I. Болезни, обусловленные аномалиями аутосом. Синдромы с числовыми аномалиями аутосом Аномалии аутосом

Синдромы этой группы характеризуются множественными врожденными пороками развития, глубокой задержкой психиче­ского и физического развития, сниженной жизнеспособностью. Их классифицируют в соответствии с порядковым номером хро­мосом, гены которых присутствуют в избытке или в недостатке.

Синдром трисомии 21-й хромосомы (синдром Дауна). Симп- томокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 21-й хромосоме, описан в 1866 г. Ь. Оо\уп. Этиологическую значимость хромосомной аномалии при этом синдроме подтвер­дили I. Ье,)еипе и др. в 1959 г. В 98% случаев синдром обуслов­лен регулярной трисомией 21-й хромосомы, в 2% -избыточный

хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом (ча­ще из группы Б и О). Может быть также мозаицизм.

Частота болезни Дауна среди новорожденных, по данным различных исследователей, колеблется в пределах 1: 290 - 1: 1935. По мнению I. ОзЬег, среди новорожденных она состав­ляет 1: 765, а в популяции - 1: 4000. Частота транслокацион­ных случаев болезни Дауна в популяции достигает 1: 37 ООО- 48 ООО. С увеличением возраста матери возрастает частота слу­чаев рождения детей с болезнью Дауна. Среди женщин старше 45 лет она составляет 1: 20 - 1: 45 новорожденных, в то время как среди матерей моложе 20 лет - 1: 700 новорожденных. Транслокационный синдром чаще встречается у детей, рожден­ных от молодых матерей.

Патологоанатомические изменения характеризуются недо­развитием мозга и внутренних органов: аномальное строение

головного (микрогирия, пахигирия) и спинного мозга, атрофия мозжечка, задержка процессов миелинизации, нарушения диф­ференциации различных отделов центральной нервной системы, гетеротопии, врожденные пороки сердца (дефект межжелудоч- ковой или межпредсердной перегородки) и крупных сосудов, по­роки развития кишечника, почек, диафрагмальные и пахово­мошоночные грыжи.

Заболевание проявляется с рождения, и диагноз в большин­стве случаев ставится уже в родильном доме. Внешний вид но­ворожденного характерен: череп округлой формы, затылок плос­кий, косой разрез глаз, эпикант, широкая переносица, пятна Брушфильда на радужной оболочке, яркий румянец на щеках, маленькие прижатые к черепу уши; нос маленький, приплюс­нутый; недоразвитие верхней челюсти, готическое нёбо, рот по­луоткрыт, углы его опущены, язык толстый и покрыт попереч­ными бороздами, гипертрофия сосочков языка (рис. 55). Пальцы кистей и стоп укорочены, V палец часто искривлен, синдакти­лия, сандалевидная щель между I и II пальцами на ногах. В 50% случаев выявляются гипоплазия половых органов, эндо­кринные нарушения.

Неврологический статус: выражена общая мышечная гипото­ния, в результате чего увеличен объем пассивных движений. Но­ворожденные вялы, адинамичны, крик слабый, болезненпый, не­редко нарушены сосание и глотание; безусловные рефлексы угнетены. Аномалия развития голосовых связок является при­чиной стридорозного дыхания. При наличии порока сердца могут иметь место повторные приступы асфиксии.

Благодаря характерным внешним признакам диагноз болез­ни Дауна поставить не трудно, за исключением случаев, когда основные симптомы нечетко выражены.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная ла­донная борозда, повышена частота петель на IV и V пальцах, ульнарных петель на I-III пальцах, дуг -■ на IV пальцах,
завитков - на V пальцах, час­тота этих узоров на других пальцах снижена; высокий три- радиус, частота истинпых узо­ров в III межпальцевом проме­жутке на левой руке повышена, на правой - снижена.

Даже при отсутствии сомне­ния в диагнозе следует прово­дить исследования кариотипа с целью выявления транслока­ционных вариантов, обнаруже­ние которых является показа­нием для исследования карио­типа родителей. Если один из родителей является носителем сбалансированной транслока­ции, то последующее деторо­ждение без аптенатального кон­троля кариотипа плода не по­казано.

При стертых формах болезни Дауна иногда выявляется мо- заицизм, когда одна часть сома­тических клеток содержит 46 хромосом, а другая - 47. Для обнаружения мозаицизма ино­гда необходимо провести иссле­дование кариотипа не только в лимфоцитах периферической крови, но и в фибробластах кожи.

Лечение в период новорож­денности сводится к стимули­рующей и общеукрепляющей терапии, профилактике интер- курентных заболеваний, рациональному вскармливанию, ле­чебной гимнастике. В настоящее время с определенным успехом применяют препараты глютаминовой кислоты, церебролизин, ти­реоидин, префизон, аминолои, тиамин, пиридоксин, цианокобала- мин, кальция пангамат, АТФ, ниамид. Наряду с медикаментозны­ми препаратами большое значение при болезни Дауна придается медико-педагогическим мероприятиям и воспитанию двигатель­ных навыков.

Синдром трисомии 18-й хромосомы (синдром Эдвардса). Симп- томокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 18-й хромосоме, описан ]. Ей^агйв с соавторами в 1960 г. Частота синдрома составляет 1: 3000 - 1: 4500 живорождений.

