальное введение метотрексата и цитарабина.

Лучевая терапия (краниальное и краниоспинальное облучение) не является адекватным профилактическим мероприятием и не имеет преимуществ перед интратекальной XT - констатировано развитие большого числа ранних рецидивов в центральной нервной системе и увеличение отдаленных токсических повреждающих эффектов.

В настоящее время появились модифицированные, но не менее интенсивные режимы и определение вариантов лечения в зависимости от прогноза. При лимфоме Беркитта к низкому риску относятся нормальная активность ЛДГ, наличие одиночной экстраабдоминальной опухоли размером менее 10 см и выполнение радикальной резекции абдоминальной опухоли.

Для больных с низким риском рекомендуется лечение по одной из следующих программ: R-CODOX-M, R-Hyper CVAD/R-MA, R+EPOCH. При невозможности проведения более интенсивных режимов и высоком риске рекомендуется R-CODOX-M/R-1VAC или схемы, используемые при низком риске. Лечение должно сопровождаться профилактикой СЛО и обязательным интратекальным введением метотрексата.

При высоком риске раннего прогрессирования в качестве консолидации достигнутой полной ремиссии возможно проведение высокодозной химиотерапии. При отсутствии полной ремиссии прогноз неблагоприятный, эффективной терапии второй линии практически нет, обсуждается использование высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК и паллиативной лучевой терапии.

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома клинически характеризуется обширным поражением преимущественно лимфоузлов средостения, обладает относительно благоприятным прогнозом, но требует применения многокомпонентной полихимиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевых очагов. Наиболее эффективно использование схемы МАСОР-В; количество индукционных циклов 6-8 с последующей лучевой терапией на средостение (СОД 32-36 Гр). Влияние на эффективность терапии добавления ритуксимаба к схемам ПХТ изучается.

Совсем по другим принципам проводится XT индолентных лимфом.

Один из частых вариантов индолентных лимфом - фолликулярные, которые представляют собой гетерогенную группу опухолей с различным прогнозом. Наиболее благоприятный прогноз при фолликулярных лимфомах I-II цитологического типа. Терапевтическая тактика у первичных больных при этой патологии зависит от выраженности клинических проявлений болезни. Тактика «наблюдай и жди» возможна при отсутствии клинических показаний к началу терапии (отсутствие у больного жалоб, умеренная лимфаденопатия, отсутствие симптомов интоксикации и выраженной опухолевой инфильтрации костного мозга). Констатация клинически выраженных проявлений болезни служит показанием к началу лечения.

В отличие от агрессивных лимфом, лечение которых всегда начинают с полихимиотерапией, при индукции ремиссии фолликулярных лимфом цитологического типа в течение некоторого времени с успехом может проводиться монохимиотерапия. При небольшом увеличении лимфоузлов, умеренной лимфоидной инфильтрации костного мозга без анемии и тромбоцитопении и при отсутствии симптомов болезни оправдано применение монохимиотерапии (наиболее часто хлорамбуцилом, флударабином) или монотерапия ритуксимабом - 4-8 еженедельных введения в дозе 375 мг/м2.

У пожилых и ослабленных больных с сопутствующей патологией при 1 стадии фолликулярной лимфомы 1-й цитологического типа возможно проведение только локальной лучевой терапии на зоны поражения.

При распространенном процессе в качестве первой линии терапии используется ПХТ с обязательным включением ритуксимаба - R-COP, R-CVP, R-E, R-FND, R-CHOP. Повышение эффективности при полихимиотерапии с ритуксимабом в настоящее время не вызывает сомнений. Схемы с флударабином также хорошо зарекомендовали себя в этих клинических ситуациях. Необходимо помнить о том, что при использовании флударабина возможно развитие гемолитической анемии и повышается риск инфекционных осложнений, особенно у больных пожилого возраста и при наличии сопутствующих хронических инфекций.

