Мононуклеары: моноциты и макрофаги. Мононуклеарная фагоцитирующая система К системе мононуклеарных моноцитов относятся

/ 25
ХудшийЛучший

В систему мононуклеарных фагоцитов входят моноциты крови и различные макрофаги (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги соединительной ткани, клетки Лангерганса, астроциты глии, остеокласты). Все они возникают из гемопоэтической стволовой клетки и проходят ряд стадий: монобласт-промоноцит-моноцит-макрофаг.

Созревают под влиянием четырех гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ), выделяемых Т-лимфоцитами, фибробластами и макрофагами. В зависимости от последующей локализации макрофаги приобретают специфические структурные и морфологические черты. Они несут на поверхности маркеры: CD14, Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, рецепторы для СЗ-компонента комплемента и HLA-DR антигены. CD14 молекулы связывают липополисахариды бактерий вместе с белком сыворотки крови, при активации макрофагов они сбрасываются с клетки.

Фагоциты обладают развитым лизосомальным аппаратом, где содержится большое количество ферментов.

Функции макрофагов:

Распознавание и представление (презентация) антигенов,

Секреция медиаторов системы иммунитета (монокинов).

Фагоцитоз. Феномен фагоцитоза открыт в 1883 году И. И. Мечниковым (см. историю развития иммунологии).

Процесс фагоцитоза происходит в несколько стадий:

Стадия хемотаксиса представляет собой целенаправленное движение макрофагов к объекту фагоцитоза (корпускулярный антиген), который выделяет хемотаксические факторы (бактериальные компоненты, анафилатоксины, лимфокины и т. д.).

Стадия адгезии реализуется 2 механизмами: иммунным и неиммунным. Неиммунный фагоцитоз осуществляется за счет неспецифической адсорбции антигена на поверхности макрофага. В иммунном фагоцитозе участвуют Fc-рецепторы макрофагов к иммуноглобулинам. В одних случаях макрофаг несет на своей поверхности антитела, за счет которых прикрепляется к клетке-мишени. В других - с помощью Fc-рецептора он сорбирует уже образовавшийся иммунный комплекс за счет свободных Fc-фрагментов антител. Антитела и факторы комплемента, усиливающие фагоцитоз, называют опсонинами.

Стадия эндоцитоза (поглощения). При этом происходит инвагинация мембраны фагоцита и обволакивание объекта фагоцитоза псевдоподиями с образованием фагосомы. В дальнейшем фагосома сливается с лизосомами и образуется фаголизосома.

Стадия переваривания. В эту стадию происходит активация лизосомальных ферментов, разрушающих объект фагоцитоза.

Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. При завершенном фагоцитозе происходит полное переваривание и бактериальная клетка погибает. При незавершенном фагоцитозе микробные клетки остаются жизнеспособными. Это обеспечивается различными механизмами. Так, микобакгерии туберкулеза и токсоплазмы препятствуют слиянию фагосом с лизосомами; гонококки, стафилококки и стрептококки могут быть устойчивыми к действию лизосомальных ферментов, риккетсии и хламидии могут долго персистировать в цитоплазме вне фаголизосомы.

Распознавание и представление антигенов макрофагами.

В результате фагоцитоза и переваривания антигенов образуется большое количество низкомолекулярных антигенных фрагментов. Часть из них в виде пептидов перемещается на поверхность макрофага.

Если перевариванию подвергался собственный АГ организма, то он связывается с молекулами HLA I класса (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Экзоантигены - пептиды длиной 12-25 аминокислот связываются с молекулами 2 класса (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ). Только после этого они взаимодействуют с Т-хелперами. Таким образом, макрофаги представляют переработанный антиген Т-хелперам в комплексе со своими HLA антигенами (1-й сигнал).

Секреция медиаторов иммунной системы (монокинов). Вторым сигналом для активации Т-хелперов является выделение макрофагами интерлейкина I - монокина с многообразным биологическим и пирогенным действием. Кроме этого, макрофаги выделяют другие медиаторы: ИЛ-3, 6, 8, 10, 15, фактор некроза опухоли (ФНО), простагландины, лейкотриены, интерфероны? и?, факторы комплемента, ферменты.

ИЛ-1 и ФНО - основные медиаторы макрофагов, выделяются под действием эндотоксина - липополисахарида многих видов бактерий, индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, септический шок. Основным их свойством является провоспалительное действие. Они стимулируют пролиферацию клеток-киллеров, направленных против опухоли, а также непосредственно разрушают многие клетки. ФНО увеличивает продукцию интерферонов, ИЛ-1 и ИЛ-2. Кроме этого, он оказывает и системное действие, в частности усиливает выделение гормонов гипоталамусом.

1218 0

Макрофаги и моноциты относятся к так называемым профессиональным антигенпрезентирующим клеткам и, согласно современным представлениям, объединены в систему мононуклеарных фагоцитов, в которую также входят монобласты и промоноциты.

Подобно нейтрофилам они участвуют в обеспечении первой линии защиты против различных чужеродных воздействий.

Наряду со своими основными функциями - представление антигена, фагоцитоз и цитотоксичность - эти клетки осуществляют и различные регуляторные влияния. Современные представления о мононуклеарных фагоцитах свидетельствуют об их участии как во врожденном, так и приобретенном иммунитете.

В отличие от других клеток, обладающих выраженной способностью к фагоцитозу (нейтрофилы, тучные клетки, базофилы, эозинофилы), как моноциты периферической крови, так и тканевые макрофаги являются предметом интенсивного изучения, что нашло отражение во множестве публикаций. Не осталось в стороне и изучение роли мононуклеарных фагоцитов при опухолевом процессе, что способствовало накоплению множества данных, расширяющих информацию по этому вопросу.

