Причины мутаций таблица. Особенности мутационной изменчивости. Виды мутаций. Связь мутаций с репликацией ДНК

>> Виды мутаций

Виды мутаций

1. Что такое мутации?
2. Каково значение мутаций?

Мутации могут затрагивать генотип в различной степени, поэтому их можно делить на генные, хромосомные и геномные.

Генные, или точечные, мутации. Такие мутации встречаются наиболее часто. Они возникают при замене нуклеотидов в пределах одного гена на другие нуклеотиды. Такие ошибки могут возникать в случае, если при репликации ДНК перед делением клетки вместо комплементарных пар азотистых оснований А-Т и Г-Ц появятся «неправильные» сочетания А-Ц или Т-Г. Так могут возникнуть мутации, которые при делениях будут передаваться следующим поколениям клеток, а если мутирует половая клетка - то и следующему поколению организмов . В результате деятельности «испорченного» гена будет синтезироваться белок с неправильной последовательностью аминокислот. Структура такого белка будет искажена, и он не сможет выполнять свои функции в организме. Но чаще в результате мутаций возникают неблагоприятные изменения.

Хромосомной мутацией называется значительное изменение в структуре , затрагивающее несколько генов в пределах этой хромосомы (рис, 66). Например, может возникать так называемая утрата, когда отрывается концевая часть хромосомы и все гены, находившиеся в этой части, теряются. Такая хромосомная мутация в 21 хромосоме человека вызывает развитие острого лейкоза - белокровия, приводящего к смерти. Иногда хромосома утрачивает свою срединную часть. Такая хромосомная мутация называется делецией. Последствия делеции могут быть различными - от смерти или тяжелого наследственного заболевания до отсутствия каких-либо нарушений (если утеряна та часть ДНК, которая не несет информации о свойствах организма).

Еще один вид хромосомных мутаций - удвоение какого-либо участка хромосомы. При этом часть генов будет встречаться в хромосоме два раза. Этот процесс может происходить несколько раз - у дрозофилы в одной из хромосом нашли восьмикратно повторяющийся ген. Такой вид мутаций - дупликация - менее опасен для организма, чем утрата или делеция.

При инверсии хромосома разрывается в двух местах, и получившийся фрагмент, повернувшись на 180°, снова встраивается в место разрыва. Например, в участке хромосомы содержатся гены АБВГДЕЖЗИК. Между Б-В и Е--Ж произошел разрыв, и фрагмент ВГДЕ перевернулся и встроился в этот разрыв. В результате хромосома будет иметь совсем другую структуру - АБЕДГВЖЗИК.

Еще один вид хромосомных мутаций - транслокация. При этой мутации участок хромосомы прикрепляется к другой хромосоме, негомологичной ей.

Хромосомные мутации чаще всего возникают при нарушениях процесса деления клеток, например при неравном кроссинговере, когда хромосомы обмениваются неравными участками и одна из гомологичных хромосом вообще лишается каких-то генов, а другая, наоборот, приобретает «лишние» гены, ответственные за какой-либо признак.

Геномные мутации.

В этом случае в генотипе или отсутствует какая-либо хромосома, или, напротив, присутствует лишняя. Чаще всего такие мутации возникают, когда при образовании гамет в мейозе хромосомы какой-либо пары расходятся и обе попадают в одну гамету, а в другой гамете одной хромосомы хватать не будет. Как наличие лишней хромосомы, так и отсутствие нужной приводят к неблагоприятным изменениям в фенотипе. Например, при нерасхождении хромосом у женщин могут образовываться яйцеклетки, содержащие две 21-е хромосомы. Если такая яйцеклетка будет оплодотворена, то на свет появится ребенок с синдромом Дауна.

Частным случаем геномных мутаций является полиплоидия, т. е. кратное увеличение числа хромосом в клетках в результате нарушений их расхождения в митозе или в мейозе. Соматические клетки таких организмов содержат Зn, 4n, 8n и т. п. хромосом - в зависимости от того, сколько хромосом было в гаметах, образовавших этот организм. Полиплоидия часто встречается у бактерий и растений, но очень редко - у животных. Многие виды культурных растений - полиплоиды. Так, полиплоидны три четверти всех культивируемых человеком злаков. Если гаплоидный набор (n) для пшеницы равен 7, то основной сорт, разводимый в наших условиях - мягкая пшеница, - имеет по 42 хромосомы, т. е. 6n. Полиплоидами являются окультуренная свекла, гречиха и т. п. Как правило, растения-полиплоиды имеют повышенные жизнеспособность, размеры, плодовитость. В настоящее время разработаны специальные методы получения полиплоидов. Например, растительный яд колхицин способен разрушать веретено деления при образовании гамет, в результате чего получаются гаметы, содержащие по 2n хромосом. При слиянии таких гамет в зиготе окажется 4n хромосом.