Развитие гемолитической анемии требует временной отмены флударабина и назначения кортикостероидов (преднизолон в дозе 1 мг/кг внутрь с последующей коррекцией дозы в зависимости от динамики уровня гемоглобина). ПХТ с антрациклинами (R-CHOP-21) в первой линии лечения фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа используется при наличии большой опухолевой массы и выраженной клинической симптоматике (например, сдавление и/или нарушение функции жизненно важных органов опухолевыми конгломератами, быстрое увеличение ранее небольших опухолей, наличие неблагоприятных факторов прогноза) и при фолликулярной лимфоме III цитологического типа. Количество индукционных циклов 6-8.

При достижении полной или частичной ремиссии показано проведение поддерживающей терапии ритуксимабом в течение 2 лет: 375 мг/м2 ритуксимаба в виде в/в инфузий каждые 2 мес. Целесообразность поддерживающей терапии ритуксимабом убедительно доказана: использование современных терапевтических подходов позволило впервые продемонстрировать увеличение показателя общей выживаемости больных при фолликулярной лимфоме.

При отсутствии эффекта (рефрактерные формы), развитии рецидива болезни или констатации трансформации фолликулярной лимфомы в диффузную крупноклеточную опухоль целесообразно проведение лечения по одной из схем второй линии (R-FCM, R-CHOP, схемы, используемые при диффузной крупноклеточной лимфоме). Возможно обсуждение применения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга у небольшого числа пациентов. Повторные ремиссии наступают реже, продолжительность их меньше.

Терапия других вариантов индолентных лимфом (нодальные и экстранодальные лимфомы маргинальной зоны) осуществляется по программам лечения фолликулярных лимфом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Наибольшие терапевтические сложности вызывают периферические Т-клеточные лимфомы (неспецифицированная, ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная, Т-лимфома, ассоциированная с энтеропатией, NK-лимфома). Стандартной терапевтической тактики пока не разработано. Учитывая более неблагоприятный прогноз лимфом Т-клеточной природы по сравнению с В-клеточными, лечение осуществляется по программам агрессивных лимфом: 6-8 курсов XT + лучевая терапия при локальных стадиях заболевания в дозе 30-40 Гр.

В первой линии терапии могут использоваться схемы CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD/MA. Обоснована интенсификация первой линии терапии анапластической крупноклеточной лимфомы при отсутствии экспрессии ALK-белка, так называемой анапластической ALK-негативной лимфомы, т.к. этот вариант характеризуется более неблагоприятным прогнозом. Цель лечения - достижение полной ремиссии.

При наличии неблагоприятных факторов прогноза (высокий риск в соответствии с МПИ) показана консолидация первой полной ремиссии высокодозной XT. Достижение частичной ремиссии расценивается как неэффективное лечение. При частичной ремиссии, прогрессировании заболевания и развитии рецидива больным рекомендуется вторая линия терапии, если больной может быть кандидатом для проведения высокодозной терапии, но необходимо лечение по одной из циторедуктивных схем второй линии (DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, mini-BEAM, MINE) с последующей оценкой эффекта.

При достижении полной или частичной ремиссии - проведение высокодозной химиотерапии с последующей поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга. Если больному не планируется высокодозная XT, то терапия ограничивается применением алем-тузумаба (Кэмпас), бортезомиба (Велкейд), гемцитабина (Гемзар) в сочетании с паллиативной лучевой терапией.

Следует помнить об особенностях лечения отдельных клинических вариантов неходжкинских лимфом.

При первичной НХЛ яичка первой линией терапии служит радикальная ОФЭ. Однако ОФЭ в самостоятельном виде считается неадекватным лечебным воздействием: у подавляющего числа пациентов без дополнительных лечебных мероприятий развивается рецидив болезни в первые 2 года.

Учитывая выраженную склонность к гематогенному диссеминированию и билатеральному поражению яичка, терапия начинается с проведения XT - 3 курса антрациклинсодержащих схем (CHOP, R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP) с обязательной профилактикой поражения ЦНС (интратекаль-ное введение 12 мг/м2 метотрексата, 20 мг/м2 цитарабина, 20 мг/м2 преднизолона по завершении каждого цикла химиотерапии).