Более 70% всех детей с трисомией Е - девочки. Это, вероятно, связано с лучшей их выживаемостью. Девочки живут в среднем 282 дня после рождения, в то время как мальчики только

Синдром Эдвардса чаще всего обусловлен регулярной трисо­мией 18-й хромосомы (47,18+), однако встречаются и трансло­кационные варианты (рис. 56).

Беременность нередко протекает с токсикозом, многоводием. Дети рождаются в асфиксии, несмотря на нормальное течение родового акта. Плацента уменьшена в размерах, с атрофичными дольками и единственной пупочной артерией.

Клиническая картина характеризуется большим полиморфиз­мом симптомов, хотя ни один из них по существу не является специфичным для трисомии Е. Каждая из аномалий может встре­чаться и при других хромосомных аберрациях, однако их соче­тание придает больному довольно характерный внешний вид, что позволяет диагностировать трисомию Е уже в периоде новорожденности еще до цитологического обследования (Л. О. Бадалян и др., 1972).

Дети рождаются очень слабыми, с низкой массой, плохо сосут, не прибавляют в массе. Череп деформирован, долихоцефаличе- ской формы, небольших размеров, затылок выступающий, пря­мая линия скошенного лба и носа, гипертелоризм, эпикант, ми- крофтальмия. Уши низко посажены, асимметричны, недоразви­тие завитка и противозавитка ушной раковины, микрогнатия, гипоплазия нижней челюсти, готическое нёбо, крыловидные складки на коже шеи. Типичными являются флексорные кон­трактуры II и V пальцев кисти: средний и безымянный пальцы согнуты и приведены к ладони, мизинец и указательный накла­дываются на них сверху. Грудина укорочена, таз узкий, валь- гусные стопы, гипоплазия отдельных групп мышц, врожденные вывихи тазобедренных суставов, крипторхизм. Мышечный тонус снижен, безусловные рефлексы угнетены, быстро истощаются. После периода новорожденности прогредиентность в физическом и психическом развитии больных отсутствует.

Прогноз для жизни неблагоприятный, 70% детей погибают в первый месяц жизни.

При патоморфологическом исследовании обнаруживают де­фект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, диафрагмальную грыжу, меккелев дивертикул, стеноз привратника, гидронефроз, дольчатую почку, агенезию почек. В головном мозге находят микрогирию, олигогирию, недоразви­тие мозолистого тела, атрофию нервных клеток мозжечка и крас­ного ядра.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная

складка на ладони, увеличение числа дуг на пальцах, отсутствие пальцевых трирадиусов с, Ь и с1, слабо выраженный узор на ми­зинце, продольная складка стопы.

Окончательный диагноз уста­навливается после цитологиче­ского исследования, когда выяв­ляется наличие целой дополни­тельной 18-й хромосомы или ее фрагмента на одной из аутосом.

Специфического лечения пет. Проводимая общеукрепляющая и стимулирующая терапия ма­лоэффективна.

Синдром трисомии 1)\ (син­дром Патау). Симптомоком- плекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 13-й хромосоме, описан Т. Ваг1оНш в 1875 г. В 1960 г. К. Ра^аи установил его этиологическую связь с хромосомной аберраци­ей. Синдром встречается с час­тотой 1: 3000 - 4000 новорож­денных. Среди больных преобла­дают девочки.

с и и н и и > * “

/ ,М« С *" **

Рис. 56. Ребенок с синдромом Эд­вардса:

а - общий вид, б - сгибательная конт­рактура пальцев, в - кариотип

Патоморфологически определяются множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов. Мозг неболь­ших размеров, микрогирия, атрофия мозжечка, может отсутство­вать III желудочек, у 50% детей нет обонятельных луковиц и обонятельного тракта, гетеротопия пирамидных клеток; декстра- позиция сердца, дефект межжелудочковой перегородки, откры­тый артериальный проток; поликистоз почек, гидронефроз; сте­ноз общего желчного протока, меккелев дивертикул и другие аномалии желудочно-кишечного тракта, двурогая матка.

Дети рождаются недоношенными, с низкой массой и множе­ственными аномалиями (рис. 57). Характерны: микроцефалия, анофтальмия или микрофтальмия, катаракты, врожденная глу­хота, незаращение мягкого и твердого нёба, колобома радужной оболочки, деформированные низко расположенные уши, флек- сорная деформация пальцев кисти, пупочные и пахово-мошоноч­ные грыжи, крипторхизм, синдактилия, полидактилия, деформа­ция стоп, аплазия корня носа, отсутствие XII ребра, гемангио- мы кожи и др. Длительно сохраняются фетальный и Со\уегз-2 гемоглобин, снижена концентрация НЬ Аг, отмечается незре­лость лейкоцитов. Безусловные рефлексы угнетены. Дети вяло сосут, плохо глотают. Трудности вскармливания усугубляются расщеплением твердого и мягкого нёба. Мышечный тонус сни­жен. Новорожденный ребенок распластан на поверхности - «поза лягушки». Иногда наблюдаются судороги различного ха­рактера (судорога взора, кивки, миоклонические подергивания, тонические судороги). Психомоторное развитие отсутствует. Ре­бенок не реагирует на исследователя, игрушку, звук.

При дерматоглифическом исследовании выявляются харак­терные изменения в виде поперечной складки на ладони, ди­стального осевого трирадиуса, а также дуги у основания боль­шого пальца стопы.

Дети погибают в первые месяцы жизни от сердечно-легоч­ной недостаточности или в судорожном статусе.