Характеристика макрофагов

Характеристика мононуклеарных фагоцитов как антигенпрезентирующих клеток была дана в первой части монографии. В связи с этим нам представляется целесообразным ограничить изложение данных этой главы, во-первых, сведениями, которые отражены в литературе последних лет, а во-вторых, теми, которые могут иметь значение для понимания их роли в опухолевом процессе.

Макрофаги - долгоживущая популяция клеток, их максимальное количество находится в соединительной и лимфоидной тканях, особенно ассоциированных со слизистой оболочкой. Как известно, своеобразным аналогом макрофагов в печени являются клетки Купфера, которые фагоцитируют, осуществляют процессинг и представление различных антигенов, а в мозгу - клетки микроглии и астроциты.

Контроль созревания моноцитов в костном мозгу осуществляется такими цитокинами, как IL-3, GM-CSF, M-CSF, IFNa/в; избирательным фактором роста мононуклеарных фагоцитов является M-CSF.

Известно, что моноцитопоэз усиливается провоспалительными цитокинами макрофагов по принципу обратной связи: после дифференцировки моноцитов в макрофаги последние начинают продуцировать цитокины, которые, в свою очередь, усиливают моноцитопоэз.

На различных его стадиях превалирующая роль принадлежит различным цитокинам, однако в конечном счете основными в этом процессе являются IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-9, IL-11, IFNy, IL-4. Моноциты могут быть прямыми предшественниками дендритных клеток in vivo, которые стали известны как CD8a+дендритные клетки (ДК) и могут осуществлять перекрестную презентацию антигена CD8+ Т-лимфоцитам.

Поверхностная мембрана макрофагов в высшей степени мозаична, так как формируется большим количеством различных соединений (белками, углеводами, липидами), ее наружная и внутренняя поверхности связаны и характеризуются способностью быстро и постоянно синтезировать вещества, которые ее формируют, что обеспечивает надежность реализации мононуклеарными фагоцитами их важнейших функций (фагоцитоза, цитотоксичности и др.). Такая мобильность, очевидно, является результатом сложного эволюционного пути, который прошли фагоцитирующие клетки.

Поверхность мембраны мононуклеарных фагоцитов изобилует различными рецепторами, из которых наиболее разносторонне изучены FcR для иммуноглобулинов, а также рецепторы к цитокинам, гормонам, различным фракциям комплемента. Интерес к изучению рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулина обусловлен тем, что эти рецепторы играют одну из главных ролей в осуществлении практически всех функций фагоцитирующих клеток.

Известны три типа рецепторов для иммуноглобулинов, которые были идентифицированы при изучении макрофагов мышей:

1) высокоаффинный рецептор для IgG - FcyRI (CD64), обладающий способностью связываться с мономерным агрегированным IgG, а также входящий в состав иммунных комплексов; экспрессируется исключительно на макрофагах и нейтрофилах и опосредует фагоцитоз и антителозависимую цитотоксичность;

2) низкоаффинный рецептор для IgG - FcyRII (CD32);

3) FcyRIII (CD16), который связывает IgG только в составе иммунных комплексов и экспрессируется макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками и естественными киллерами.

Некоторые FcyR обладают повышенным сродством к отдельным подклассам IgG (IgGp IgG2a, IgG3, IgG4). FcR могут связываться и с иммуноглобулинами других изотипов (М, А, Е). В частности, связывание с IgM особенно характерно для перитонеальных макрофагов крыс, IgA - моноцитов человека и IgE - альвеолярных и перитонеальных макрофагов крыс, моноцитов человека. Низкоаффинный Fc-рецептор связывается с IgE (FceR), что сопровождается усилением транскрипции генов TNFa и IL-ip с резким усилением продукции этих цитокинов макрофагами.

FcRI могут экспрессировать как покоящиеся макрофаги, так и активированные IFNy. Практически все антигенпрезентирующие клетки, включая и макрофаги, способны экспрессировать высокий уровень FcRI параллельно с экспрессией антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) , CD40, CD88. Новый взгляд на антигенпрезентирующие клетки позволяет рассматривать FcRI как связующее звено между врожденным и адоптивным иммунитетом в результате поглощения иммунных комплексов, что в последующем имеет значение для индукции Т-зависимого ответа.

Одной из важных характеристик FcR, обеспечивающих их быструю реакцию на различные воздействия, является способность к перераспределению на мембране и взаимодействию с в2-интегринами (молекулярные основы этого взаимодействия остаются неизвестными).

Наряду с Fc-рецепторами, участвующими в активации макрофагов, описан еще один - FcRIIb - уникальный ингибиторный рецептор, который ингибирует внутриклеточные сигналы при взаимодействии с иммунными комплексами, содержащими IgG.

Благодаря изучению этого рецептора получены новые и очень важные данные, согласно которым антиген способен взаимодействовать с активационными и ингибиторными Fc-рецепторами как макрофагов костного мозга, так и клеток Лангерганса и дендритных клеток, что способствует усилению Т-клеточной пролиферации и индукции гуморального иммунитета.

Эти данные свидетельствуют о том, что FcRIIb, несмотря на то что он является инги-биторным рецептором, способен осуществлять и позитивную регуляцию презентацией иммунных комплексов, в состав которых входит IgG, что уже сегодня подтверждено при исследовании дендритных клеток.

Только мононуклеарные фагоциты экспрессируют трансмембранный белок CD163, который является членом семейства рецепторов-скавенджеров (рецепторы-мусорщики - scavenger receptor family), и его экспрессия регулируется антивоспалительными медиаторами.