Генные, хромосомные и геномные мутации. Виды хромосомных мутаций: утрата, делеция, дупликация, инверсия, транслокация. Полиплоидия.

1. Какие виды мутаций вы знаете и каково их биологическое и практическое значение?
2. В чем отличие хромосомных мутаций от геномных?

Каменский А. А., Криксунов Е. В., Пасечник В. В. Биология 10 класс
Отправлено читателями с интернет-сайта

Наследственная информация клетки записана в виде нуклеотидной последовательности ДНК. Существуют механизмы защиты ДНК от внешних воздействий, чтобы избежать нарушения генетической информации, однако подобные нарушения регулярно происходят, их называют мутациями .

Мутации - изменения, возникшие в генетической информации клетки, эти изменения могут иметь разный масштаб и подразделяются на виды.

Типы мутаций

Геномные мутации - изменения, касающиеся числа целых хромосом в геноме.

Хромосомные мутации - изменения, касающиеся участков внутри одной хромосомы.

Генные мутации - изменения, происходящие внутри одного гена.

В результате геномных мутаций происходит изменение числа хромосом внутри генома. Это связано с нарушением работы веретена деления, таким образом, гомологичные хромосомы не расходятся к разным полюсам клетки.

В результате одна клетка приобретает в два раза больше хромосом, чем положено (рис. 1):

Рис. 1. Геномная мутация

Гаплоидный набор хромосом остается прежним, изменяется только количество комплектов гомологичных хромосом(2n).

В природе такие мутации нередко закрепляются в потомстве, они встречаются чаще всего у растений, а также у грибов и водорослей (рис. 2).

Рис. 2. Высшие растения, грибы, водоросли

Такие организмы называются полиплоидными, полиплоидные растения могут содержать от трех до ста гаплоидных наборов. В отличие от большинства мутаций полиплоидность чаще всего приносит пользу организму, полиплоидные особи крупнее обычных. Многие культурные сорта растений являются полиплоидными (рис. 3).

Рис. 3. Полиплоидные культурные растения

Человек может вызывать полиплоидность искусственно, воздействуя на растения колхицином (рис. 4).

Рис. 4. Колхицин

Колхицин разрушает нити веретена деления и приводит к образованию полиплоидных геномов.

Иногда при делении может происходить нерасхождение в мейозе не всех, а только некоторых хромосом, такие мутации называются анеуплоидными . К примеру, для человека характерна мутация трисомия 21: в этом случае не расходится двадцать первая пара хромосом, в результате ребенок получает не две двадцать первые хромосомы, а три. Это приводит к развитию синдрома Дауна (рис. 5), в результате чего ребенок получается умственно и физически неполноценным и стерильным.

Рис. 5. Синдром Дауна

Разновидностью геномных мутаций является также разделение одной хромосомы на две и слияние двух хромосом в одну.

Хромосомные мутации подразделяются на виды:

- делеция - выпадение участка хромосомы (рис. 6).

Рис. 6. Делеция

- дупликация - удвоение какого-то участка хромосом (рис. 7).

Рис. 7. Дупликация

- инверсия - поворот участка хромосомы на 180 0 , в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормой (рис. 8).

Рис. 8. Инверсия

- транслокация - перемещение какого либо участка хромосомы в другое место (рис. 9).

Рис. 9. Транслокация

При делециях и дупликациях изменяется общее количество генетического материала, степень фенотипического проявления этих мутаций зависит от размеров изменяемых участков, а также от того, насколько важные гены попали в эти участки.

При инверсиях и транслокациях изменение количества генетического материала не происходит, изменяется лишь его расположение. Подобные мутации нужны эволюционно, так как мутанты часто уже не могут скрещиваться с исходными особями.

Список литературы

1. Мамонтов С.Г., Захаров В.Б., Агафонова И.Б., Сонин Н.И. Биология, 11 класс. Общая биология. Профильный уровень. - 5-е издание, стереотипное. - Дрофа, 2010.
2. Беляев Д.К. Общая биология. Базовый уровень. - 11 издание, стереотипное. - М.: Просвещение, 2012.
3. Пасечник В.В., Каменский А.А., Криксунов Е.А. Общая биология, 10-11 класс. - М.: Дрофа, 2005.
4. Агафонова И.Б., Захарова Е.Т., Сивоглазов В.И. Биология 10-11 класс. Общая биология. Базовый уровень. - 6-е изд., доп. - Дрофа, 2010.

