Эпигенетика - относительно новая отрасль генетики, которую называют одним из наиболее важных биологических открытий с момента обнаружения ДНК. Раньше считалось, что набор генов, с которым мы рождаемся, необратимо определяет нашу жизнь. Однако теперь известно, что гены можно «включать» и «выключать», а также добиться их большей или меньшей экспрессии под воздействием различных факторов образа жизни. сайт расскажет, что такое эпигенетика, как она работает, и что Вы можете сделать, чтобы повысить шансы на выигрыш в «лотерею здоровья».

Эпигенетика: изменения в образе жизни - ключ к изменению генов

Эпигенетика - наука, которая изучает процессы, приводящие к изменению активности генов без изменения последовательности ДНК. Проще говоря, эпигенетика изучает воздействие внешних факторов на активность генов.

В ходе проекта «Геном человека» было идентифицировано 25,000 генов в человеческой ДНК. ДНК можно назвать кодом, который организм использует для построения и перестройки самого себя. Однако генам и самим нужны «инструкции», по которым они определяют необходимые действия и время их выполнения.

Эпигенетические модификации и являются теми самыми инструкциями. Существует несколько видов таких модификаций, однако двумя основными из них являются те, которые затрагивают метильные группы (углерод и водород) и гистоны (белки).

Чтобы понять, как работают модификации, представим, что ген - это лампочка. Метильные группы действуют в роли выключателя света (т.е. гена), а гистоны - в качестве регулятора силы света (т.е. они регулируют уровень активности генов). Так вот, считается, что у человека есть четыре миллиона таких выключателей, которые приводятся в действие под влиянием образа жизни и внешних факторов.

Ключом к пониманию влияния внешних факторов на активность генов стали наблюдения за жизнью однояйцевых близнецов. Наблюдения показали, насколько сильными могут быть изменения в генах таких близнецов, ведущих разный образ жизни в разных внешних условиях. По идее, у однояйцевых близнецов болезни должны быть «общими», однако зачастую это не так: алкоголизм, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, шизофрения, диабет, рак, болезнь Крона и ревматоидный артрит могут проявляться только у одного близнеца в зависимости от различных факторов. Причиной этого является эпигенетический дрифт - возрастное изменение экспрессии генов.

Секреты эпигенетики: как факторы образа жизни влияют на гены

Исследования в области эпигенетики показали, что только 5% генных мутаций, связанных с болезнями, являются полностью детерминированными; на остальные 95% можно повлиять посредством питания, поведения и прочих факторов внешней среды. Программа здорового образа жизни позволяет изменить активность от 4000 до 5000 различных генов.

Мы не просто являемся суммой генов, с которыми были рождены. Именно человек является пользователем, именно он управляет своими генами. При этом не столь важно, какие «генетические карты» раздала Вам природа - важно, что Вы с ними будете делать.

Эпигенетика находится на начальной стадии развития, многое еще предстоит узнать, однако существуют сведения о том, какие основные факторы образа жизни влияют на экспрессию генов.

1. Питание, сон и упражнения

Не удивительно, что питание способно влиять на состояние ДНК. Рацион, насыщенный переработанными углеводами, приводит к «атакам» ДНК высокими уровнями глюкозы в крови. С другой стороны, обратить повреждения ДНК могут:

• сульфорафан (содержится в брокколи);
• куркумин (в составе куркумы);
• эпигаллокатехин-3-галлат (есть в зеленом чае);
• ресвератрол (содержится в винограде и вине).

Что касается сна, всего неделя недосыпа негативно сказывается на активности более 700 генов. На экспрессии генов (117) положительно сказываются занятия спортом.

1. Стресс, отношения и даже мысли

Эпигенетики утверждают, что не только такие «материальные» факторы, как диета, сон и спорт, влияют на гены. Как оказывается, стресс, отношения с людьми и Ваши мысли тоже являются весомыми факторами, влияющими на экспрессию генов. Так:

• медитация подавляет экспрессию провоспалительных генов, помогая бороться с воспалениями, т.е. защититься от болезни Альцгеймера, рака, болезней сердца и диабета; при этом эффект такой практики виден уже через 8 часов занятий;
• 400 научных исследований показали, что проявление благодарности, доброта, оптимизм и различные техники, которые задействуют разум и тело, положительно влияют на экспрессию генов;
• отсутствие активности, плохое питание, постоянные негативные эмоции, токсины и вредные привычки, а также травмы и стрессы запускают негативные эпигенетичекие изменения.

Длительность результатов эпигенетических изменений и будущее эпигенетики

Одним из наиболее потрясающих и противоречивых открытий является то, что эпигенетические изменения передаются следующим поколениям без изменения последовательности генов. Доктор Митчелл Гейнор, автор книги «План генной терапии: Возьмите генетическую судьбу под контроль при помощи питания и образа жизни», считает, что экспрессия генов также передается по наследству.

Эпигенетика, считает доктор Рэнди Джиртл, доказывает, что мы также несем ответственность за целостность нашего генома. Раньше мы считали, что от генов зависит все. Эпигенетика позволяет понять, что наше поведение и привычки могут повлиять на экспрессию генов у будущих поколений.

Эпигенетика - сложная наука, которая имеет огромный потенциал. Специалистам предстоит проделать еще много работы, чтобы определить, какие именно факторы окружающей среды влияют на наши гены, как мы можем (и можем ли) обратить заболевания вспять или максимально эффективно их предотвратить.

Генетика предполагает, а эпигенетика располагает. Почему беременным женщинам надо принимать фолиевую кислоту?

Меня всегда поражал один интересный факт - отчего некоторые люди, так рьяно старающиеся вести здоровый образ жизни, не курить, спать положенное число часов каждый день, употреблять в пищу самые свежие и натуральные продукты, одним словом, делать всё то, о чем так любят назидательно рассказывать врачи и диетологи, порой живут гораздо меньше, чем заядлые курильщики или предпочитающие не сильно ограничивать себя в еде лежебоки? Может быть, врачи просто сгущают краски?

Что происходит?

Всё дело в том, клетки нашего организма обладают памятью, и это уже вполне доказанный факт.

Наши клетки содержат в своих ядрах одинаковый набор генов - участков ДНК, которые несут информацию о молекуле белка или РНК, определяющих путь развития организма в целом. Несмотря на то, что молекула ДНК - это самая длинная молекула в человеческом организме, в которой заключена полная генетическая информация об индивидууме, не все участки ДНК работают одинаково эффективно. В каждой конкретной клетке могут работать разные участки макромолекулы, а большая часть генов человека и вовсе неактивна. На долю генов ДНК, кодирующих белок, у человека приходится менее 2 % генома, а ведь именно они считаются носителями всех генетических признаков. Те гены, которые несут основную информацию об устройстве клетки, как раз активны на протяжении всего времени жизни клетки, но ряд других генов «работает» непостоянно, и их работа зависит от множества факторов и параметров, в том числе и внешних.