При достижении ремиссии после 3 курсов необходимо проведение еще 3 курсов XT с обязательной последующей лучевой терапией: при I стадии - 25-30 Гр на мошонку, при II стадии - 30-35 Гр на мошонку и лимфоузлы малого таза и парааортальных областей. При констатации частичной ремиссии после 3 индукционных курсов XT общее число курсов увеличивается до 6-8 с обязательным последующим осуществлением лучевой терапии на мошонку и регионарные лимфоузлы сувеличением СОД до 35-45 Гр. Адекватная лечебная тактика позволяет добиться стойких положительных результатов: 4-летняя безрецидивная выживаемость 93 %.

При благоприятном прогнозе в целом поражение различных отделов костной системы оказывает неодинаковое влияние на судьбу больных: неблагоприятно поражение позвоночника и костей таза (10-летняя выживаемость 24 и 36% соответственно), при вовлечении лицевого скелета 60% больных переживают этот срок, а развитие изолированных опухолей голеней наиболее благоприятно (Ю-летняя выживаемость 80%).

Больные с локальным поражением костей должны получать полихимиотерапию (антрациклинсодержащие схемы) с последующим облучением всей кости в дозе 35 Гр. Нет показаний для профилактики поражения центральной нервной системы. Адекватная комбинированная терапия демонстрирует стойкую безрецидивную выживаемость более чем в 70% случаев.

При первичной лимфоме ЦНС хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли (в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование) медиана выживаемости составляет 4-6 мес.

Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы наступают в первые 12 мес, а переживает этот срок менее 20% больных.

В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапии. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что в целях наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии и осуществляться при констатации полной ремиссии. У пожилых больных (> 60 лет) суммарная доза лучевой терапии должна быть снижена.

Использование системной XT затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) . Поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная XT цитостатиками в высоких разовых дозах: 2-3 г/м2 метотрексата, или 3 г/м2 цитарабина, или 2 г/м2 циклофосфамида. Эффективность использования больших доз метотрексата (> 3 г/м2) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ.

Введение должно осуществляться в виде длительных (> 3 ч) в/в инфузий со стандартной профилактикой кальция фолинатом (Лейковорин) и повторением введений каждые 2-3 нед. Применение системной ПХТ уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. В то же время добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект.

Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 г/м2) с циклофосфамидом (15-30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100-150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/ сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80% случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (ломустин, кармустин). Накапливается мировой опыт по использованию темозоломида (Темодал).

Отрицательное влияние на результаты оказывает возраст (результаты хуже у лиц старше 65 лет), тяжелое общее состояние больного (2-3 балла по ECOG), выраженный неврологический дефицит, требующий применения противосудорожных препаратов, снижение клиренса креатинина.

Гематогенное (метастатическое) лептоменингеальное поражение центральной нервной системы развивается при всех вариантах НХЛ (чаще - при агрессивных). Поражение оболочек мозга подтверждается при выполнении люмбальной пункции высоким содержанием опухолевых клеток в ликворе.

С лечебной целью в спинномозговой канал с интервалом 4 дня вводятся одномоментно метотрексат 12,5 мг/м2, цитарабин 20 мг/м2 и дексаметазон 4 мг/м2 или преднизолон 25-30 мг/м2. Лечение продолжается до тех пор, пока в трех последовательных анализах спинномозговой жидкости будет обнаруживаться не более 5/мкл (нормальный цитоз).

В процессе проведения химиотерапии наблюдаются осложнения и побочные явления, обусловленные препаратами, входящими в состав поли- и монохимиотерапии.

Режимы терапии представлены в табл. 10.8.

Таблица 10.8. Режимы терапии при неходжкинских лимфомах

И.В. Поддубная

Therapeutic Options in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: Part 1. Current Treatment Approaches

Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri, MD, Assistant Professor, Lymphoma/Myeloma Service
Myron S. Czuczman, MD, Chief, Lymphoma/Myeloma Service, Departments of Medicine and Immunology, Roswell Park Cancer Institute Buffalo, New York
Опубликовано: ONCOLOGY. Vol.23 No.6