Интерес к изучению роли этого рецептора в последнее время возрастает в связи с доказательствами его участия в различных патологических процессах и его способностью связываться с системой гаптоглобина-гемоглобина (Hb-Hp), что вызывало активацию продукции IL-10 и ингибировалось анти-СD163-антителами. Имеющиеся по этому вопросу данные с полным основанием рассматриваются как идентификация нового пути защитного противовоспалительного эффекта моноцитами и макрофагами человека.

Как отмечалось, естественные киллеры и активированные цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) экспрессируют рецепторы NKG2D. Макрогфаги также экспрессируют этот рецептор, который способен распознавать некоторые поверхностные лиганды, связанные с антигенами I класса ГКГ.

Такие лиганды активно экспрессируются клетками при ряде патологических процессов, а также опухолевыми клетками, и связывание с ними сопровождается активацией макрофагов; не исключено, что экспрессия NKG2D и их перераспределение на поверхности клеток играет роль в нерестрикти-рованном (естественном) лизисе.

Мононуклеарные фагоциты экспрессируют также: антигены I и II классов главного комплекса гистосовместимости; МАС-1; la-антигены; различные адгезивные молекулы (LFA-1, LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, интегрины и др.); рецепторы для компонентов комплемента (CR1, CR3, CR4, CR5, CD35, CD88 и др.); рецепторы для цитокинов (IL-1 - CDwl25, TNF - CD120a/b, IFNy - CDwll9); рецепторы для хемокинов (СС1, СС2, ССЗ, СС4, СС5, СС6, СС7, СС8), которые связываются с различными хемоаттрактантами (MIP-1, MIP-la, МIР-1р, МСР, RANTES и др.); маннозные, маннозофруктозные или лектиноподобные рецепторные молекулы, а также рецепторы для фибронектина. Поверхность макрофагов имеет и TOLL-подобные рецепторы - TLR-2 и TLR-4, с участием которых осуществляются защитный эффект макрофагов и апоптоз макрофагов, нагруженных бактериями.

Наряду с экспрессией классических антигенов I и II классов ГКГ при активации макрофагов экспрессируются антигены HLA-G. Их экспрессия обнаружена на клетках, инфильтрирующих карциному легкого, и в значительно меньшей степени - при незлокачественных заболеваниях легких.

Предполагается, что при экспрессии HLA-G может нарушаться презентация антигена, что приводит к ослаблению иммунологического ответа и таким образом благоприятствует развитию как злокачественного, так и воспалительного процесса.

На поверхности макрофагов экспрессируются рецепторы и для различных гормонов (инсулина, тиреотропина, р-адренергических, эстрогенов, глюкокортикоидов, соматостатина, гонадотропина и др.), что делает возможным их участие во взаимодействии с нервной и эндокринной системами, а также в репродуктивных процессах. Так, эстрогены проявляют защитный эффект против нейродегенерации при острых и хронических повреждениях мозга, и именно макрофаги головного мозга принимают участие в эффектах 17b-эстрадиола (Е2) на нейроны.

Наряду с этим данные, полученные в последнее время, показывают, что макрофаги и моноциты участвуют в патогенезе различных нейровоспалительных процессов (множественный склероз, болезнь Альцгеймера, церебральная ишемия), что связано с выделением ими различных цитокинов, металлопротеиназ, экспрессией CD40 и связыванием его со своим лигандом CD40L.

Макрофаги экспрессируют ко-стимулирующие молекулы (CD80, CD86 и др.), что, как правило, сочетается с индукцией ответа Тh2-лимфоцитов. Аналогичные ко-стимулирующие молекулы экспрессируют и клетки Купфера.

Характерным для мононуклеарных фагоцитов является и экспрессия рецептора для трансферина, который активно связывается с трансферином сыворотки крови (участок связывания находится внутри макрофагов). Предполагается, что появление этого рецептора соответствует стадии активации макрофагов и характерным для активации изменениям мембраны.

В функционировании макрофагов существенную роль играет и гистамин, рецепторы для которого экспрессируют мононуклеарные фагоциты. В этом аспекте наиболее изучены моноциты периферической крови, которые гетерогенны по способности экспрессировать указанные рецепторы.

Исследование макрофагоподобных клеток линии Р38821 показало, что добавление гистамина в культуральную среду увеличивает количество внутриклеточного кальция и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) . Эти эффекты реализуются через H1-рецепторы - доказательство того, что именно через эти рецепторы осуществляется модуляция некоторых биологических функций макрофагов, а Са2+ и цГМФ выполняют при этом роль вторичных мессенджеров.

Гистамин, а также серотонин активируют альвеолярные и пери-тонеальные макрофаги. Совсем недавно было показано, что макрофаги поглощают гистамин и таким образом включаются в нейтрализацию его отрицательных эффектов в очагах воспаления. Гистамин вместе с ПГЕ-2 (вазапростан) и катехоламинами регулирует врожденный и приобретенный иммунитет, усиливая взаимодействие между моноцитами и другими клетками.

Функции макрофагов

Практически все антигенпрезентирующие клетки имеют рецептор для gp96 - белка теплового шока. Этот рецептор - а2-макроглобулин (CD91) - располагается интрацеллюлярно и выделяется только при некротической, но не апоптической смерти, что предполагает его участие как сенсора некротической клеточной смерти.

На макрофагах печени идентифицирован рецептор М-4, который является рецептором для раково-эмбриональных антигенов. Установлено, что на клетках рака кишечника MIP101 также экспрессируется этот рецептор, который существует в различных изоформах и регулируется тканеспецифически.