Существует достаточно большое количество наследственных заболеваний, среди которых особо выделяются генные болезни - так называемые моногенные заболевания, которые возникают при повреждениях ДНК на уровне гена - это многочисленные болезни обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов, соединительной ткани и так далее. Известно, что часто наследуется именно предрасположенность к тому или иному заболеванию, поэтому человек может быть лишь носителем мутаций в структурных генах и не страдать от генетического заболевания.

Памятник около Института цитологии и генетики СО РАН, Академгородок, Новосибирск

В организме человека существуют особые механизмы контроля экспрессии генов и клеточной дифференцировки, не затрагивающие саму структуру ДНК. «Регулировщики» могут находиться в геноме или представлять собой особые системы в клетках и осуществлять контроль над работой генов в зависимости от внешних и внутренних сигналов различной природы. Подобные процессы - дело рук эпигенетики, которая накладывает свой отпечаток даже на сверхблагополучную генетику, и последняя может в итоге не реализоваться. Другими словами, эпигенетика дает объяснение тому, как факторы окружающего мира могут повлиять на генотип, «активируя» или «дезактивируя» разные гены. Нобелевский лауреат по биологии и медицине Питер Медавар, ёмкое выражение которого вынесено в заголовок статьи, очень точно сформулировал важность влияния эпигенетики на конечный результат.

Что это такое и с чем её едят?

Эпигенетика - наука совсем молодая: её существование не насчитывает и ста лет, что, впрочем, вовсе не мешает ей находиться в статусе одной из самых перспективных дисциплин последнего десятилетия. Направление это настолько популярное, что заметки об эпигенетических исследованиях достаточно часто появляются в последнее время как в серьезных научных журналах, так и в ежемесячниках для широкого круга читателей.

Сам термин появился в 1942 году, и его придумал один из известнейших биологов Туманного Альбиона - Конрад Уоддингтон. А известен этот человек прежде всего тем, что именно он заложил основы междисциплинарного направления, названного в 1993 году термином «системная биология» и сплавляющего воедино собственно биологию и теорию сложных систем.

Конрад Хэл Уоддингтон (1905-1975)

В книге немецкого нейробиолога Петера Шпорка «Читая между строк ДНК» объясняется происхождение этого термина следующим образом - Уоддингтон предложил такое название, которое было чем-то средним между непосредственно термином «генетика» и пришедшим к нам ещё из трудов Аристотеля «эпигенезом» - так когда-то было названо учение о последовательном эмбриональном развитии организма, в ходе которого происходят образования новых органов. С переводе с греческого «epi » означает «на, над, сверху», эпитенетика - это как будто что-то «над» генетикой.
Вначале к эпигенетике относились очень пренебрежительно, что было, конечно же, следствием неясных представлений о том, как различные эпигенетические сигналы могут реализовываться в организме и к каким последствиям могут приводить. На момент выхода работ Конрада Уоддингтона в научном мире витали разрозненные догадки, а сам костяк теории ещё не был построен.
Вскоре стало понятно, что один из эпигенетических сигналов в клетке - это метилирование ДНК , то есть добавление метильной группы (-CH3 ) к цитозиновому основанию в матрице ДНК. Оказалось, что такая модификация ДНК приводит к снижению активности генов, поскольку этот процесс способен влиять на уровень транскрипции. Именно с этого момента эпигенетика прошла реинкарнацию и наконец превратилась в полноценную ветвь науки.
В 1980-е годы была опубликована работа, в которой показывалось, что метилирование ДНК коррелирует с репрессией - «замалчиванием» - генов. Это явление можно наблюдать у всех эукариот, кроме дрожжей. Нашими соотечественниками в дальнейшем были открыты тканевая и возрастная специфичность метилирования ДНК у эукариотических организмов, а также было показано, что ферментативная модификация генома может регулировать экспрессию генов и клеточную дифференцировку. Чуть позднее было доказано, что метилирование ДНК можно контролировать гормонально.
Профессор Моше Зиф (из Университета Макгилла, Канада) даёт такое образное сравнение: «Давайте представим гены в ДНК, как предложения, составленные из букв-нуклеотидов, полученных от родителей. Тогда метилирование - это как расстановка знаков препинания, которая может влиять на смысл фраз, акценты фраз, разбивку на параграфы. В итоге весь этот «текст» может по-разному читаться в разных органах -сердце, мозге и так далее. И, как мы знаем теперь, расстановка таких «знаков препинания» зависит и от тех сигналов, которые мы получаем извне. По всей видимости, этот механизм помогает гибче адаптироваться к изменчивым обстоятельствам внешнего мира».
Помимо метилирования ДНК, существует ещё целый ряд эпигенетических сигналов разнообразной природы - деметилирование ДНК, гистоновый код (модификация гистонов - ацетилирование ,метилирование , фосфорилирование и прочие), позиционирование элементов хроматина , транскрипционная и трансляционная репрессия генов малыми РНК . Интересно, что некоторые из этих процессов связаны с друг другом и даже взаимозависимы - это помогает надёжно осуществлять эпигенетический контроль за избирательным функционированием генов.

Попробуем разобраться в основах

По Уоддингтону, эпигенетика - «ветвь биологии, изучающая причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип». Согласно современным представлениям, фенотип многоклеточных - это результат взаимодействия огромного количества продуктов генов в онтогенезе. Таким образом, генотип развивающегося организма на самом деле представляет собой эпигенотип. Работа эпигенотипа достаточно жёстко скоординирована и задаёт определённое направление в развитии. Однако, помимо этого направления, которое в итоге приводит к реализации основной для популяции линии фенотипа (фенотип нормы), существуют «тропинки» - субтраектории, благодаря которым реализуются устойчивые, но отличные от нормы состояния фенотипа. Так реализуется поливариантность онтогенеза.
Интересно задуматься о том, что все клетки развивающейся особи вначале тотипотентны - это значит, что они обладают одинаковой потенцией к развитию и способны дать начало любому типу клеток организма. С течением времени происходит дифференцировка, в ходе которой клетки приобретают разные свойства и функции, становясь нейронами, эритроцитами, миоцитами и так далее. Расхождение свойств происходит за счет экспрессии различных паттернов генов: на определенных этапах развития клетка получает специальные сигналы, например, гормональной природы, которые реализуют тот или иной эпигенетический «маршрут», что и приводит к клеточной дифференцировке.
Конрад Уоддингтон ввел удачную метафору - «эпигенетический ландшафт», благодаря которой становится понятен механизм влияния природно-средовых факторов на развитие молодого организма эукариот. Процесс онтогенеза - это поле возможностей, представляющее собой ряд эпигенетических траекторий, по которым проложена дорога в развитии особи от зиготы до взрослого состояния. Каждая «равнина» этого ландшафта существует не просто так - она ведёт к формированию ткани или органа, а иногда и целой системы или части организма. Траектории, получающие преимущество, в работах Уоддингтон называны креодами, а холмы и хребты, разделяющие траектории, репеллерами - «отталкивателями». В сороковых годах прошлого века ученые не имели представлений о физической модели генома, поэтому предположения Уоддингтона были настоящей революцией.