Добавление ритуксимаба к системной химиотерапии повысило эффективность, беспрогрессивную и полную выживаемость пациентов с недавно диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL). Использование ритуксимаба изменяет биологию и клиническое поведение DLBCL у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой. Основываясь на ретроспективных исследованиях, становится очевидно, что группа пациентов с резистентными или рецидивирующими лимфомами после терапии ритуксимабом и химиотерапии представляет собой особую группу с более высокой степенью сопротивления химиотерапии по сравнению с пациентами DLBCL, получающими одну только химиотерапию. Основой терапии «чувствительных» пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной болезнью продолжает быть химиотерапия спасения с или без ритуксимаба, сопровождаемого высокодозной химиотерапией высокой дозы и аутологичной трансплантацией стволовой клетки. Пациенты, которым высокодозная химиотерапия противопоказана, могут извлечь выгоду из растущего числа режимов, объединяющих новые препараты с многообещающей активностью и управляемой токсичностью. Авансы в биотехнологии привели к развитию биомаркеров, используемых для классификации или стратификации риска у пациентов с DLBCL. Этот обзор, состоящий из двух частей, суммирует варианты терапии для пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Согласно опубликованной статистике, в 2008 г. были диагностированы приблизительно 66 120 новых случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ), и 19 160 пациентов с лимфомой умерли от своей болезни, несмотря на доступные в настоящее время методы лечения . Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), самый распространенный тип НХЛ, имеет агрессивное клиническое течение и может быть далее разделена на подгруппы с различными биологическими особенностями и прогнозами .

Таргетные методы лечения, такие как моноклональные антитела (ритуксимаб), были выработаны в ответ на потребность в новых схемах лечения с лучшей эффективностью и более терпимой токсичностью, чем связанные с ранее доступной «только химиотерапией». Объединение ритуксимаба (R) со стандартными дозами циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-СНОР) позволило достичь более высокой эффективности, беспрогрессивной и общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией (СНОР) у пациентов с DLBCL. Многочисленные рандомизированные клинические испытания, оценивая эффективность добавления ритуксимаба к стандартному СНОР и СНОР-подобным курсам, продемонстрировали, что химиоиммунотерапия R-СНОР приводит к частоте полного ответа (CR) между 75% и 88%, и 5-летней выживаемости между 50% и 80% .

В то время как клиническая выгода добавления ритуксимаба к СНОР и СНОР подобным курсам при первичной терапии DLBCL является несомненной, необходимо переоценить ранее принятые биомаркеры ответа (то есть, выражение Bcl-2, Международный Прогностический Индекс и т.д.) и ответить на вопрос: как лечить тех пациентов, которые не в состоянии ответить или рецидивируют после инициальной химиоиммунотерапии? Другими словами, R-СНОР не только улучшил выживаемость у пациентов с DLBCL, но также изменил биологию и ответ на последующую терапию для пациентов с резистентной/рецидивирующей DLBCL. Есть всевозрастающая потребность далее характеризовать механизмы, которыми DLBCL развивает сопротивление к ритуксимабу и цитостатикам, для попытки лучше проектировать стратегии преодоления резистентности.

Пациенты с резистентной DLBCL представляют гетерогенную группу с различными молекулярными особенностями. У тех, которые имели первично-резистентную форму, мы были не в состоянии значительно улучшить результат лечения, несмотря на введение ритуксимаба в схемы терапии спасения или начальной терапии. Различия в клиническом поведении и терапевтическом ответе пациентов с GBC и non-GBC DLBCL в значительной степени неизвестны. Эта статья суммирует старые и новые подходы в лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Высокодозная химиотерапия с поддержанием аутологичными стволовыми клетками

Роль высокодозной химиотерапии (HDC) с поддержанием аутологичными стволовыми клетками (ASCS) в лечении рецидивирующей/рефрактерной DLBCL была подтверждена III фазой международного рандомизированного клинического исследования PARMA . В этом протоколе пациентам с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL было проведено по два цикла химиотерапии спасения с последующей рандомизацией на цитарабин/платино-содержащие курсы или их комбинацию с ASCS. Результаты этого исследования продемонстрировали, что пятилетние свободная и общая выживаемость в группе с трансплантацией составляли 46% и 53%, по сравнению с 12% и 32%, соответственно, при проведении только химиотерапии.