При цитогенетическом исследовании в большинстве случаев выявляется регулярная трисомия 13-й хромосомы. В то же вре­мя встречаются добавочные транслоцированные фрагменты, а также центрические свободные фрагменты 13-й хромосомы.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.

Лечение симптоматическое.

Синдром трисомии ^2. Симптомокомплекс обусловлен избыт­ком генов, локализованных в 14-й хромосоме. До недавнего времени описывался как вариант синдрома Патау, и лишь с введением в цитогенетику более точных методов идентификации хромосом было установлено их этиологическое различие. Часто­та синдрома в популяции не определена.

Клинически проявляется краниоцефальной дисплазией, де­формацией ушей, высоким узким входом в таз, присутствием рудиментарного XIII ребра, глубокой задержкой психо-моторного развития.

Цитогенетически может быть выявлена либо добавочная 14-я хромосома, либо ее добавочный фрагмент, транслоцированный на одну из аутосом.

Дифференцировать следует от других хромосомных синдро­мов и пороков развития нехромосомной этиологии. Лечение симп­томатическое.

Синдром Лежена (синдром «крик кошки»). Врожденный ком­плекс пороков развития, обусловленный нехваткой генов, лока­лизованных в коротком плече 5-й хромосомы, описан в 1963 г.

I. Ье^еипе и др. Частота синдрома среди новорожденных не уста­новлена, одинаково часто поражаются мальчики и девочки.

В большинстве случаев нехватка (5р-) возникает вследствие простой делеции хромосомы в гаметах одного из родителей. Ре­же она обусловлена сбалансированной транслокацией с участием короткого плеча 5-й хромосомы, носителем которого является отец или мать.

Размеры недостающего участка хромосомы в клетках больно­го могут быть различны, с чем, по-видимому, связана некоторая вариабельность клинических’ проявлений синдрома. Обычно дети рождаются с низкой массой (до 2500 г) даже при доношенной беременности. Наиболее постоянным симптомом, от которого синдром получил свое название, является специфический тембр голоса, напоминающий кошачье мяуканье. Симптом обусловлен особенностями строения гортани, определяемыми ларингоскопи- чески - маленьким вялым надгортанником, имеющим тенден­цию опускаться над голосовой щелью, при этом сами голосовые связки не изменены.

Описанная особенность строения гортани проявляется рентгенологически уменьшением воздушного про­странства над голосовыми связками. С возрастом особенность крика исчезает, но часто остается стридор и склонность к инфек­ционным заболеваниям верхних дыхательных путей, а также такие симптомы, как круглое луноподобное лицо, косой разрез глаз с опущенными наружными углами, эпикант, гипертелоризм, несколько уплощенный нос, низко расположенные ушные рако­вины, впереди которых имеются небольшие (размером 1:3 мм) круглые фиброзные узелки. Мозговой череп относительно малых размеров (микроцефалия), долихоцефальной формы, с высту­пающими лобными буграми. Обычно внешние особенности допол­няются маленькой ретрагированной нижней челюстью и корот­кой шеей с избыточной кожей, формирующей крыловидные складки. В некоторых случаях может быть расщепление губы и (или) твердого нёба либо высокое готическое нёбо и расщепле­ние мягкого нёба. Офтальмологические нарушения проявляются в виде альтернирующего или постоянного косоглазия, астигма­тизма. Среди аномалий развития внутренних органов наиболее часты пороки развития сердца и сосудов, почек. У мальчиков часто бывает гипоспадия. Общая мышечная гипотония, харак­терная для новорожденных с синдромом Лежена, обычно сохра­няется в течение года и более. Больные отстают в психомотор­ном и физическом развитии.

Биохимические нарушения при синдроме Лежена неспеци­фичны: длительное сохранение фетального гемоглобина, некото­рое снижение содержания альбумина в сыворотке крови, умерен­ная аминоацидемия и аминоацидурия.

Дерматоглифически в большинстве случаев определяется по­перечная борозда на обеих ладонях, дистальный трирадиус от­сутствует или его ось находится в положении I.

Средняя продолжительность жизни больных снижена. Боль­ные погибают вследствие сердечной или почечной недостаточ­ности, либо от различных интеркурентных инфекционных забо­леваний.

* При цитогенетическом исследовании обычно выявляется де- леция короткого плеча 5-й хромосомы (рис. 58). Иногда 5-я хро­мосома при рутинном исследовании может казаться интактной или ее короткие плечи могут быть даже увеличенными. С по­мощью методов дифференциальной окраски хромосом в этих случаях обычно удается установить, что в действительности часть короткого плеча 5-й хромосомы представлена фрагментом другой хромосомы, локализованным в необычном месте в резуль­тате транслокации. Может быть кольцевая хромосома 5.

Заболевание следует дифференцировать от других врожден­ных аномалий развития хромосомной и нехромосомной этио­логии. Нозологический диагноз подтверждается кариологическим исследованием с применением одного из методов идентификации хромосом группы В (авторадиографии, флюоресцирующих кра­сителей или специфической обработки для получения «бэн- Динга»).

II)1 к н »*

Ь II Ц Л II И 1!