Эпигенетический ландшафт по Уоддингтону

Развивающийся организм - это шар, который может катиться, следуя различным «вариациям» своего развития. Ландшафт накладывает некоторые ограничения на траекторию движения шара по мере того, как он спускается с возвышенности. Фактор из внешней среды может повлиять на изменение курса шара, тем самым спровоцировав попадание шара в более глубокую впадину, из которой не так легко выбраться.
Промежутки между эпигенетическими впадинами - это критические точки для молодого организма, в которых процесс развития приобретает чёткие формы в том числе и в зависимости от факторов среды. Переходы между соединяющимися впадинами указывают на процесс развития между основными изменениями, а склоны впадин характеризуют скорость этого процесса: пологие впадины - знак относительно устойчивых состояний, в то время как крутые склоны - сигнал быстрых изменений. При этом в местах переходов внешние факторы вызывают более серьёзные последствия, в то время как в других областях ландшафта их влияние может быть незначительным. Красота идеи эпигенетического ландшафта заключается ещё и в том, что она хорошо иллюстрирует один из принципов развития: к одинаковому результату можно прийти совершенно разными путями.

Критические точки эпигенетического ландшафта, аналогия с шаром: 2 возможных траектории

После того, как эпигенетическая траектория выстроена, клетки уже не могут свободно отойти от своего пути развития - так из зиготы, одной-единственной «стартовой» клетки, образуется эукариотический организм, обладающий набором клеток, совершенно разных по виду и функциям. Таким образом, эпигенетическое наследование - это наследование паттерна экспрессии генов.

Иллюстрация к теории эпигенетического ландшафт. Варианты развития событий

Кроме описания морфогенеза конкретной особи, вполне можно говорить об эпигенетическом ландшафте популяции, то есть о предсказуемости реализующегося фенотипа для той или иной популяции, в том числе и относительной частоты возможных вариативных признаков.

Фолиевая кислота и неслучайные случайности

Один из первых наглядных экспериментов, показывающих, что эпигенетика действительно «располагает», был проведён профессором Рэнди Джиртлом и постдоком Робертом Уотерлендом из университета Дьюка, США. Они внедрили обычным лабораторным мышами ген окраски агути. Агути или, как их ещё называют, «южноамериканские золотистые зайцы» - род млекопитающих отряда грызунов, внешне похожих на морских свинок. Эти грызуны обладают золотистой шерстью, иногда даже с оранжевым оттенком. Интегрированный в геном мышей «чужой» ген привёл к тому, что лабораторные мыши поменяли окраску - их шерсть стала жёлтой. Однако ген агути принёс мышам некоторые неприятности: после его внедрения животные приобрели лишний вес, а также предрасположенность к диабету и онкологическим заболеваниям. Такие мыши приносили нездоровое потомство, с теми же предрасположенностями. Мышата были золотистого цвета.

Симпатичный агути (Dasyprocta aguti)

Однако экспериментаторам всё же удалось «выключить» нехороший ген, не прибегая к изменению нуклеотидов ДНК. Беременных самок трансгенных мышей посадили на специальную диету, обогащённую фолиевой кислотой - источником метильных групп. В результате рождённые мышата были уже не золотистого, а естественного окраса.

Почему «сработала» фолиевая кислота? Чем больше метильных групп поступало из пищи в развивающийся зародыш, тем больше возможностей было у ферментов, катализирующих присоединение метильной группы к эмбриональной ДНК, что дезактивировало возможное действие гена. Профессор Джиртл так прокомментировал свой эксперимент и его результаты: «Эпигенетика доказывает, что мы ответственны за целостность нашего генома. Раньше мы думали, что только гены предопределяют, кто мы. Сегодня мы точно знаем: всё, что мы делаем, всё, что мы едим, пьем или курим, оказывает воздействие на экспрессию наших генов и генов будущих генераций. Эпигенетика предлагает нам новую концепцию свободного выбора».

Профессор Рэнди Джиртл и его трансгенные мыши

Не менее интересных результатов добился Майкл Мини из Университета Макгилла в канадском Монреале, наблюдая за крысами, воспитывающими своё потомство. Если крысята с рождения постоянно получали внимание и заботу матери, то они росли спокойными по характеру и достаточно смышлёными. Напротив, крысята, матери которых с самого начала игнорировали своё потомство и мало его опекали, вырастали боязливыми и нервными. Как оказалось, причина крылась в эпигенетических факторах: забота крыс-мам о детях контролировала метилирование генов, которые отвечают за реакцию на стресс-рецепторы кортизола, экспрессируемых в гиппокампе. Ещё в одном эксперименте, проведённом чуть позже, те же факторы рассматривались применительно к человеку. Эксперимент проводился с использованием магнитно-резонансной томографии и имел целью установить какую-либо зависимость между оказываемой родителями заботой во время детского возраста и организацией мозга в целом. Оказалось, что забота матери играет ключевую роль в этом процессе. Взрослый человек, страдавший в детстве от дефицита любви и внимания матери, имел меньший размер гиппокампа, чем человек, детские годы которого были благополучны. Гиппокамп, как орган лимбической системы мозга, крайне многофункционален и похож на ОЗУ компьютера: принимает участие в формировании эмоций, определяет силу памяти, участвуя в процессе перевода кратковременной памяти в долговременную, связан с удержанием внимания, отвечает за скорость мышления, а также, помимо много другого, определяет предрасположенность человека к ряду психических заболеваний, в том числе к посттравматическому стрессовому расстройству.