1. Интернет портал «genetics.prep74.ru» ()
2. Интернет портал «shporiforall.ru» ()
3. Интернет портал «licey.net» ()

Домашнее задание

1. Где чаще всего встречаются геномные мутации?
2. Что такое полиплоидные организмы?
3. На какие виды подразделяются хромосомные мутации?

Генные мутации происходят на мо­лекулярном уровне и затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена. Этот тип мутаций можно разделить на две большие группы. Первую из них обуславливает сдвиг рамки счи­тывания. Ко второй группе относят генные мутации, связанные с заменой пар оснований. Последние составля­ют не более 20% спонтанных мутаций, остальные 80% мутаций происходят в результате различных делеций и вста­вок.

Мутации со сдвигом рамки считы­вания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависи­мости от места нарушения изменяется то или иное количество кодонов. Соот­ветственно в белке могут появиться дополнительные аминокислоты или измениться их последовательность. Большая часть мутаций этого типа об­наружена в молекулах ДНК, состоя­щих из одинаковых оснований.

Типы замены осно­ ваний :

Транзиции заключаются в замене одного пуринового на пуриновое осно­вание или одного пиримидинового на пиримидиновое основание

Трансверсии , при которых пури­новое основание меняется на пирими­диновое или наоборот.

Значимость генных мутаций для жизнеспособности организма неоди­накова. Различные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе. Не­которые «молчащие мутации» не ока­зывают влияния на структуру и функ­цию белка. Примером такой мутации может служить замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот.

По функциональному значению выделяют генные мутации:

ведущие к полной потере функ­ции;

в результате которых происходят количественные изменения мРНК и первичных белковых продуктов;

доминантно-негативные, изменя­ющие свойства белковых молекул та­ким образом, что они оказывают по­вреждающее действие на жизнедея­тельность клеток.

Наибольшим повреждающим дейст­вием обладают так называемые нон сенс-мутации , связанные с появлени­ем кодонов-терминаторов, вызываю­щих остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутации к 5"-концу гена (к началу транскрипции), тем короче бу­дут белковые молекулы. Делеции или инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызы­вающие сдвиг рамки считывания, мо­гут также приводить к преждевремен­ному окончанию синтеза белка или к образованию бессмысленного белка, который быстро деградирует.

Миссенс-мутации связаны с заме­ной нуклеотидов в кодирующей части гена. Фенотипически проявляется в виде замены аминокислоты в белке. В зависимости от природы аминокислот и функциональной значимости нару­шенного участка, наблюдается полная или частичная потеря функциональ­ной активности белка.

Сплайсинговые мутации затрагива­ют сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождаются либо вырезанием экзона и образованием делегированно­го белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленно­го измененного белка. Как правило, та­кие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.

Регуляторные мутации связаны с количественным нарушением в регуляторных областях гена. Они не при­водят к изменениям структуры и функции белков. Фенотипическое проявление таких мутаций определя­ется пороговым уровнем концентра­ции белка, при котором еще сохраня­ется его функция.

Динамические мутации или мутации экспансии представляют собой патоло­гическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в ко­дирующих и регуляторных частях гена. Многие тринуклеотидные последова­тельности характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости. Фенотипическое нарушение проявля­ется в случае превышения определенно­го критического уровня по числу повто­ров.

Хромосомные мутации

Этот тип мутаций объединяет хромо­сомные нарушения, связанные с изме­нением структур хромосом (хромосомные аберрации).

Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различ­ные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла - до или после репликации хромосом возникли перестройки - выделяют аберра­ции хромосомного ихроматидного ти­пов. Аберрации хромосомного типа воз­никают на предсинтетической стадии - G 1 фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G 2 и затрагивают структуру одной из хрома-тид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды.

Если же перестройка произошла после реплика­ции и затронула обе хроматиды, появ­ляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосом­ного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или не­скольких хромосом. Простые аберра­ции - фрагменты (делеции) - возника­ют в результате простого разрыва хро­мосомы. В каждом случае при этом об­разуется 2 типа фрагментов - центри­ческие и ацентрические. Различают тер­минальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.

Обменные аберрации очень разно­образны. В их основе лежит обмен уча­стками хромосом (или хроматид) меж­ду разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хро­мосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные об­мены приводят к образованию поли­центрических хромосом и ацентричес­ких фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.

Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обо­ими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромо­сом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные кон­фигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрок ным) или неполным (нереципрок ным) . При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участ­ков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым по­врежденным участком.

Геномные мутации

Геномные мутации изменяют число хромосом. Такие изменения возника­ют обычно при нарушении распреде­ления хромосом по дочерним клет­кам.

Различают два основных типа ге­номных мутаций:

Полиплоидия и моноплоидия.

Анеуплодия.