Рис. 58. Ребенок с синдромом Лежена и его кариотип

Профилактика рождения детей с синдромом Лежена основы­вается на определении кариотипа родителей, у которых был больной ребенок. Наличие сбалансированной транслокации у од­ного из них или мозаицизма по делеции является абсолютным показанием для антенатального определения кариотипа плода при последующих беременностях путем амниоцентеза и иссле­дования амниотических клеток. Исследование кариотипа плода целесообразно также при отсутствии хромосомных нарушений в лимфоцитах и фибробластах кожи родителей, т. к. возможно клональное распространение хромосомной аберрации в гаметах. Сбалансированная транслокация у одного из родителей требует также исследования кариотипа у его кровных родственников с целью выявления круга лиц, несущих транслокацию.

Синдром Вольфа - Хиршорна. Симптомокомплекс, обуслов­ленный нехваткой дозы генов, локализованных в коротком плече 4-й хромосомы, описан в 1965 г. независимо О. Н. \УоШ с со­авторами и К. ШгзсЪогп с соавторами. Частота его в популяции не установлена.

Дети обычно рождаются с малой массой при доношенной беременности, отстают в физическом и психическом развитии. Без­условные рефлексы угнетены. Мышечный тонус снижен. Комп­лекс аномалий включает микроцефалию, гипертелоризм, малень­кие низко расположенные уши, широкий уплощенный нос, рас­
щепление губы и аномалии нёба. Менее постоянно могут быть: асимметрия черепа, сглаженное переносье, дефекты мозгового черепа по средней линии, гемангиомы на бровях, косоглазие, эк­зофтальм, эпикант, птоз, антимонголоидный разрез глаз, дефек­ты радужной оболочки, микрогнатия, крипторхизм, гипоспадия, паховые грыжи, клинодактилия, косолапость, избыток кожи на шее, дисплазия тазобедренных суставов, пороки сердца и вну­тренних органов.

На дерматоглифах выявляют поперечную складку на ладони, дистальный осевой трирадиус, преобладание простых дуг на пальцах, сглаженность дермальных гребешков.

При цитогенетической верификации синдрома выявляется либо простая делеция короткого плеча 4-й хромосомы (4 р-), либо делеция, замаскированная транслоцированным фрагментом (см. синдром Эдвардса), либо кольцевая хромосома 4.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромом и врожденных пороков развития нехромосомной этио­логии. Лечение симптоматическое.

Синдром делеции длинного плеча хромосомы Б. Симптомоком- плекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длин­ном плече О-хромосомы, описан в 1969 г. К. А11с1егас11се и др. Его частота в популяции не установлена.

Клинически проявляется врожденной гипотрофией, задерж­кой психического и физического развития, микроцефалией, три- гоноцефалией, микрогнатией, большими деформированными уша­ми, гипертелоризмом, выбухающим переносьем, микрофтальмией и птозом. Реже описывают асимметрию лица, выступающие впе­ред зубы и крыловидные складки на шее, различные дефекты строения глаз и расщепление нёба, аплазию и гипоплазию боль­ших пальцев рук, пороки сердца, неперфорированное анальное отверстие. В ряде случаев у «этих больных развивается ретино- бластома.

При цитогенетическом исследовании обычно находят укоро­чение длинного плеча одной из Б-хромосом (1^^) или кольцевую Б-хромосому. Следует отметить, что вариабельность клинических проявлений этого синдрома частично связана с тем, что в одних случаях имеет место нехватка генов 13-й хромосомы, в других - 14-й. Принято считать, что, например, ретинобластома развива­ется только у больных с делецией хромосомы 14-й.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии и других хромосомных син­дромов.

Синдром делеции короткого плеча 18-й хромосомы. Симпто- мокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в коротком плече 18-й хромосомы. Описан в 1963 г. I. Ве СгоисЬу И др. Синдром включает задержку психического развития, гипотрофию, низкорослость, эпикант, птоз, оттопыренные уши, седловидный нос, «карпий рот», кариес зубов. Менее постоянно описывают шейные крыловидные складки и расщелину лица, мышечную гипотонию, алопецию, малые аномалии пальцев рук и ног - синдактилию, микромелию. Нарушено предречевое и ре­чевое развитие. Больные могут жить длительно. Среди больных преобладают женщины. Патологоанатомически определяется аринэнцефалия и отсутствие мозолистого тела.

Диагноз верифицируется исследованием кариотипа, которое обычно выявляет простую или замаскированную делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития и олигофрении не­хромосомной этиологии.

Синдром делеции длинного плеча 18-й хромосомы. Симпто- мокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длинном плече 18-й хромосомы, описан в 1964 г. I. Бе СгоисЬу и др. Частота в популяции не установлена.

Синдром включает задержку психического развития, микро­цефалию, низкорослость, снижение слуха, деформацию ушных раковин и наружных слуховых проходов, микрофтальмию, ги- пертелоризм, колобомы радужной оболочки, нистагм, ретракцию средней части лица, плоское переносье, «карпий рот», высокое или расщепленное нёбо, аномалии стопы и бедер, клинодакти- лию, пороки сердца, почек, половых органов."

На дерматоглифах определяется поперечная складка на ла­донях и высокая частота завитков на пальцах.

Синдром верифицируется кариологическим исследованием, при котором обнаруживают простую или замаскированную фраг­ментом делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.

Синдром кольцевой 18-й хромосомы. Симптомокомгшекс, обу­словленный частичной нехваткой генов, локализованных в тело­мерных участках 18-й хромосомы, описан в 1964 г. I. Бе Сго­исЬу и др. Частота в популяции не установлена, однако извест­но, что она не зависит от возраста матерей.