Эрик Нестлер, профессор нейробиологии Фридмановского института мозга при Медицинском центре Маунт-Синай, Нью-Йорк, США, изучал механизмы возникновения депрессии на опытах всё с теми же мышами. Спокойных и дружелюбных мышей помещали в клетки с агрессивными особями. Спустя десять дней некогда счастливые и мирные мыши проявляли признаки депрессии: теряли интерес к вкусной еде, общению с противоположным полом, становились беспокойными, а некоторые из них и вовсе постоянно ели, набирая вес. Иногда оказывалось, что состояние депрессии было стабильным и полный выход представлялся возможным лишь в случае лечения антидепрессантами. Исследование ДНК-клеток «системы вознаграждения » мозга мышей из эксперимента показало, что примерно у 2000 генов изменилась картина эпигенетической модификации, а у 1200 из них увеличилась степень метилирования гистонов, при котором подавляется активность генов. Как оказалось, аналогичные эпигенетические изменения были обнаружены в ДНК головного мозга людей, которые умерли, находясь в депрессивном состоянии. Разумеется, депрессия сама по себе сложный многопараметрический процесс, но, видимо, он умеет «выключать» гены той области мозга, которая связана с получением удовольствия от жизни.

Но ведь депрессии подвержены не все люди… То же самое происходило и с мышами - около трети грызунов избежали негативного состояния, находясь в стрессовой ситуации, при том, что устойчивость присутствовала на уровне генов. Иными словами, у таких мышей отсутствовали характерные эпигенетические изменения. Однако, у «стойких» мышей произошли эпигенетические изменения в других генах клеток центра «системы вознаграждения » мозга. Таким образом, возможна альтернативная эпигенетическая модификация, которая выполняет защитную функцию, а устойчивость к стрессу - это не результат отсутствия генетически обусловленной склонности, а влияние эпигенетической программы, которая включается для защиты и противостояния травмирующему воздействию на психику.

Нестлер в своём отчете сообщил также следующее: «Мы обнаружили, что среди «защитных» генов, эпигенетически модифицированных у стойких к стрессу мышей, много таких, чья активность восстанавливается до нормы у депрессивных грызунов, которые были пролечены антидепрессантами. Это означает, что у людей, склонных к депрессии, антидепрессанты оказывают свое действие, помимо всего прочего, запуская защитные эпигенетические программы, которые естественным образом работают у более стойких индивидов. В таком случае следует искать не только новые, более мощные антидепрессанты, но и вещества, мобилизующие защитные системы организма».

Если есть в кармане пачка сигарет….

Ни для кого не секрет, что в обществе периодически вспыхивают серьезные споры, связанные с вопросом курения. Приверженцы пачки сигарет в кармане любят повторять о недоказанности вреда этой привычки, однако эпигенетика и здесь внезапно выходит из-за кулис. Всё дело в том, что у человека есть важный ген р16, способный тормозить развитие онкологических опухолей. Исследования, проведённые в последнее десятилетие, показывают, что некоторые вещества, содержащиеся в табачном дыме, заставляют выключаться р16, что, естественно, ни к чему хорошему не приводит. Но - вот что интересно! - недостаток белка, за производство которого отвечает р16, - стоп-кран для процессов старения. Учёные из Китая утверждают, что при правильном и безопасном для организма выключении гена возможно задержать процессы утраты мышечной массы и помутнения хрусталика.

В нормально функционирующей, здоровой и полноценной клетке гены, запускающие процесс образования онкологической опухоли, неактивны. Это происходит благодаря метилированию промоторов (стартовых «площадок» специфической транскрипции) этих онкогенов, называемых островками CpG. В ДНК азотистые основания цитозин (С) и гуанин (G) соединены фосфором, при этом на одном островке может находится до нескольких тысяч оснований, и около 70 % промоторов всех генов имеют эти островки.

Thymine(красный) , Adenine(зеленый) , Cytosine(синий) , Guanine(черный) - мягкие игрушки

Ацетальдегид алкоголя, побочный продуктпереработки этанола в организме человека, как и некоторые вещества, содержащиеся в табаке, ингибируют образование метильных групп на ДНК, что включает «спящие» онкогены. Известно что до 60 % всех мутаций в половых клетках приходится именно на островки CpG, что нарушает правильную эпигенетическую регуляцию генома. Метильные группы попадают в наш организм с пищей, поскольку мы не вырабатываем ни фолиевой, ни метиониновой аминокислот - богатых источников СН3 -групп. Если наш рацион не содержит этих аминокислот, то нарушение процессов метилирования ДНК неизбежно.

Разработки и планы на будущее

За последние годы эпигенетика успела существенно прорасти в технологии. В одном из обзоров Массачуссетского технологического института (США) эпигенетика названа среди десяти важнейших технологий, которые в ближайшее время могут изменить мир и оказать наибольшее влияние на человечество.
Моше Зиф так прокомментировал сложившуюся ситуацию: «В противоположность генетическим мутациям, эпигенетические изменения потенциально обратимы. Мутировавший ген скорее всего никогда не сможет вернуться в нормальное состояние. Единственное решение в данной ситуации - вырезать или дезактивировать этот ген во всех клетках, которые его несут. Гены же с нарушенным паттерном метилирования, с измененным эпигеномом могут быть возвращены к норме, и довольно просто. Уже существуют эпигенетические лекарства, например 5-азацитидин (коммерческое название - видаза), представляющий собой неметилированный аналог цитидина, нуклеозида ДНК и РНК, который, встраиваясь в ДНК, снижает ее уровень метилирования. Это лекарство используется сейчас против миелодиспластического синдрома, известного также, как прелейкемия».

Немецкая компания Epigenomics уже выпустила серию скрининг-тестов, позволяющих диагностировать онкологическое заболевание на разных стадиях его развития по эпигенетическим изменениям в организме, основанных на ДНК-метилировании. Компания продолжает свои исследования в направлении создания тестов на предмет предрасположенности к разным видам онкологии, стремясь «сделать тестирование на ДНК-метилирование в качестве обычной практики в клинической лаборатории». В том же направлении ведут работу и другие компании: Roshe Pharmaceuticals, MethylGene, NimbleGen, Sigma-Aldrich, Epigentek. В 2003 году был запущен проект Human Epigenome Project, в рамках работы над которым учёные смогли расшифровать вариабельные локусы метилирования ДНК на трех хромосомах человека: 6, 20 и 22.

Эпигенетические механизмы, участвующие в регуляции экспрессии генов

На сегодняшний день уже стало понятно, что изучение механизмов «включения-выключения» генов даёт медицине куда больше возможностей для развития, чем генная терапия. Планируется, что в будущем эпигенетика сможет рассказать нам о причинах и процессах развития некоторых заболеваний с «генетическим уклоном» - например, болезни Альцгеймера, Крона, диабета, поможет изучить механизмы, приводящие к образованию онкологических опухолей, развитию психических расстройств и так далее.