Основываясь на этих результатах, химиотерапия спасения, сопровождаемая HDC-ASCS, была принята как стандарт лечения для пациентов с DLBCL. Последующая работа сосредоточилась на определении прогностических факторов - кто из пациентов наиболее вероятно извлечет выгоду из HDC-ASCS .

Д-р Alejandro Martin сообщил (по результатам исследования GEL/TAMO) о выводах ретроспективного анализа влияния ритуксимаба на эффективность лечения в комбинации с ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин) у пациентов с DLBCL как терапии спасения . Было изучено 163 пациента с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, которые получили R-ESHAP как терапию второй линии, 94 из которых ранее получали ритуксимаб в первой линии (R+) против 69, кто получил одну только химиотерапию (R-).

При одномерном анализе эффективность была выше среди пациентов, которые не были ранее пролечены ритуксимабом, но это наблюдение не подтверждалось при многомерном анализе. R-ESHAP произвел полный ответ в 67%, и 37% ранее получали R-СНОР, против 81% и 56% для пациентов, ранее имевших СНОР (P=.045, P=.015 соответственно). Кроме того, и частота выживаемости без прогрессирования в течение 3 лет были значительно выше для пациентов в группе R– (57% и 64%), по сравнению с теми в R+ группе (38% и 17%; P<.0001 и P=.0005 соответственно). Тот же самый процент пациентов в обеих группах подвергся последующей HDC-ASCS. В мультивариантном анализе предшествующее использование ритуксимаба, как находили, было предвещающим индикатором худших показателей общей и беспрогрессивной выживаемости .

Результаты этого ретроспективного исследования предлагают, чтобы у пациентов DLBCL, которые рецидивируют или не дают ответа на терапию ритуксимабом/химиотерапию, была «более стойкая к терапии» ризидуальная болезнь. Это наблюдение подчеркивает потребность в дальнейшем изучении и определении клеточных и молекулярных механизмов, за счет которых развивается резистентность.

С другой стороны, сомнительно, может ли ритуксимаб увеличить противоопухолевую активность системной химиотерапии в терапии спасения или до какой степени использование HDC-ASCS улучшает результаты лечения у пациентов, получавших R-CHOP. Две группы исследователей показали улучшение эффективности, добавляя ритуксимаб к таким режимам спасения как, чтобы спасти режимы, такие как ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) или DHAP (дексаметазон, «высокие» дозы цитарабина, цисплатинвысокая доза cytarabine, цисплатин) . Однако большинство пациентов, включенных в эти испытания, не были ранее пролечены ритуксимабом на начальном этапе.

Исследование GELA сообщает об анализе длительно живущих 202 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после R-CHOP или СНОР. Все 202 пациента подверглись химиотерапии спасения; 31 получили ритуксимаб-содержащие режимы (22 ранее лечились СНОР и 9 с R-СНОР). Пациенты продемонстрировали 2-летнюю полную выживаемость 58%, в противоположность 24%, получавшим только химиотерапию (P=.00067). Хотя числа были маленькими, интересно заметить, что выгода добавления ритуксимаба к режиму спасения была статистически существенной только для тех, кто получал СНОР на начальном этапе лечения. Учитывая чрезвычайно незначительное количество пациентов в группе ритуксимаб-содержащей терапии спасения, ранее получавшей R-СНОР (n=9 пациентов), никакие определенные выводы не могут быть сделаны.

Выбору химиотерапии спасения после неудачи схемы R-СНОР посвящено мультицентровое исследование III фазы, Совместное Испытание по рецидивирующей Агрессивной Лимфоме (CORAL). Кроме того, это исследование нацелено на определение роли, если таковая вообще имеется, поддерживающей терапии ритуксимабом после HDC-ASCS. В этом исследовании пациенты с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после индукции R-СНОР рандомизируются, чтобы получить три цикла R-ICE или R-DHAP, а затем высокодозную химиотерапию в режиме BEAM и ASCS. Впоследствии пациенты рандомизированы на поддерживающую терапию ритуксимабом или наблюдение. Исследование зарегистрирует в общей сложности 400 пациентов, которые будут стратифицированы:

Предшествующая терапия ритуксимабом.
Время до рецидива (то есть в течение 12 месяцев или спустя 12 месяцев после начальной терапии).
Первично-резистентная болезнь.