В клиническом плане синдром вариабелен, по-видимому, вследствие различия размеров делеции короткого и длинного пле- чей 18-й хромосомы (см. выше).

Дети рождаются с низкой массой, в дальнейшем резко отстают в физическом и психомоторном развитии. Характерна микроцефа­лия, описывают гипертелоризм, уплощенный затылок, эпикант, деформацию ушей и глухоту, косолапость, синдактилию, аномалии бедер.

Синдром верифицируют кариологическим исследованием. Его следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных аномалий развития нехромосомной этиологии.

Синдром «кошачьих глаз» (синдром Шмида-Фраккаро). Симп- томокомплекс обусловлен избытком генов, локализованных, по- видимому, в 22-й хромосоме. Частота его в популяции не уста- новлена.

Синдром получил название вследствие характерных аномалий глаз в виде антимонголоидного разреза, колобомы радужной и сосудистой оболочек. Другие симптомы: задержка физического и психомоторного развития, гипертелоризм, эпикант, микрофтальм, косоглазие, катаракта, преаурикулярные фистулы, низко распо­ложенные уши, пороки развития мочеполовой и сердечно-сосу­дистой системы, атрезия анального отверстия.

При кариологическом исследовании, по крайней мере в части клеток, обнаруживают маленькую добавочную хромосому.

Синдром дифференцируют с другими врожденными пороками развития хромосомной и нехромосомной этиологии.

Синдром делеции хромосом группы О. Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 21-й хро­мосоме, включает: антимонголоидный разрез глаз, большие от­топыренные уши, большой нос, мышечную гипертонию, высту­пающий затылок, микрофтальм, широкое переносье, расщепление язычка, пилоростеноз, пороки сердца и других органов, тромбо- цитопению. Больные рождаются с низкой массой, выражены гипотрофия и снижение мышечного тонуса, безусловные рефлек­сы угнетены. Дети отстают в психо-физическом развитии, низко­рослы.

Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, лока­лизованных в 22-й хромосоме, характеризуется отставанием в психическом развитии, эпикантом, двусторонним птозом, син­дактилией пальцев ног.

Оба синдрома следует верифицировать кариологическим ис­следованием и дифференцировать от других врожденных пороков хромосомной и нехромосомной этиологии.

Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы. Группа врожденных пороков развития, возникающих вследствие несбалансированной транслокации между 9-й хромо­сомой и одной из других аутосом, в результате которой часть генов, локализованных в 9-й хромосоме, имеется в избытке и со­ответственно имеется недостаток части генов другой хромосомы, участвующей в транслокации. Симптомокомплекс, определяемый такой хромосомной аномалией, может варьировать в зависимости от того, каких генов недостает. Однако при этом описывают ряд постоянных симптомов как неспецифических, так и детермини­руемых, по-видимому, частичной трисомией 9-й хромосомы: глу­бокую задержку психического развития, дисплазию лица, эно- фтальм, легкий гипертелоризм, шаровидный нос, аномалии про- тивозавитка ушных раковин, гипоплазию III и IV фаланг пальцев.

ОТВЕТ. Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Механизмы возникновения хромосомных болезней - мутации:

геномные (например, болезнь Дауна – трисомия по 21 хромосоме);

хромосомные (например, синдром кошачьего крика).

Полиплоидные мутации приводят к образованию триплоидов (кариотип 69 хромосом) и тетраплоидов (кариотип 92 хромосомы), которые погибают в начале внутриутробного развития. Гетероплоидия может быть в виде моносомии (выживают только с синдромом Шерешевского-Тернера 45,ХО, аутосомные моносомики не выживают) и трисомии (обладают жизнеспособностью по 21 и 22 хромосоме, по Х-хромосоме).

Хромосомные аберрации возникают во время кроссинговера; они обозначают номером хромосомы, короткого или длинного плеча и избытком (+) или нехваткой (-) генетического материала. Например, синдром кошачьего крика: 5р - - это делеция короткого плеча пятой пары хромосом.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом могут возникать на разных этапах:

нарушения в гаметах родителей;

нарушения в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В первом случае хромосомные мутации в гамете одного из родителей (могут происходить как в митозе периода размножения, так и в 1-ом или 2-ом делениях мейоза периода роста и созревания) приводят к подобной аномалии хромосом во всех клетках развивающегося организма, то есть полный мутант . В этом случае у здоровых родителей рождается ребенок с хромосомой аномалией. Во втором случае возникает нарушение вследствие митотического деления бластомеров (дробление бластомера идет по типу митоза, но отсутствует стадия морфологического роста клеток перед новым митозом).

В зависимости от стадии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций (клонов) может быть различным. Остальные клетки, которые ведут начало от нормальных бластомеров, будут иметь неизменный кариотип. Такое явление называется генетическим мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве аномалий клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться. Подобным образом могут образовываться и клоны со структурными аномалиями хромосом.

Структурные аномалии хромосом

Делеция или нехватка – это утрата части хромосомного материала, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. Редко встречаются делеции, которые называются «концевой нехваткой» (дефишенси). Такая делеция возникает в результате одного единственного разрыва и часть хромосомы, не несущая центромеры, теряется. Например, 5р - - сидром кошачьего крика.

Кольцевая хромосома – возникает в результате утраты двух теломерных участков с последующим воссоединением разорванных проксимальных концов. Такие хромосомы нестабильны и часто утрачиваются.