19 февраля 2015 года в журнале Nature увидела свет статья «Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer». Группой учёных было обнаружено, что паттерн мутаций в раковой клетке соотносится со структурой хроматина. Что это означает? Очень многое. Часто онкологи развивают методы лечения конкретных видов опухолей, но плохо идентифицируют границы частных случаев. Если каждому виду онкологической опухоли поставить в соответствие изменённую структуру хроматина, то станет понятно, что та или иная опухоль развилась из конкретного типа клеток, а это полностью революционизирует лечение рака. Так называемые эпигеномные карты помогут с определением причин развития онкологии: опухолевые клетки «живут» с мутациями, распространёнными по всей ДНК клетки.

Исследуя болезнь Альцгеймера, учёные достаточно давно обнаружили некоторые «генетические вариации», связанные с заболеванием. Они были слабо изучены вследствие того, что содержались в части генома, не кодирующей белки. Биолог Манолис Келлис из Массачусетского технологического института, изучая эпигеномные карты головного мозга человека и мыши, пришёл к выводу, что эти «вариации» некоторым образом связаны с иммунной системой. «В общем-то это то, о чем многие в научной среде интуитивно догадывались, - говорит Келлис, - но на самом деле никто не показал этого на должном уровне». Исследования продолжаются.

Несмотря на превеликое множество работ, посвященных эпигенетике, в ней ещё более чем достаточно и чёрных дыр, и белых пятен. Международная организация под названием The International Human Epigenome Consortium ( http://ihec-epigenomes.org/) ставит своей целью предоставление свободного доступа к эпигенетическим материалам человека для развития фундаментальных и прикладных исследований в областях, связанных с эпигенетикой. В планах - отображение более 1000 типов клеток, исследование изменений эпигенома выбранных для испытания людей на протяжении нескольких лет с параллельным изучением влияния внешних факторов. «Эта работа будет занимать нас, по крайней мере, в ближайшие десятилетия. Геном не только трудно читать, сам процесс занимает много времени», - утверждает Манолис Келлис.

Кроме того, на данный момент ведутся серьезные разработки в области альтернативных и эффективных методов лечения психических расстройств. Уже показано, что некоторые лекарственные вещества, защищающие ацетильные группы гистонов, инактивируя ферменты-отщепители ацетильных групп, оказывают сильный антидепрессивный эффект. Фермент гистон-дезацетилаза, катализирующий отщепление, можно найти в клетках разных областей головного мозга, во многих тканях и органах, поэтому-то лекарство из-за неизбирательной активности и оказывает побочное действие. Исследователи изучают возможности создания таких веществ, которые подавляли бы активность только гистон-дезацетилазы в головном мозге, отвечающих за психическое состояние человека («центре вознаграждения»). Но никто не мешает попытаться идентифицировать другие белки, участвующие в эпигенетической модификации хроматина клеток головного мозга, или выявить гены, эпигенетически модифицирующиеся при депрессии (например, связанные с синтезом рецепторов специфических нейромедиаторов или сигнальных белков, которые участвуют в активации нейронов). Такие исследования позволят запустить поиск или синтез лекарств, которые смогут инактивировать эти конкретные гены или их продукты.

И напоследок

«Так всё-таки, как жить сейчас? Вести здоровый образ жизни? Срочно записываться в спортзал и пересматривать свой рацион питания?» - с нетерпением спросите вы. Питер Шпорк в своей книге «Читая между строк ДНК» отвечает на него с долей юмора. Он говорит о том, что резко и навсегда вычёркивать из своей жизни вечера на диване и вредную еду всё-таки не стоит, ведь такая встряска скорее всего приведёт к стрессам, которые также могут отразиться на эпигенетике. Главное, чтобы «вредности» не стали образом жизни или укоренившейся привычкой. Эпигенетика, как маячок в бурном море жизни, показывает нам, что наш организм проходит порой через критические периоды развития, когда эпигены чувствительны к раздражителям из внешней среды. Именно поэтому женщине, ждущей ребёнка, обязательно надо регулярно принимать фолиевую кислоту и оберегать себя от стрессов и негативных ситуаций.

A. and others. Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer. Nature 518, pp 360-364, 19 February 2015. http:// biochemies. com

За последние десятилетия исследования показали, что прогрессивные изменения в эпигенетической информации сопровождают процесс старения делящихся и неделящихся клеток.

Функциональные исследования простых организмов и сложных как человек показывают, что эпигенетические изменения оказывают огромное влияние на процесс старения. Эти эпигенетические изменения происходят на различных уровнях, в том числе снижение массового уровня основных гистонов.

Гистоны – белки, связывающие непосредственно ДНК

У ребенка клетки в пределах каждого типа аналогичны. Во время жизни спорадически эпигенетическая информация меняется в зависимости от экзогенных и эндогенных факторов (внешних условий). В результате ненормального состояния хроматина характерны различные варианты изменения ДНК, включая мутации ДНК.

Биологическая предрасположенность старения

Старение организма – сложный многофакторный биологический процесс, общий для всех живых организмов. Он проявляется постепенным снижением нормальных физиологических функций в зависимости от времени. Биологическое старение организма имеет важное значение для здоровья человека, потому что с возрастом увеличивается восприимчивость ко многим болезням, включая рак, метаболические расстройства, такие как диабет, сердечно-сосудистые нарушения и нейродегенеративные заболевания. С другой стороны, старение клеток, также называемое репликативная деградация, является специализированным процессом и рассматривается как потенциальный эндогенный противоопухолевый механизм при котором происходит необратимый рост потенциальных онкогенных стимулов. Клеточное старение носит много общего с процессом старения, но и показывает отличительные черты. Хотя причины старения недостаточно изучены, продолжаются усилия, чтобы очертить пути долголетия.

В последние годы большие успехи достигнуты в ходе многочисленных исследований, что эффективно проявляется на клеточных и молекулярных признаках старения. Среди этих признаков эпигенетические изменения являются одними из важнейшим механизмов ухудшения функции клеток, наблюдаемые при старении и возраст-зависимых заболеваний.

Эпигенетика изучает закономерности изменения генов

По определению эпигенетика представляет обратимый наследственный механизм который происходит без какого-либо изменения базовой последовательности ДНК, а также происходит репарация ДНК.

Репарация ДНК – способность исправлять повреждения

Хотя хромосомы в геноме несут в себе генетическую информацию, эпигеном, ответственным за функциональное использование и стабильность является генотип с фенотипом – общими характеристиками. Эти эпигенетические изменения могут быть спонтанными или под влиянием внешних или внутренних воздействий. Эпигенетика потенциально служит недостающим звеном, чтобы объяснить, почему картина деградации отличается от двух генетически идентичных особей, таких, как однояйцовые близнецы, или же, в животном мире, между животными с одинаковой генетической структурой, например, матки и рабочих пчел.