Далее, макрофаги и моноциты экспрессируют рецептор к меланокортину (MC-1R) и в результате взаимодействия этого рецептора с меланоцитстимулирующим гормоном, который функционирует как медиатор иммунитета и воспаления, снижается продукция IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, IL-24, TNFa, IFNy и повышается IL-10.

По количеству продуктов, синтезируемых и выделяемых макрофагами, они занимают одно из ведущих мест по сравнению с другими клетками системы иммунитета, и их конкурентами могут быть только тучные клетки и нейтрофилы.

Мононуклеарные фагоциты экспрессируют Fas и FasL, что может вызывать спонтанный апоптоз, осуществляемый как аутокринным, так и паракринным путем. При активации моноциты быстро выделяют растворимую форму FasL, что свидетельствует об их способности реагировать на изменение окружающей среды.

Экспрессия Fas и связывание с FasL мононуклеарными фагоцитами индуцирует активационные сигналы, в результате чего как моноциты, так и макрофаги выделяют TNFa и IL-8, а культуральная среда этих клеток содержит факторы, стимулирующие миграцию нейтрофилов.

Однако в процессах, индуцированных Fas-лигацией, в моноцитах и макрофагах наблюдаются некоторые различия. Эти различия проявляются в том, что продукция указанных цитокинов моноцитами сопровождается последующим апоптозом и блокируется ингибитором каспаз, а цитокиновый ответ макрофагов происходит в отсутствие апоптоза и является каспазонезависимым.

Эти данные достаточно демонстративно показывают, что Fas-лигация моноцитами может индуцировать провоспалительный ответ, что приводит к острому воспалению и тканевому повреждению. Такой провоспалительный ответ проявляют и преапопто-тические нейтрофилы, что предполагает ряд общих проявлений Fas-лигации различными фагоцитирующими клетками.

Макрофаги продуцируют IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa, IFNa, IFNp, МСР-1, TGFP, фактор роста фибробластов (FGF) , тромбоцитозависимый ростовой фактор (PDGF) и др. Недавно было установлено, что макрофаги продуцируют MIF (macrophage migration inhibitory factor) - цитокин, который впервые был идентифицирован как Т-клеточный цитокин; MIF рассматривается как активный кандидат в провоспалительные цитокины, включающийся в гормональную регуляцию и воспаление.

Н аряду с указанными, а также другими цитокинами макрофаги содержат и при определенных условиях могут выделять:

1) лизосомальные ферменты (протеиназы, дезоксирибонуклеазы, липазы, лизоцим, коллагеназу, эластазу, миелопероксидазу и др.);
2) кислородные радикалы (Н2O2, супероксид, нитрооксид и др.);
3) гормоны (антидиуретический гормон (АДКГ) , тимозин, андрофин);
4) компоненты комплемента (C1, С2, С3, С4, С5); а также витамин D3, простагландины, лейкотриены, факторы В и D, пропердин, фибронектин, хондриотин сульфат, трансферин, авидин, амилопротеин Е и др.

Важное значение в понимании особенностей функционирования макрофагов имеют появившиеся новые данные о том, что в регуляции усиления дифференцировки макрофагов принимает участие ген, контролирующий р53; наличие мутаций в указанном гене лишает его такой способности. Этот факт представляет особый интерес при развитии злокачественных новообразований, для которых характерно появление мутаций в гене р53, что лишает его возможности усиливать дифференцировку макрофагов.

Обсуждая значение макрофагов в поддержании иммунологического и тканевого гомеостаза, нельзя обойти вниманием еще один и, как представляется, очень важный вопрос. Речь идет о том, что макрофаги обладают способностью к дифференцированному распознаванию и фагоцитированию апоптотических телец и некротических частиц.

Несмотря на то что этой способностью обладают и некоторые другие клетки, у макрофагов она выражена наиболее сильно. Это направление исследований активно разрабатывается V. Fadok и соавторами, в результате чего в настоящее время стали известны механизмы и условия фагоцитирования апоптотических телец. Макрофаги появляются и распознают апоптотические тельца, используя различные механизмы, включая интегрины, фосфатидилсерин (PS)-3, лектины и др.

Моноцитозависимые и альвеолярные макрофаги человека, костномозговые макрофаги мышей распознают и фагоцитируют апоптотические тельца через систему интегрина vb3, которая на макрофагах человека ассоциируется с CD36 - SR-B суперсемейство рецепторов-скавенджеров; его лиганды: коллаген I, IV, V, тромбоспондин, фосфолипиды, длинная цепь жирных кислот.

Клонирован ген, который кодирует этот рецептор, и показано, что в течение апоптоза макрофагами наблюдается асимметрия в расположении мембранных фосфолипидов, что особенно выражено тогда, когда макрофаги экспрессируют фосфатидилсерин.

При изучении альвеолярных макрофагов было установлено, что экспрессия рецептора-скавенджера и CD14 регулируется IL-6 и IL-10. Однако при этом отмечается различный характер регуляторных влияний этих цитокинов на указанные рецепторы: IL-6 усиливает экспрессию CD14 и подавляет экспрессию мРНК рецептора-скавенджера; в отличие от этого IL-10 снижает экспрессию CD14 и увеличивает экспрессию рецептора-скавенджера (все эффекты дозозависимы и определяются временем культивирования).

Моноцитозависимые макрофаги человека при фагоцитировании апоптотических телец используют CD14 - рецептор липополисахарида, функция которого в полной мере не выяснена.