Недавно исследователи сообщили о временном анализе относительно 200 пациентов, которые продемонстрировали, что факторы, затрагивающие 2-летнюю без событийную выживаемость, включали IPI 0 или 1 против выше (56% против 39% соответственно; P=.0084); рецидивирование спустя <12 месяцев после завершения терапии первой линии (36% против 68% соответственно; P<.001); и предшествующее использование ритуксимаба (34% против 66% соответственно; P<.001) . Предварительные результаты исследования CORAL утверждают прогнозирующую ценность IPI для рецидива, время до его наступления и влияние ретуксимаба на образование «стойкого фенотипа» к терапии стандартными режимами спасения. Заключительные результаты этого исследования с нетерпением ожидаются, чтобы определить более эффективный режим спасения и потенциальную роль ритуксимаба в поддержке после HDC-ASCS при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Терапия спасения

Цель режимов спасения состоит в том, чтобы достигнуть максимальной опухолевой циторедукции перед проведением HDC-ASCS . Единственное предполагаемое рандомизированное испытание фазы III – продолжающееся исследование CORAL . В то время как результаты этого международного исследования будут служить справочником по отбору лучших двух режимов спасения, оптимальная терапия второй линии для рецидивирующей/рефрактерной DLBCL потребует дополнительного исследования. Вообще, в настоящее время, выбирая оптимальный режим спасения для индивидуальных пациентов, мы считаем режимы связанными с более высокой частотой CR, низкой гематологической и негематологической токсичностью и дающими ограниченное повреждение стволовых клеток, а также рабочий статус пациента и коморбидность.

В зависимости от используемых агентов, химиотерапия спасения может быть разделена на две группы: платин-содержащие схемы и не содержащие платину. Вообще, основанные на платине режимы спасения приводят к более высокой эффективности, но предполагают более высокую гематологическую и негематологическую токсичности, чем не содержащие платину режимы. Основанные на платине режимы предпочтительны у пациентов, которые являются кандидатами на HDC-ASCS, а не использующие платину используются чаще у больных с рецидивами после трансплантации, пожилых пациентов, которые не являются кандидатами для HDC-ASCS из-за возраста и/или коморбидного статуса.

Основанные на платине режимы при рецидиве DLBCL

Антиопухолевые эффекты цисплатина, карбоплатина и оксиплатина при В-клеточных лимфомах были продемонстрированы в преклинических и клинических исследованиях. Цисплатин был экстенсивно изучен в комбинации с высокой дозой цитарабина или гемцитабина на основе режимов, таких как DHAP, ESHAP, GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) с или без ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной лимфомах . Кроме того, карбоплатин был объединен с ифосфамидом и этопозидом (ICE) с или без ритуксимаба .

Вообще, основанные на платине режимы дают возможность получения ответа в пределах от 43% до 82% и частоту CR 16-61%. Успешная мобилизация стволовых клеток периферической крови была зарегистрирована у большинства пациентов, являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию. Однако эти режимы спасения связаны с существенной гематологической токсичностью (3-4 степени) и негематологической токсичностью (1-2 степени). Нейтропения 3-4 степени происходит в 50-70% случаев, тромбоцитопения 3-4 степени наблюдается от 30% до 90%, и от 40% до 70% пациентов требуют, по крайней мере, однократной трансфузии эритроцитарной массы. О госпитализации в период нейтропенической лихорадки сообщали 10-20% . Кроме того, негематологическая токсичность, отмеченная с цисплатиновыми, включает почечную дисфункцию, сердечную токсичность (только ифосфамид-содержащий режимы), нейротоксичность (ифосфамид-содержащий режимы) и мозжечковую токсичность (высокие дозы цитарабина, <5% случаев). Недавно несколько исследований оценили возможность замены цисплатина/карбоплатина на оксалиплатин, учитывая его более благоприятный профиль токсичности. Однако до настоящего времени никакие существенные изменения в противоопухолевом эффекте или профиле токсичности доступных в настоящее время режимов спасения не были продемонстрированы этой стратегией .