Исследования долголетия населения показали, что генетические факторы могут объяснить от 20 до 30% различий наблюдаемых в продолжительности жизни близнецов, большинство остального разброса возникло через эпигенетическое изменение в течение своей жизни – различное влияние окружающей среды, включая питание.

Например, различные дифференциальные изменения хранимой эпигенетической информации создает поразительный контраст во внешности, репродуктивном поведении и продолжительности жизни рабочих пчел и матки, несмотря на идентичное содержание ДНК.

Таким образом, эпигенетика открывает большие перспективы для выбора лечебных мероприятий при генетических изменениях, которые в настоящее время технически необратимы в организме человека. Соответственно, определение и понимание эпигенетики и эпигенетических изменений, которые происходят во время старения, является основной областью исследования, которое может проложить путь к разработке новых терапевтических подходов к задержке старения и возрастных заболеваний.

Эпигенетические изменения при старении

Существуют различные типы эпигенетической информации, закодированной в наш эпигеном, включая, но не ограничиваясь наличием или отсутствием гистонов на какой-либо конкретной последовательности ДНК.

Эти различные типы эпигенетической информации составляют наш эпигеном и являются важными определяющими факторами функционирования и судьбу всех клеток и тканей организма как одноклеточных, так и многоклеточных организмов. Несомненно, каждый из этих различных видов эпигенетической информации является функционально значимым для процесса старения.

Все больше свидетельств в последние годы также явно указывают на структуру хроматина, который несет много эпигенетической информации, как основного игрока в процессе старения. Основная единица структуры хроматина является нуклеос, который состоит из 147 пар оснований ДНК обернутых вокруг гистонов. Упаковка геномной ДНК в высокоорганизованную структуру хроматина регулирует все геномные процессов в ядре, в том числе репликацию ДНК, транскрипцию, рекомбинацию и репарацию ДНК, контролируя доступ к ДНК.

Хроматин – вещество хромосом

Исследования на людях и различных моделей деградации свидетельствуют о прогрессирующей потери конфигурации при старении хромосомной архитектуры, целостность генома и экспрессия генов. Исследования подтвердили, что все эти эффекты в основном сохраняется на всем пути от одноклеточных организмов, таких как дрожжи, до сложных многоклеточных как человек. Эти сохраняющиеся механизмы помогают получить более четкое представление о процессе старения. Эпигенетические изменения в значительной степени влияют на процесс старения для последующих достижений в области эпигенетики и выявления возможных перспективных направлений.

Сокращение гистона при старении

Репликативное нарушение сопровождается потерей примерно половина основных гистоновых белков.

Гистоны – белки ДНК

Резкое снижение основных гистоновых белков обусловлено снижением синтеза белков гистонов. У человека, снижение синтеза новых гистонов во время деградации является следствием роста укороченной , которые активируются в ответ на повреждение ДНК, потенциально объясняя механизм укорочения теломер ограничением числа делений клеток. Следовательно, потери основных гистонов может быть более обобщенное явление, наблюдаемое с возрастом у многих организмов.

Процесс старения, несомненно, является сложным. В организме жизни, старение клетки претерпевает множество изменений и происходит накопление повреждений макромолекул. Фенотип старения проявляется путем суммирования изменений различных сигналов.

Генетические и экологические изменения однозначно важно расшифровать для действия конкретного фактора на процесс долголетия. Становится очевидным механистически, что многие из тех факторов, которые влияют на продолжительность жизни, действуют главным образом путем модификации эпигенома. Несомненно, эпигенетическое влияние на процессы старения должны быть включены в нашем нынешнем понимании старения.

Старение клетки

Молодые здоровые клетки поддерживают эпигенетическое состояние, что способствует образованию компактной структуры гистона и регуляции основных биологических процессов. Однако старение клетки испытывают изменения во всех аспектах. Обратимый характер эпигенетических механизмов позволяет восстановить или обратить вспять некоторые из этих фенотипов для достижения более молодой клетки. В то время как некоторые молекулярные изменения при старении могут быть классифицированы как причина старения, другие изменения просто сопровождают процесс старения. Однако, характеризуя причины и последствия деградации, нужно внимательно проанализировать экспериментальные результаты, поскольку большинство соответствующих путей взаимосвязаны.

Постоянное сочетание функционального анализа и молекулярного анализа в разных возрастных группах, у разных организмов и разных типах тканей даст всю необходимую информацию чтобы постичь этот эволюционно законсервированный основной процесс с целью разработки терапевтических мероприятий, чтобы противодействовать возраст-индуцированным осложнениям. Центральное понятие складывается для разработки эпигенетических препаратов или даже эпигенетического питания.

Таким образом, основные проблемы, которые будут доминировать на поле в ближайшем будущем будет достижение иерархического понимания того, как эпигенетика влияет на процесс старения и понимание долгосрочных эффектов лечебных вмешательств на эпигеном в стареющем человеке, учитывая взаимосвязанность эпигенетических механизмов.
Несколько важные выводы вытекают из этих исследований: генетическая предрасположенность старения 20-30 %, а остальное в нашей жизни во многом определяется питанием и другими воздействиями внешней среды.

Результаты обеспечивают лучшее понимание механизмов вовлеченных в процесс старения. Учитывая обратимый характер эпигенетической информации, исследования подчеркивают огромные возможности для терапевтического вмешательства при старении и возраст-ассоциированных заболеваний, включая рак.

4612 0

В последние годы медицинская наука все чаще переключает свое внимание с изучения генетического кода на таинственные механизмы, при помощи которых ДНК реализовывает свой потенциал: упаковывается и взаимодействует с протеинами наших клеток.

Так называемые эпигенетические факторы наследуемы, обратимы и играют колоссальную роль в сохранении здоровья целых поколений.

Эпигенетические изменения в клетке могут запускать рак, неврологические и психические заболевания, аутоиммунные нарушения – неудивительно, что эпигенетика приковывает внимание врачей и исследователей из разных областей.

Недостаточно, чтобы в ваших генах была закодирована правильная последовательность нуклеотидов. Экспрессия каждого гена – это невероятно сложный процесс, который требует идеальной координации действий сразу нескольких молекул-участников.

Эпигенетика создает для медицины и науки дополнительные проблемы, в которых мы только начинаем разбираться.

Каждая клеточка нашего тела (за немногими исключениями) содержит одну и ту же ДНК, подаренную родителями. Тем не менее, не все части ДНК могут одновременно быть активными. В клетках печени работают одни гены, в клетках кожи другие, в нервных клетках третьи – именно поэтому наши клетки разительно отличаются друг от друга и имеют собственную специализацию.