Процесс связывания и фагоцитирования апоптотических телец сопровождается противовоспалительным действием, что происходит с участием аутокринных и/или паракринных механизмов, которые включают TGF|3, ПГЕ-2 и фактор активации тромбоцитов (PAF). При фагоцитозе апоптотических телец макрофагами человека ингибируется продукция IL-4, IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFa, лейкотриена С-4, тромбоксана В-2; параллельно с этим увеличивается продукция TGFpi, ПГЕ-2 и PAF.

Следует подчеркнуть, что многие рецепторы, необходимые для распознавания апоптотических телец, имеют очень важное значение и для врожденного иммунитета. Эти рецепторы включают интегрины, рецепторы-скавенджеры классов А и В, лектиноподобный рецептор LOX1 (lectinlike oxidized), некоторые рецепторы для комплемента и CD14.

Несколько неожиданно, а возможно, даже парадоксально, что когда эти рецепторы связываются с микроорганизмами или их продуктами, то во многих случаях развивается провоспалительная реакция и наблюдается стимуляция приобретенного иммунитета. В отличие от этого поглощение апоптотических телец не связано с воспалением, при этом приобретенный иммунитет не активируется. В связи с этим следует объяснить такую диаметральную противоположность процессов, которые происходят при активации одних и тех же рецепторов.

Эти данные независимо от того, какая интерпретация будет дана им в будущем, являются в высшей степени важными и интересными, так как раскрывают неизвестные ранее формы участия макрофагов в воспалении и приобретенном иммунитете.

Далее, в опытах, проведенных на костномозговых макрофагах, было показано, что после поглощения некротических нейтрофилов они стимулировали пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro, увеличивали экспрессию CD40 и такие макрофаги содержали высокий уровень TGFP, но низкий TNFa; аналогичных эффектов при фагоцитировании апоптотических нейтрофилов не наблюдали.

Высокий уровень содержания TGFP в макрофагах при фагоцитировании апоптотических телец рассматривается как защита от провоспалительных цитокинов, этот процесс происходит при участии р38, митогенактивирующей киназы (МАРС) и NF-kappaB.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что поглощение и переваривание некротических или лизированных клеток индуцируют иммунологический ответ и воспаление, чего не происходит при фагоцитировании апоптотических телец.

В связи с этим очень правомочен вопрос, который ставят V. Fadok и соавторы в названии одной из своих статей: "Может ли фосфатидилсериновый рецептор быть молекулярным переключателем, который устанавливает, кто должен уйти?". Поставленный вопрос не лишен дискуссионной направленности и предполагает не только сложность ответа, но и тот трудный путь, который нужно пройти для его получения.

Глубокий биологический смысл феномена, который заключается в особенностях фагоцитирования некротических и апоптотических клеток, очевиден. Нарушение механизмов очищения организма путем апоптоза может быть причиной перехода острого воспаления в хронические воспалительные заболевания, включая и аутоиммунную патологию.

К сожалению, этот в высшей степени интересный вопрос еще очень мало изучен при опухолевом процессе. Имеющиеся работы единичны. В качестве примера можно привести данные о фагоцитозе апоптотических клеток линии НТ-29 карциномы толстой кишки человека.

Эти исследования показывают, что экспрессия молекул фосфатидилсерина и углеводных цепей изменяется в зависимости от стадии фагоцитоза: экспрессия галактозы была в равной степени важна для всех стадий апоптоза, экспрессия фосфатидилсерина - на последующих и поздних стадиях.

Изучение этого вопроса при опухолевом процессе может представить интерес по различным соображениям. Вполне реально предположить, что, с одной стороны, поглощение апоптотических телец при определенных условиях может создать резервуар опухолевых антигенов в макрофагах с последующей их презентацией, с другой - фагоцитирование некротизированных опухолевых клеток может быть одной из причин супрессирующих влияний макрофагов на клетки системы иммунитета.

Наконец, нельзя не согласиться с предположением, что выделение макрофагами супрессирующих цитокинов при фагоцитировании лизированных опухолевых клеток может быть одной из причин ухода опухоли из-под иммунологического контроля.

Обсуждая вопрос о фагоцитировании макрофагами апоптотических и некротических телец, следует также отметить, что макрофаги , экспрессирующие FasL, способны фагоцитировать апоптотические опухолевые клетки, не экспрессирующие указанный антиген.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Моноцитарно-макрофагальная система)

физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

Основой современного представления о С. м. ф. является фагоцитарная теория, разработанная И.И. Мечниковым в конце 19 в., и учение немецкого патолога Ашоффа (К. А.L. Aschoff) о ретикулоэндотелиальной системе (). Первоначально РЭС была выделена морфологически как система клеток организма, способных накапливать краситель кармин. По этому признаку к РЭС были отнесены гистиоциты соединительной ткани, моноциты крови, клетки Купфера печени, а также ретикулярные клетки кроветворных органов, эндотелиальные клетки капилляров, синусов костного мозга и лимфатического узлов. По мере накопления новых знаний и совершенствования морфологических методов исследования стало ясно, что представления о ретикулоэндотелиальной системе расплывчаты, не конкретны, а в ряде положений просто ошибочны. Так, например, ретикулярным клеткам и эндотелию синусов костного мозга и лимфатических узлов длительное время приписывалась роль источника фагоцитирующих клеток, что оказалось неверным. В настоящее время установлено, что мононуклеарные фагоциты происходят из циркулирующих моноцитов крови. Моноциты созревают в костном мозге, затем поступают в кровяное русло, откуда мигрируют в ткани и серозные полости, становясь макрофагами. Ретикулярные клетки выполняют опорную функцию и создают так называемое микроокружение для кроветворных и лимфоидных клеток. Эндотелиальные клетки осуществляют транспорт веществ через стенки капилляров. Непосредственного отношения к защитной системе клеток ретикулярные клетки и сосудов не имеют. В 1969 г. на конференции в Лейдене, посвященной проблеме РЭС, понятие « » было признано устаревшим. Вместо него принято понятие « ». К этой системе относят гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, плевральные и перитонеальные макрофаги, остеокласты костной ткани, микроглию нервной ткани, синовиоциты синовиальных оболочек, клетки Лангергаиса кожи, беспигментные гранулярные дендроциты. Различают свободные, т.е. перемещающиеся по тканям, и фиксированные (резидентные) макрофаги, имеющие относительно постоянное место.