Дупликации – удвоение сегмента хромосомы, в результате которого клетка или организм, несущий дупликацию, становятся гипердиплоидными по данному сегменту. Первично дупликация может возникнуть при неравном кроссинговере. Фенотипически дупликации не так неблагоприятны, как делеции.

Изохромосомы – возникают в результате поперечного разрыва хромосом в районе центромеры, при этом образуются две метацентрические хромосомы, у которых оба плеча полностью идентичны. Так как каждая хромосома состоит из совершенно идентичных плеч, она оказывается дупликатной по этому плечу и имеет делецию второго плеча. У человека описаны изохромосомы Х-, У-, 21 хромосомы и др. Фенотипически это всегда сопровождается дефектами развития плода.

Инверсии – структурная аномалия хромосомы, возникающая вследствие двух разрывов, поворота участка между разрывами на 180 0 и соединения разорванных концов в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера хромосомы, то такую инверсию называют перицентрической , если инверсия захватывает только плечо хромосомы, то она называется парацентрической . Гены в инвертированной части хромосом лежат в обратном порядке по отношению к исходной хромосоме. Сама по себе инверсия обычно не изменяет фенотип носителя инвертированной хромосомы, однако во время мейоза при гаметогенезе будет образовываться то или иное количество гамет, приводящих потомство к гибели на ранних этапах развития.

Транслокация – обмен сегментами между хромосомами. Различают три типа транслокаций:

реципрокные – взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

нереципрокные (транспозиции) – участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;

центрические (робертсоновские) – происходят при слиянии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентрических хромосом., короткие плечи утрачиваются и образуется сбалансированный кариотип (как правило, короткие плечи акроцентрических хромосом состоят из гетерохроматина);

дицентрические (полицентрические) – слияние двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами.

Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хро­мосомной патологии человека и проявляется трисомией по 21-й паре хро­мосом. Заболевание встречается с частотой 1 из 700-800 новорожденных. Простая трисомия составляет около 95 % от общего числа больных с синдромом Дауна, а 4 % приходится на транслокационный вариант и 1 % на мозаицизм.

В основе болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я хромосома. При транслокационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.

Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов неразличима. При мозаичном варианте (норма- трисомия) выражен­ность клинических симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нор­мального и патологического клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая картина.

Рис. 11 Внешний вид больных с синдромом трисомии 21

Мальчики и девочки с бо­лезнью Дауна рождаются с оди­наковой частотой. Масса и длина тела при рождении обычно со­ответствуют доношенному ребен­ку. Голова меньших размеров со скошенным затылком. Лицо плос­кое, с косым монголоидным раз­резом глаз, широкой переносицей, маленьким носом, большим язы­ком, часто не вмещающимся во рту (рис. 11). У больных рот по­луоткрытый, на губах часто тре­щины, могут быть аномалии зубов, ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»). Мышцы гипотоничные, живот увеличен, часто имеются врожденные пороки сердца, груд­ная клетка деформирована. Ум­ственное развитие больных отста­ет, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна сопро­вождается расстройствами эндок­ринных желез и нарушением об­мена веществ.

Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ог­раничена. Однако при нормализации эндокринных функций и кор­рекции пороков развития продол­жительность жизни может быть удлинена.

Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром множествен­ных врожденных пороков разви­тия, сопровождающийся трисомией по 13-й хромосоме (рис. 12). При рождении эти дети имеют ма­лую массу тела, хотя рождаются в срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, типична расщелина губы и неба. Характерна микрофтальмия, помутнение роговицы. Из аномалий костно-мышечной сис­темы наиболее постоянны полидактилия и флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков обычно отмечается крипторхизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.

Рис. 12 Внешний вид больного с синдромом трисомии 13: а- аномалии лица, б- двусторонняя полисиндактилия стоп

Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы (описан в 1963г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низко расположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.

Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отста­ванием в умственном развитии и множеством пороков развития. Предполо­жительная диагностика возможна на основании клинической картины, а окон­чательный диагноз устанавливается только после исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врача-генетика.

Эта патология довольно часто встречается у новорожденных. К настоящему времени описано много хромосомных нарушений у человека. Это синдром Патау (синдром трисомии по хромосоме 13), синдром Дауна (синдром трисомии по хромосоме 21), синдром Эдвардса (синдром трисомии по хромосоме 18), синдром трисомии по хромосоме 22. При этих синдромах в клетках организма находится не 46 хромосом, как положено, а 47, то есть имеется одна лишняя хромосома: 13 при синдроме Патау, 21 - при синдроме Дауна и т. д. (рис. 5). Для многих из этих синдромов описаны мозаичные формы, то есть в организме в одних клетках содержится 47 хромосом, в других - 46 (рис. 6). При синдроме трисомии по хромосоме 8 мозаичные формы преобладают над полными трисомиями. Этим можно объяснить многообразие фенотипических проявлений трисомии по хромосоме 8. Наряду с больными, имеющими по 15-20 врожденных пороков в различных органах, встречаются лица лишь с умеренными поражениями скелетно-мышечной системы.

В последнее время в литературе появляются сообщения о том, что причиной рождения детей с синдромом Дауна может быть мозаицизм хромосом одного или обоих родителей.