Эпигенетические механизмы гарантируют, что в клетке определенного типа будет работать код, присущий только этому типу.

На протяжении человеческой жизни те или иные гены могут «спать» или внезапно активироваться. На эти малопонятные изменения влияют миллиарды жизненных событий – переезд в новую местность, развод с женой, посещение спортзала, похмелье или испорченный бутерброд. Практически все события в жизни, большие и маленькие, способны отразиться на активности тех или иных генов внутри нас.

Определение эпигенетики

Эпигенетические изменения - это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Под фенотипом понимают всю совокупность характеристик клетки (организма) – в нашем случае это и структура костной ткани, и биохимические процессы, интеллект и поведение, оттенок кожи и цвет глаз и т.д.

Конечно, фенотип организма зависит от его генетического кода. Но чем дальше ученые углублялись в вопросы эпигенетики, тем очевиднее становилось, что некоторые характеристики организма наследуются через поколения без изменений генетического кода (мутаций).

Для многих это стало откровением: организм может меняться без изменения генов, и передавать эти новые черты потомкам.

Эпигенетические исследования последних лет доказали, что факторы окружающей среды – проживание среди курильщиков, постоянные стрессы, неправильное питание – могут привести к серьезным сбоям в функционировании генов (но не в их структуре), и что эти сбои легко передаются будущим поколениям. Хорошая новость в том, что они обратимы, и в каком-то N-ном поколении могут раствориться без следа.

Чтобы лучше понять силу эпигенетики, представим себе нашу жизнь в виде длинного кино.

Наши клетки – актеры и актрисы, а наша ДНК – это заранее подготовленный сценарий, в котором каждое слово (ген) дает актерскому составу нужные команды. В этой картине эпигенетика – режиссер. Сценарий может быть одним и тем же, но режиссер наделен властью удалять определенные сцены и фрагменты диалогов. Так и в жизни, эпигенетика решает, что и как скажет каждая клеточка нашего огромного тела.

Эпигенетика и здоровье

Наиболее изученным аспектом эпигенетики является метилирование. Это процесс присоединения метильных (СН3-) групп к ДНК.

Обычно метилирование влияет на транскрипцию генов – копирование ДНК на РНК, или первый шаг в репликации ДНК.

Исследование 1969 года впервые показало, что метилирование ДНК способно изменить долговременную память индивидуума. С того момента роль метилирования в развитии многочисленных заболеваний стала более понятной.

Заболевания иммунной системы

Другие ученые уверены, что метилирование ДНК – это истинная причина развития ревматоидного артрита.

Нейропсихиатрические заболевания

Уже практически доказана роль метилирования ДНК в развитии болезни Альцгеймера. Крупное исследование выявило, что даже при отсутствии клинических симптомов гены нервных клеток у больных, склонных к болезни Альцгеймера, метилированы иначе, нежели в нормальном мозге.

Теория о роли метилирования в развитии аутизма была предложена давно. Многочисленные вскрытия с изучением мозга больных людей подтверждают, что в их клетках недостаточно протеина MECP2 (метил- CpG-связывающий белок 2). Это исключительно важная субстанция, связывающая и активирующая метилированные гены. В отсутствие MECP2 нарушается работа головного мозга .

Онкологические заболевания

В 1983 году рак стал первой болезнью человека, которую связали с эпигенетикой. Тогда ученые обнаружили, что клетки колоректального рака гораздо меньше метилированы, чем нормальные клетки кишечника. Нехватка метильных групп приводит к нестабильности в хромосомах, и запускается онкогенез. С другой стороны, избыток метильных групп в ДНК «усыпляет» некоторые гены, ответственные за подавление рака.

Поскольку эпигенетические изменения обратимы, то дальнейшие исследования открыли дорогу к инновационной терапии рака.

В оксфордском журнале Carcinogenesis от 2009 года ученые писали: «Тот факт, что эпигенетические изменения, в отличие от генетических мутаций, потенциально обратимы и могут быть восстановлены до нормального состояния, делает эпигенетическую терапию перспективной опцией».

Эпигенетика все еще является молодой наукой, но благодаря многогранному влиянию эпигенетических изменений на клетки, ее успехи уже сегодня поражают воображение. Жаль, что не ранее чем через 30-40 лет наши потомки смогут полностью осознать, как много она значит здоровья человечества.

: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Пожалуй, самое емкое и в то же время точное определение эпигенетики принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату Питеру Медавару: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает».

Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваша мама и бабушка. Ваши клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. Во многом благодаря клеточной памяти мы не похожи на шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. И эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.

Эпигенетика - довольно молодое направление современной науки, и пока она не так широко известна, как ее «родная сестра» генетика. В переводе с греческого предлог «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых структура ДНК остается прежней. Можно представить, будто некий «командир» в ответ на внешние стимулы, такие как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки, отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность.

Управление мутацией

Развитие эпигенетики как отдельного направления молекулярной биологии началось в 1940-х. Тогда английский генетик Конрад Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта», объясняющую процесс формирования организма. Долгое время считалось, что эпигенетические превращения характерны лишь для начального этапа развития организма и не наблюдаются во взрослом возрасте. Однако в последние годы была получена целая серия экспериментальных доказательств, которые произвели в биологии и генетике эффект разорвавшейся бомбы.

Переворот в генетическом мировоззрении произошел в самом конце прошлого века. Сразу в нескольких лабораториях был получен ряд экспериментальных данных, заставивших генетиков сильно призадуматься. Так, в 1998 году швейцарские исследователи под руководством Ренато Паро из Университета Базеля проводили эксперименты с мухами дрозофилами, у которых вследствие мутаций был желтый цвет глаз. Обнаружилось, что под воздействием повышения температуры у мутантных дрозофил рождалось потомство не с желтыми, а с красными (как в норме) глазами. У них активировался один хромосомный элемент, который и менял цвет глаз.

К удивлению исследователей, красный цвет глаз сохранялся у потомков этих мух еще в течение четырех поколений, хотя они уже не подвергались тепловому воздействию. То есть произошло наследование приобретенных признаков. Ученые были вынуждены сделать сенсационный вывод: вызванные стрессом эпигенетические изменения, не затронувшие сам геном, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.

Но, может, такое бывает только у дрозофил? Не только. Позже выяснилось, что у людей влияние эпигенетических механизмов тоже играет очень большую роль. Например, была выявлена закономерность, что предрасположенность взрослых людей к диабету 2-го типа может во многом зависеть от месяца их рождения. И это при том, что между влиянием определенных факторов, связанных со временем года, и возникновением самого заболевания проходит 50−60 лет. Это наглядный пример так называемого эпигенетического программирования.