Макрофаги тканей и серозных полостей, по данным сканирующей электронной микроскопии, имеют форму, близкую к сферической, с неровной складчатой поверхностью, образованной плазматической мембраной (цитолеммой). В условиях культивирования макрофаги распластываются на поверхности субстрата и приобретают уплощенную форму, а при перемещении образуют множественные полиморфные . Характерным ультраструктурным признаком макрофага служит наличие в его цитоплазме многочисленных лизосом и фаголизосом, или пищеварительных вакуолей (рис. 1 ). Лизосомы содержат различные гидролитические , обеспечивающие переваривание поглощенного материала. Макрофаги - активные секреторные клетки, которые освобождают в окружающую среду ферменты, ингибиторы, компоненты комплемента. Основным секреторным продуктом макрофагов является . Активированные макрофаги секретируют нейтральные (эластазу, коллагеназу), активаторы плазминогена, факторы комплемента, такие как С2, С3, С4, С5, а также .

Клетки С. м. ф. обладают рядом функций, в основе которых лежит их способность к эндоцитозу, т.е. поглощению и перевариванию инородных частиц и коллоидных жидкостей. Благодаря этой они выполняют защитную функцию. Посредством хемотаксиса макрофаги мигрируют в очаги инфекции и воспаления, где осуществляют микроорганизмов, их умерщвление и переваривание. В условиях хронического воспаления могут появляться особые формы фагоцитов - эпителиоидные клетки (например, в инфекционной гранулеме) игигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова - Лангханса и типа клеток инородных . которые образуются путем слияния отдельных фагоцитов в поликарион - многоядерную клетку (рис. 2 ). В гранулемах макрофаги вырабатывают гликопротеид фибронектин, который привлекает фибробласгы и способствует развитию склероза.

Клетки С. м. ф. принимают участие в иммунных процессах. Так, непременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном. При этом поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму. Иммунная лимфоцитов происходит при непосредственном контакте их с макрофагом, несущим преобразованный антиген. Имунный ответ в осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Г- и В-лимфоцитов с макрофагами.

Макрофаги обладают противоопухолевой активностью и проявляют цитотоксические свойства в отношении опухолевых клеток. Эта особенно выражена у так называемых иммунных макрофагов, осуществляющих опухолевых клеток-мишеней при контакте с сенсибилизированными Т-лимфоцитами, несущими цитофильные ().

Клетки С. м. ф. принимают участие в регуляции миелоидного и лимфоидного кроветворения. Так, островки кроветворения в красном костном мозге, селезенке, печени и желточном мешке эмбрионе формируются вокруг особой клетки - центрального макрофага, организующего эритробластического островка. Клетки Купфера печени участвуют в регуляции кроветворения путем выработки эритропоэтина. Моноциты и макрофаги вырабатывают факторы, стимулирующие продукцию моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов. В вилочковой железе (тимусе) и тимусзависимых зонах лимфоидных органов обнаружены так называемые интердигитирующие клетки - специфические стромальные элементы, также относящиеся к С. м. ф., ответственные за миграцию и дифференцировку Т лимфоцитов.

Обменная макрофагов заключается в их участии в обмене . В селезенке и костном мозге макрофаги осуществляют , при этом в них происходит накопление железа в форме гемосидерина и ферритина, которое питом может реутилизироваться эритробластами.

Библиогр.: Карр Ян. Макрофаги: обзор ультраструктуры и функции, . с англ., М., 1978; Персина И.С. Клетки Лангерганса - структура, функция, роль в патологии, . патол., т. 47, вып. 2, с. 86, 1985.

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Система мононуклеарных фагоцитов" в других словарях:

См. Система макрофагов … Большой медицинский словарь

I Система (греч. systēma целое, составленное из частей; соединение) совокупность каких либо элементов, связанных между собой и рассматриваемых как единое и функциональное структурное целое. II Система организма совокупность органов и (или) тканей … Медицинская энциклопедия

- (s. macrophagorum, LNH; син.: аппарат ретикулоэндотелиальный, ретикулоэндотелий, ретотелий, система мононуклеарных фагоцитов, С. ретикулоэндотелиальная (РЭС), ткань ретикулоэндотелиальна) С., включающая все клетки организма, способные поглощать… … Большой медицинский словарь

Совокупность всех встречающихся в организме фагоцитов. К ним относятся как макрофаги, так и моноциты. Ретикулоэндотелиальная система обеспечивает защиту организма от микробной инфекции и удаление старых клеток крови из циркулирующего кровотока.… … Медицинские термины

СИСТЕМА РЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ - (reticuloendothelial system), РЭС (RES) совокупность всех встречающихся в организме фагоцитов. К ним относятся как макрофаги, так и моноциты. Ретикулоэндотелиальная система обеспечивает защиту организма от микробной инфекции и удаление старых… … Толковый словарь по медицине