Что происходит при образовании и формировании нового организма? У ребенка должно быть столько же хромосом, сколько у родителей (46). В половых клетках человека, образующихся в результате мейоза, содержится 23 хромосомы. У женщин при формировании половой клетки в нее попадает хромосомы (22 + Х), так как во всех яйцеклетках (в норме) содержится только одна Х-хромосома. При формировании мужских половых клеток - сперматозоидов - в одни, помимо аутосом, попадает Х-хромосома (22+ Х), а в другие Y-хромосома (22+Y). Оплодотворение любой яйцеклетки, всегда имеющей 22 + X, сперматозоидом с 22 + Х обусловливает развитие женского организма, а оплодотворение сперматозоидом с 22+Y развитие мужского организма (рис. 7). Но если половые клетки родителей содержат по 23 хромосомы, то почему иногда рождаются дети с 47 хромосомами? Формирование половых клеток - очень ответственный период в жизнедеятельности организма. Этот процесс, казалось бы, хорошо защищен от влияния различных факторов.

Однако, как показывает практика, обнаруживается зависимость появления новорожденных с синдромом Дауна (дети с 47 хромосомами), от возраста женщины.

Полученные данные наглядно свидетельствуют, что чем старше мать, тем вероятность рождения ею ребенка с синдромом Дауна резко повышается (табл. 2).

Уместно отметить, что возраст матери не безразличен и для состояния нервной системы новорожденных, так как его увеличение повышает частоту врожденных аномалий. Если принять частоту аномалий детей, которые родились у самых молодых матерей, за единицу (группа рожениц в возрасте 16-20 лет), то при возрасте рожениц 31-35 лет частота аномалий нервной системы у детей увеличивается в 4,3 раза, а группу женщин в возрасте 41-45 лет повысит количество аномалий нервной системы у детей уже в 10 раз.

В последние 15 лет установлено, что первая фаза мейоза происходит у девочки в эмбриональном периоде (на 4-6-м месяце развития плода), а второе деление и созревание яйцеклетки -в период полового созревания, что соответствует примерно 11-12 годам. Далее попеременно то в правом яичнике, то в левом созревает одна клетка в каждые 28-30 дней. Таким образом, одна клетка будет "ждать" 11-12 лет, пока наступит второе деление, а другая - 25 или 40 лет.

На 100 женщин в среднем встречается одна, у которой созревают одновременно две яйцеклетки, оплодотворение которых приводит в дальнейшем к рождению двойни. А недавно стал известен случай, когда женщина родила шестерых близнецов. Это означает, что в данном случае одновременно созрело шесть клеток.

Разнояйцевые близнецы могут быть однополыми или разнополыми, но рожденными вместе. Однояйцевые близнецы бывают только однополые (либо мальчики, либо девочки) и формируются из одной оплодотворенной клетки (зигота), которая еще раз делится.

Частота рождения близнецов различна и зависит от разных причин, не все из которых еще выяснены. На частоту рождения близнецов влияет возраст матери и число предшествовавших родов. С увеличением возраста матери и порядкового номера родов увеличивается частота рождения близнецов. Описаны такие семьи, в которых женщины в ряде поколений имели близнецов, то есть обладали наследственным предрасположением к многоплодию. Рождение близнецов одного пола еще не является доказательством их однояйцевости. Однояйцевые близнецы очень часто сильно похожи друг на друга, но бывают случаи, когда они не очень похожи, так как у одного из них были менее благоприятные условия внутриутробного развития.

А так ли это важно, родились разно- или однояйцевые близнецы? Да, это важно. К примеру, заболел один из пары однояйцевых близнецов. Врач пристально должен наблюдать за другим и быть готовым начать лечение второго, еще здорового, близнеца. Почему? Изучение развития и заболеваемости близнецов оказало большое влияние на развитие генетики и медицины, на понимание роли наследственности и среды в возникновении многих болезней человека. Если какой-то признак имеет сходство у однояйцевых близнецов, то это есть свидетельство его зависимости от наследственности. Изучение заболеваемости однояйцевых и разнояйцевых близнецов показало, что для появления таких заболеваний, как корь, коклюш, ветряная оспа и др., необходимо только инфекционное начало, а "предрасположение" организма имеет малое значение. А вот для появления таких болезней, как дифтерия, свинка, воспаление легких, полиомиелит и туберкулез, играют роль наследственные свойства организма.

Количество созревающих ежемесячно яйцеклеток находится под гормональным контролем и также зависит от возраста женщины.

Совершенно естественно, что клетки, из которых формируются яйцеклетки, со временем стареют, то есть "портятся", и как бы природа их ни защищала, они все равно с определенной вероятностью повреждаются. Второе деление мейоза может произойти с ошибками, например, с нерасхождением хромосом - будут возникать яйцеклетки с 24 хромосомами или вообще с неправильным распределением хромосом по двум дочерним клеткам, вследствие чего в яйцеклетку может попасть больше хромосом, чем строго необходимо. Оплодотворение таких клеток приведет к появлению ребенка с хромосомными аномалиями, в том числе и с синдромом Дауна.

Что влияет на повреждение половых клеток? Ученые выдвинули ряд возможных предположений для объяснения причин, вызывающих появление хромосомных аномалий.

Первая - касается изменения pH (кислотности среды), наступающего в организме в результате старения или болезней, особенно воспалительных заболеваний половых органов женщин, что может способствовать не расхождению хромосом в мейозе.