Что же может связывать предрасположенность к диабету и дату рождения? Новозеландским ученым Питеру Глюкману и Марку Хансону удалось сформулировать логическое объяснение этого парадокса. Они предложили «гипотезу несоответствия» (mismatch hypothesis), согласно которой в развивающемся организме может происходить «прогностическая» адаптация к условиям обитания, ожидающимся после рождения. Если прогноз подтверждается, это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить. Если нет - адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью.

К примеру, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день». Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек после рождения, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2-го типа на поздних этапах жизни.

Опыты, проведенные в 2003 году американскими учеными из Дюкского университета Рэнди Джиртлом и Робертом Уотерлендом, уже стали хрестоматийными. Несколькими годами ранее Джиртлу удалось встроить искусственный ген обычным мышам, из-за чего те рождались желтыми, толстыми и болезненными. Создав таких мышей, Джиртл с коллегами решили проверить: нельзя ли, не удаляя дефектный ген, сделать их нормальными? Оказалось, что можно: они добавили в корм беременным мышам агути (так стали называть желтых мышиных «монстров») фолиевую кислоту, витамин В 12 , холин и метионин, и в результате этого появилось нормальное потомство. Пищевые факторы оказались способными нейтрализовать мутации в генах. Причем воздействие диеты сохранялось и в нескольких последующих поколениях: детеныши мышей агути, родившиеся нормальными благодаря пищевым добавкам, сами рождали нормальных мышей, хотя питание у них было уже обычное.

Можно уверенно сказать, что период беременности и первых месяцев жизни наиболее важен в жизни всех млекопитающих, в том числе и человека. Как метко выразился немецкий нейробиолог Петер Шпорк, «в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни».

Судьба по наследству

Наиболее изученный механизм эпигенетической регуляции активности генов - процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трех атомов водорода) к цитозиновым основаниям ДНК. Метилирование может влиять на активность генов несколькими способами. В частности, метильные группы могут физически препятствовать контакту фактора транскрипции (белка, контролирующего процесс синтеза информационной РНК на матрице ДНК) со специфичными участками ДНК. С другой стороны, они работают в связке с метилцитозин-связывающими белками, участвуя в процессе ремоделирования хроматина - вещества, из которого состоят хромосомы, хранилища наследственной информации.

Метилирование ДНК
Метильные группы присоединяются к цитозиновым основаниям, не разрушая и не изменяя ДНК, но влияя на активность соответствующих генов. Существует и обратный процесс - деметилирование, при котором метильные группы удаляются и первоначальная активность генов восстанавливается" border="0">

Метилирование участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем у человека. Один из них - инактивация X-хромосом у эмбриона. Как известно, самки млекопитающих обладают двумя копиями половых хромосом, обозначаемых как X-хромосома, а самцы довольствуются одной X и одной Y-хромосомой, которая значительно меньше по размеру и по количеству генетической информации. Чтобы уравнять самцов и самок в количестве генных производимых продуктов (РНК и белков), большинство генов на одной из X-хромосом у самок выключается.

Кульминация этого процесса происходит на стадии бластоцисты, когда зародыш состоит из 50−100 клеток. В каждой клетке хромосома для инактивации (отцовская или материнская) выбирается случайным образом и остается неактивной во всех последующих генерациях этой клетки. С этим процессом «перемешивания» отцовских и материнских хромосом связан тот факт, что женщины намного реже страдают заболеваниями, связанными с X-хромосомой.

Метилирование играет важную роль в клеточной дифференцировке - процессе, благодаря которому «универсальные» эмбриональные клетки развиваются в специализированные клетки тканей и органов. Мышечные волокна, костная ткань, нервные клетки - все они появляются благодаря активности строго определенной части генома. Также известно, что метилирование играет ведущую роль в подавлении большинства разновидностей онкогенов, а также некоторых вирусов.

Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с пищевым рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими внешними факторами.

Данные, хорошо подтверждающие этот вывод, были получены в начале этого века американскими и европейскими исследователями. Ученые обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после войны. Период беременности их матерей совпал с очень тяжелым временем, когда в Голландии зимой 1944−1945 годов был настоящий голод. Ученым удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлиял на здоровье будущих детей. Родившись с малым весом, они во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год или два позднее (или ранее).

Анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. Так, у пожилых голландцев, чьи матери пережили голод, было заметно понижено метилирование гена инсулиноподобного фактора роста (ИФР), из-за чего количество ИФР в крови повышалось. А этот фактор, как хорошо известно ученым, имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче.

Позднее американский ученый Ламбер Люмэ обнаружил, что и в следующем поколении дети, родившиеся в семьях этих голландцев, также появлялись на свет с ненормально малым весом и чаще других болели всеми возрастными болезнями, хотя их родители жили вполне благополучно и хорошо питались. Гены запомнили информацию о голодном периоде беременности бабушек и передали ее даже через поколение, внукам.

Многоликая эпигенетика

Эпигенетические процессы реализуются на нескольких уровнях. Метилирование действует на уровне отдельных нуклеотидов. Следующий уровень - это модификация гистонов, белков, участвующих в упаковке нитей ДНК. От этой упаковки также зависят процессы транскрипции и репликации ДНК. Отдельная научная ветвь - РНК-эпигенетика - изучает эпигенетические процессы, связанные с РНК, в том числе метилирование информационной РНК.

Гены не приговор

Наряду со стрессом и недоеданием на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции. Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд.

Самый яркий и негативный пример - это, пожалуй, бисфенол-А, уже много лет применяющийся в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится в некоторых видах пластиковой тары - бутылок для воды и напитков, пищевых контейнеров.

Отрицательное воздействие бисфенола-А на организм заключается в способности «уничтожать» свободные метильные группы, необходимые для метилирования, и подавлять ферменты, прикрепляющие эти группы к ДНК. Биологи из Гарвардской медицинской школы обнаружили способность бисфенола-А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Их коллеги из Колумбийского университета обнаружили способность бисфенола-А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам, женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером, покладистыми и спокойными.

К счастью, существуют продукты, оказывающие положительное влияние на эпигеном. Например, регулярное употребление зеленого чая может снижать риск онкозаболеваний, поскольку в нем содержится определенное вещество (эпигаллокатехин-3-галлат), которое может активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. В последние годы популярен модулятор эпигенетических процессов генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи связывают содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.

Изучение эпигенетических механизмов помогло понять важную истину: очень многое в жизни зависит от нас самих. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. Этот факт позволяет рассчитывать на принципиально новые методы борьбы с распространенными болезнями, основанные на устранении тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека под воздействием неблагоприятных факторов. Применение подходов, направленных на корректировку эпигенома, открывает перед нами большие перспективы.