РЭС, макрофагическая система, совокупность клеток мезенхимного происхождения, объединяемых на основе способности к фагоцитозу; свойственна позвоночным животным и человеку. К РЭС относят клетки ретикулярной ткани, эндотелия синусоидов (расширенных … Биологический энциклопедический словарь

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов Специальный межгосударственный форум … Словарь сокращений русского языка

- (греч. hēpar, hēpat печень + лат. lien селезенка; синоним печеночно селезеночный синдром) сочетанное увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия), обусловленное вовлечением в патологический процесс обоих органов. Встречается… … Медицинская энциклопедия

I Кроветворение (синоним гемопоэз) процесс, заключающийся а серии клеточных дифференцировок, в результате которых образуются зрелые клетки крови. Во взрослом организме существуют родоначальные кроветворные, или стволовые, клетки. Предполагают,… … Медицинская энциклопедия

I Агранулоцитоз (agranulocytosis; греч. отрицательная приставка а + лат. granulum зернышко + гистологическое cytus клетка + ōsis; синоним: гранулоцитопения, нейтропения) полное или почти полное исчезновение из крови гранулоцитов. Число остальных… … Медицинская энциклопедия

В кровеносной системе циркулирует кровь - жидкая ткань, которая выполняет ряд физиологических функций. Она состоит из плазмы, а также форменных элементов. К ним относят эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Стоит отметить, что лейкоциты бывают 5 типов. Это базофилы, нейтрофилы и эозинофилы, а также одноядерные клетки крови под названием мононуклеары, к которым относят лимфоциты и моноциты.

Мононуклеары в крови: общая характеристика

Как уже было отмечено, данные клетки относятся к лейкоцитам. Следует отметить, что в мононуклеарам также относят плазмоциты - это предшественники Т - и В-лимфоцитов. Мононуклеары не имеют специфической зернистости, содержат простое несегментированное ядро. Соотношение различных видов клеток крови позволяет оценивать тяжесть заболевания или определять эффективность проводимого лечения.

Лимфоциты

Если говорить о лимфоцитах, то это форменные элементы, которые отвечают за клеточный иммунитет. В них образуются антитела, которые связывают чужеродные вещества и убивают клетки собственного организма, если они заражены микроорганизмами. Кроме этого, данные мононуклеары в крови способны «узнавать» раковые клетки и разрушать их.

Моноциты

Если характеризовать моноциты, то это лейкоцитарные клетки, которые отвечают за иммунный ответ и образование цитокинов. Также эти мононуклеары в крови способны к дифференциации, поскольку являются предшественниками макрофагов. Они способны поглощать микроорганизмы и различные бактерии, поврежденные клетки и ткани вследствие воспаления.

Мононуклеары: норма

Для определения уровня лимфоцитов и моноцитов сдают развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. В норме лимфоциты составляют 25-35 %, а моноциты - 2-6 %. Следует отметить, что у детей количество данных клеток крови несколько выше, чем у взрослых. Кроме этого, есть ряд патологий, которые также сопровождаются лимфоцитозом. Так, при инфекционных и вирусных заболеваниях, патологиях крови, отравлениях или употреблении медикаментов количество лимфоцитов может увеличиваться. Снижение их уровня наблюдается при милиарном туберкулезе, апластической анемии, печеночной недостаточности, а также при приеме цитостатиков. Количество моноцитов также колеблется при определенных патологических состояниях. Так, эти мононуклеары в крови возрастают при острых инфекциях, системных коллагенозах, заболеваниях крови, отравлениях. Снижение уровня этих клеток наблюдается при шоке, приеме глюкокортикоидов, при родах и пиогенных инфекциях.

Атипичные мононуклеары в крови

Данные клетки еще называются вироцитами. Это своеобразные лимфоциты, имеющие определенные морфологические признаки моноцитов. Считается, что вироциты - это видоизмененные Т-лимфоциты. Как правило, данные клетки обнаруживают при инфекционном мононуклеозе, хотя в отдельных случаях они появляются при других заболеваниях, но при этом составляют не более 10 %. Инфекционный мононуклеоз подтверждают, если в лейкоцитарной формуле количество атипичных мононуклеаров превышает 10%. Следует отметить, что у любого здорового человека также выявляют эти клетки, но их количество составляет не более 1/6 от числа лимфоцитов. При любой вирусной инфекции, после вакцинации, при условии наличия опухолей или аутоиммунных патологий, а также при ВИЧ-инфекции уровень атипичных мононуклеаров растет.

7 Сист монон-рных фагоцитов обьединяет на основе единства происхождения, морфологии и функции моноциты переферической крови тканевые макрофаги различной локализации. Моноциты переферической крови в присутствии определенных факторов могут дифференцироваться не только в тканевые макрофаги но и в дендритные клетки(ДК). Такими факторами явл-ся ГМ-КСФ и ИЛ-4. В рез-те действия этих цитокинов обр-ся мономорфная популяция ДК, имеющая хар-ки незрелых ДК переферических тканей. Созревание, дифференцировка и активация макрофагов зависят от ростовых факторов(ИЛ-3, ГМ-КСФ,М-КСФ) и от активирующих цитокинов (IFN-y).Среди функций IFN-y одной из важнейшей явл-ся активация эффекторных функций макрофагов: их внутриклеточной микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов.