«Не платин-содержащие» режимы спасения

Ранее четыре не содержащих платины режима использовалось, прежде всего, в схеме спасения в качестве кондиционирования перед высокодозной химиотерапией и ASCS. Антиопухолевая активность режимов, таких как MINE (метилпреднизолон, ифосфамид, митоксантрон, этопозид), IVAD (ифосфамид, этопозид, цитарабин, дексаметазон), IEV (ифосфамид, эпирубицин, этопозид) и Mini-BEAM (бусульфан, этопозид, цитарабин, мелфалан), была сопоставима наблюдаемым основанным на платине режимам . Эффективность при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL любого из этих четырех режимов у не получавших ранее ритуксимаб изменялась от 64% до 75%, с профилями безопасности, подобными таковыми при содержащих платину режимах .

Использование этих режимов со временем снижалось по нескольким причинам, включая: ограничение использования антрациклинов для пациентов, которые ранее получали CHOP/R-CHOP из-за кардиотоксичности; отказ от мелфалана, чтобы «защитить» стволовые клетки; уменьшение негематологической токсичности при использовании ифосфамида.

Обычно используются не содержащие платины режимы, прежде всего основанные на гемцитабине. Эти режимы хорошо переносятся пожилыми пациентами. О 3-4 степени нейтропении и тромбоцитопении сообщали только у 20% и 10-25% пациентов соответственно .

Другая стратегия, используемая другими исследователями, состоит в том, чтобы изменить список ранее используемых агентов. Хороший пример этого подхода – развитие инфузионного EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) режима, с или без ритуксимаба. Wilson и другие продемонстрировали, что EPOCH был очень эффективен (74% OR, с 24%-ным CR) при вновь рецидивирующей/рефрактерной агрессивной НХЛ, с приемлемым профилем токсичности. Уровень сердечной токсичности был чрезвычайно низок (3%) несмотря на то, что у 94% пациентов было предшествующее лечение с антрациклином . О подобной противоопухолевой активности сообщили Jermann с соавторами, использовавшие схему R- EPOCH .

Ритуксимаб в терапии спасения

Роль ритуксимаба в комбинации с системной химиотерапией в терапии спасения не была определена так четко, как для инициального лечения пациентов с DLBCL. Клиницисты предположили, что добавление ритуксимаба может привести к лучшему контролю за болезнью, чем одна только химиотерапия у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, не увеличивая токсичность. Две группы исследователей недавно обратились к этому вопросу: одна команда проверяла эффективность ритуксимаба в комбинации с ICE (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC), а другая оценивала комбинацию ритуксимаба плюс DHAP-VIM (этопозид, ифосфамид, метотрексат) (Нидерландско-Бельгийская Совместная Группа, HOVON) .

Исследование HOVON было проспективным рандомизированным исследованием III фазы, тогда как исследование MSKCC сравнило результаты R-ICE при терапии спасения с историческими результатами при ICE. Результаты этих исследований продемонстрировали, что дополнение ритуксимаба, кажется, улучшает различные результаты лечения, не увеличивая существующую токсичность. Кроме того, у использования ритуксимаба в комбинации с химиотерапией спасения не было негативного воздействия на сбор стволовых клеток периферической крови. Важно отметить, что большинство пациентов, зарегистрированных в MSKCC и HOVON, первоначально получали схему СНОР или СНОР и, возможно, имели различную чувствительность опухоли к R + режимам спасения.

Недавно изданные группой GEL/TAMO данные позволяют предположить, что R-ESHAP, кажется, более выгоден для ритуксимаб-нативной рецидивирующей/резистентной DLBCL. Это ретроспективное исследование, сравнивающее эффекты терапии до эры ритуксимаба и ответов на R-ESHAP, предположило, что рецидивирующие пациенты более резистентны к лечению . Мы с нетерпением ожидаем результатов исследования результатов CORAL для определения роли ритуксимаба в терапии спасения .

Подготовил А.В. Колганов

Литература:

Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 58:71-96, 2008.
Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403:503-511, 2000.
Coiffier B, Lepage E,. Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus ритуксимаба compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002.
Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus ритуксимаба versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7:379-391, 2006.
Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 333:1540-1545, 1995.