Вторая - связана с явлением эндокринопатии (изменение гормонального статуса), которое аналогичным образом может привести к появлению детей с мозаицизмом хромосом и с синдромом Дауна. Напомним, что эндокринные сдвиги увеличиваются с возрастом женщины.

Третья - относится к применению различных лекарств или химических веществ, содержащихся в воде, продуктах питания, которые также могут способствовать возникновению хромосомных аномалий. Недавно в литературе появились данные о связи между концентрациями фтора в воде в центральных областях США и повышенной частотой рождения детей с синдромом Дауна. При содержании 0,1-0,2% фтора частота рождения детей с этим синдромом равнялась 0,39 на 1000 новорожденных детей, а при концентрации 1,0-2,6% она возрастала до 0,58 на 1000 новорожденных.

Итак, мы выяснили, что у женщин формируется в среднем одна половая клетка в месяц, а это значит, что совершенно отсутствует возможность выбора. У мужчин, так же как и у женщин, с возрастом количество половых клеток с неправильным набором хромосом увеличивается, что казалось бы, должно приводить к еще большему появлению частоты новорожденных с хромосомными аномалиями и, в частности, с синдромом Дауна. Но природа распорядилась по-своему. Она "позволила" мужчине образовывать не одну клетку в месяц, а много миллионов, что приводит к возможности отбора, как бы конкуренции, поэтому и считалось, что нет "вины" мужчин в появлении детей с синдромом Дауна из-за того, что происходит отбор нормальных сперматозоидов. Однако данные последних лет показывают, что и мужчины могут быть повинны в появлении ребенка с синдромом Дауна. В организме мужчин могут образовываться сперматозоиды (гаметы) с двумя хромосомами 21, что при слиянии с женской яйцеклеткой даст развитие ребенку с тремя хромосомами 21, то есть с синдромом Дауна.

Интересен опыт анализа частоты рождения больных детей с синдромом Дауна в Дании, где Министерством здравоохранения был организован учет рождения больных детей с этим синдромом. По данным статистики в 1950 году на 79 558 новорожденных было зафиксировано 116 детей с синдромом Дауна (частота 1:685), а в 1970 году, спустя 20 лет, на 70 802 новорожденных - 71 больной ребенок (1:994). Средний возраст рожениц снизился при этом на 5 лет.

Следовательно, можно думать о том, что чем моложе мать, тем меньше вероятность рождения у нее ребенка с болезнью Дауна, равно как и с некоторыми другими хромосомными болезнями. Этот вывод подтвержден сегодня многочисленными статистическими исследованиями во многих странах мира.

Причинами этой группы заболевания являются изменения числа аутосом (по типу моносомии или трисомии) или различные хромосомные мутации аутосом. Наиболее часто встречаются нарушения по 8, 9, 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса), 21 (синдром Дауна) хромосомам.

Для диагностики болезни необходимо определить:

Тип мутации (геномная или хромосомная)

Вовлеченную в процесс хромосому

Форму (полная или мозаичная)

Вид болезни (спорадический случай или наследственная форма)

Мутации аутосом вызывают нарушение общего генетического баланса клеток, поэтому патологические эффекты проявляются на всех этапах онтогенеза и в различных органах. Главные эффекты мутаций проявляются в двух вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Летальный эффект – один из главных факторов внутриутробной гибели плода. Родившиеся живыми младенцы имеют многочисленные нарушения развития. При различных хромосомных аномалиях наблюдаются сходные клинические проявления: низкий вес при рождении, задержка физического и умственного развития, нарушения формирования лицевого и мозгового черепа (деформация ушных раковин, микроцефалия, мозговые грыжи),

пороки развития внутренних органов. Если при рождении у младенца выявляются несколько пороков развития, то в первую очередь следует подумать о наличии у него хромосомного заболевания.

Синдром Дауна. Встречается с частотой 1:700-1:800 родов, при этом отсутствует зависимость от пола ребенка. Риск рождения больного ребенка увеличивается с возрастом матери и в меньшей степени зависит от возраста отца.

Цитогенетические варианты болезни разнообразны: 95% - полная трисомия (при этом «материнский вклад» - 80%), транслокационная форма (21 хромосома + 15 хромосома) – данная форма болезни может наследоваться от родителей.

Больные дети разных рас удивительно похожи друг на друга. Больные имеют характерный внешний вид: монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные уши. Характерны дерматоглифические особенности: «обезьянья» складка на ладони, две кожные складки на мизинце. У больных выявляются пороки внутренних органов, чаще сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, почек.

У больных нарушается физическое и умственное развитие: рост взрослых больных на 20 см ниже среднего, умственная отсталость (олигофрения) разных степеней. Больные ласковые, послушные, могут осваивать несложные практические навыки. Однако снижение мышечного тонуса в сочетании с разболтанностью суставов не позволяет выполнять тонкие координированные движения. Средняя продолжительность жизни составляет 30-35 лет.

Синдром «кошачьего крика» обусловлен выпадением (делецией) участка короткого плеча 5 хромосомы (кариотип: 46, 5 p-). У детей наблюдается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье. Клиническая картина значительно варьирует у разных больных. Характерный крик обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника). Практически у всех больных отмечаются изменения строения мозгового и лицевого черепа: лунообразное лицо, микроцефалия. Ушные раковины деформированы и низко расположены. Встречаются пороки сердца и костно-мышечной системы: синдактилия, косолапость. Большинство больных умирает в возрасте до 1 года.