Осн. Ф-ии макрофагов: 1) Фагоцитоз и пиноцитоз-поглощение частиц или клеток за счет обтекания их псевдоподиями. Благодаря фагацитозу макрофаги участвуют в удалении из орг-ма иммунных комплексов и клеток, подвергшихся апоптозу. 2)участие в процессах репарации и заживления ран-макрофаги секретируют несколько ростовых факторов, стимулирующих ангиогенез и индуцируют формирование грануляционной ткани и реэпитализацию: базисный фактор роста фибробластов(bFGF), ростовые трансформирующие факторы GTF-a, GTF-b, инсулиноподобный ростовой фактор (IGF). 3) Секреторная-секретируют более 100 различных видов молекул. А) ферменты неспецифической противоинфекционной защиты(перксидаза, активные формы кислорода, окись азота, катионные белки, лизоцим и интерферон) Б) ферменты, активные в отношении внелеточных белков-коллагеназа, эластаза, активаторы плазминогена, лизосомные ферменты. В) БАВ, являющиеся медиаторами и модуляторами различных физиологических процессов, в первую очередь-воспаления: простагландины, лейкотриены, циклические нуклеотиды. Г) вещества, активирующие или регулирующие иммунные реакции. 4) регуляция иммунного ответа-моноциты крови и тканевые макрофаги синтезируют ряд факторов, влияющих на дифференцировку, пролиферацию и функциональную активность других участников иммунного ответа-определенных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов 5) эффекторные функции макрофагов при специфическом иммунном ответе-проявляются в реакциях ГЗТ, когда в инфильтратах находят, в осн. Моноциты. Рецепторы макрофагов-на пов-ти макрофагов сод-ся большой набор рецепторов, обеспечивающих участие макофагов в широком круге физиологических реакций, в т.ч. и участие в специфическом иммунном ответе. Так, на мембране макрофагов экспрессированы различные рецепторы для захвата микроорганизмов: маннозный рецептор (MMR). Рецепторы для бактериальных липополисахаридов (CD14), на мембране макрофагов эксперссированы рецепторы для захвата опсонизированных микроорганизмов: FcR для иммуноглобулинов, а также CR1, CR3, CR4-для фрагментов активированного комплемента. На мембране макрофагов эксперссированы гликопротеиновы рецепторы для многих цитокинов. Связывание цитокина со своим рецептором служит первым звеном в цепи передачи сигнала активации к ядру клетки.

Неспецифические механизмы защиты. Характеристика макро- и микрофагов.

Неспецифические (врожденные) клеточные механизмы защиты обеспечиваются фагоцитами: 1. макрофаги (мононуклеарные клетки). 2. микрофаги (полинуклеарные клетхи).

Фагоциты:

макрофаги (мононуклеарные клетки) (нейтро- . зоэино- ,базофилы)

Моноциты

Фагоциты открыты в 1882 Мечниковым.

Макрофаги являются мононукпеарными клетками и раньше объе­диняются в мононуклеарную фагоцитарную систему - моноциты красного костного мозга, свободные тканевые макрофаги и фиксированные тканевые макрофаги. Моноциты красного костного мозга находятся в центре эритробластического островка (недифференциротанные клетки) и даёт начало всем-макрофагам: моноциты красного костного мозга выходят а кровь и сущест­вуют там в качестве моноцитов крови (6-8% от лимфоцитов крови). Моноциты крови способны проходить сквозь эпителий кровеносных сосудов тканей, где он превращается в макрофаг. Назад макрофаги в кровь не возвращаются. Если моноциты крови имеют диаметр 11-20 нм. то тканевые макрофаги имеют размеры 40-50 мкм. Т. е. макрофаги увеличиваются в размерах и называются распластанными макрофагами, которые могут взаимодействовать с лимфоцитами. Еще на их поверхности образуются рецепторы для взаимодействия с lg G и комплементом. Такое взаимодейст­вие макрофагов с lo G и комплементами способствует фагоцитозу.

Макрофаги делятся на: 1. макрофаги легких (альвеолярные). 2. макрофаги соединительной ткани (гистиоциты) 3. макрофаги серозных полостей. 4. макрофаги воспалительных экссудатов.

Свободные макрофаги диффузно рассеяны по всему организму и свободно перемещаются, что способствует освобождению организма от чужеродного материала. Распластанные макрофаги способны склеиваться между собой, создавая конгиамераты, которые создают условия (механиче­ское препятствие) для распространения микроорганизмов. Кроме того макрофаги являются АПК.

Тканевые (связанные) макрофаги входят в состав идентичных ор­ганов: 1. макрофаги печени (купферовские клетки) - с большим количеством отростков, очищают кровь поступающую по воротной вене от кишечника. Участвуют в обмене НЬ и желчных пигментов. 2. макрофаги селезенки (находятся в корковом и мозговом слое) - имеют множество отростков, обладают фагоцитарной силой, уничтожают старые эритроциты. 3. макрофа­ги лимфоузлов - находятся в корковом и мозговом веществе, обезвреживают микроорганизмы лимфы. 4. макрофаги плаценты - защищают плаценту от бактерий. 5. макрофаги микрогпии - фагоцитируют продукты распада нервной ткани и запасают жир.

Все макрофаги продуцируют БАВ - цитокины, которые связывают функции макрофаги воедино.

Микрофаги полинуклеарные фагоциты, происходят из стволовых клеток красного костного мозга, на 2/3 состоят из иейтрофилов, эозинофилов до 5%, базофилов до1%. i

Нейтрофилы, эозинофилы. базофилы выходят из кровяного русла; в ткани и превращаются в микрофаги, назад не возвращаются. Самые сильные нейтрофилы могут уничтожить до 30 бактерий. Сила их оценивает­ся по фагоцитарной и бактериальной активности и хемотаксическим свойствам. При инфекции микрофаги устремляются из кровяного русла в ткани, т. к. увеличивается проницаемость сосудов для них. Это обусловлено повышением гистамина при воспалительных процессах. Второй пик проницаемости через 6-8 часов после проникновения и связан с действием.