При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зn; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин по­добного феномена может быть эндомитоз, при котором происходит блоки­рование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембра­ны в течение всего митотического цик­ла. Разновидностью эндомитоза явля­ется эндоредупликация - редуплика­ция хромосом, происходящая вне кле­точного деления. При эндоредуплика-ции как бы повторяются два следую­щих друг за другом S периода митоти­ческого цикла. В результате этого в по­следующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хро­мосом. Такие мутации чаще всего при­водят к гибели плода еще в эмбриоге­незе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуу­мов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложе­ние, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрио­ны же с триплоидными клетками из­редка выживают, но только если одно­временно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано око­ло 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.

Анеуплоидия - некратное гаплоид­ному уменьшение или увеличение чис­ла хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.

При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в поло­вых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последу­ющем слиянии с нормальными гапло­идными гаметами образуются зиготы 2n +1 - или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывает­ся на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образу­ется зигота 2 n - 1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромо­сомам. Часто лишние хромосомы обус­ловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.

Т Е М А № 6 Типы наследования у человека

Менделирующие признаки

Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования призна­ков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и поня­тия, используемые в генетике. Глав­ный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспери­ментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных ге­нов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и ко­дируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинако­ва (АА) или (аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному призна­ку. Если же аллельные гены в паре раз­ные (Аа), то особь по данному призна­ку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется геноти­пом. Правда часто под генотипом по­нимают одну или несколько пар ал­лельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называ­ют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.

Г. Мендель ввел понятия доминант­ных и рецессивных генов. Аллель, ко­торый определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Напри­мер, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетеро­зиготном состоянии, назван им рецес­сивным. В нашем случае это ген а.

Основные закономерности наследования признаков по Менделю (закон единообразия гибридов первого поколения, расщепление на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы.

Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Meнделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с поло­выми хромосомами, и за счет взаимо­действия неаллельных генов. Разрабо­тал Г.Мендель и основной метод гене­тики - гибридологический. Он осно­ван на скрещивании особей одного ви­да, обладающих альтернативными при­знаками, и количественном анализе по­лученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может ис­пользоваться в генетике человека.

Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Ро­дословная была составлена для се­мьи с короткопалостью (брахидактилией). У больных укорочены и час­тично редуцированы фаланги паль­цев рук и ног, кроме того, в результа­те укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Признак пере­дается от одного из родителей при­мерно половине детей, независимо от пола. Анализ родословных других се­мей свидетельствует, что брахидактилия отсутствует среди потомства ро­дителей, не являющихся носителями данного гена. Поскольку признак не может существовать в скрытом виде, следовательно, он является доминант­ным. А его проявления, независимо от пола, позволяют заключить, что он не сцеплен с полом. На основании изло­женного, можно сделать вывод, что брахидактилия определяется геном, находящимся в аутосомах, и является доминантной патологией.

Использование генеалогического метода позволило выявить доминант­ные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с гор­бинкой, прямой нос (кончик носа смо­трит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габ­сбургская губа» - нижняя челюсть уз­кая, выступающая вперед, нижняя гу­ба отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу насле­дуются также некоторые патологичес­кие признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), син­дактилия (сращение мягких или кост­ных тканей фаланг двух и более паль­цев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводя­щая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близору­кости. Большинство носителей аутосомно-доминантной аномалии явля­ются гетерозиготами. Иногда случает­ся, что два носителя одной и той же до­минантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики ука­зывают на то, что гомозиготы по доми­нантным аномалиям поражены тяже­лее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на ру­ках и ногах, но и имелись множествен­ные уродства скелета. Он умер в возра­сте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии.

Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека опреде­ляются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у по­томства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных гомозигот или гетерози­готы и рецессивной гомозиготы. Ис­следования показывают, что большин­ство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболева­ния, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа х Аа). В потомстве такого брака геноти­пы АА, Аа и аа будут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, со­ставит 25%. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а так­же пигментная ксеродерма.

Пигментная ксеродерма - одно из рецессивных заболеваний - относи­тельно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патоло­гия обусловлена неспособностью кле­ток кожи больного репарировать по­вреждения ДНК, вызванные ультра­фиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особен­но на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, при­водящий в отсутствие лечения к ле­тальному исходу. У больных редким рецессивным заболеванием степень кровного родст­ва между родителями обычно значи­тельно выше среднего уровня в попу­ляции. Как правило, родители насле­дуют этот ген от общего предка и явля­ются гетерозиготами. Подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными заболеваниями - это дети двух гетерозигот.

Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов насле­дования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминированиеи сверхдоминирование.

Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением призна­ка при гетерозиготном состоянии ал­лелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, ма­ленький нос - аллелями аа, нормаль­ный нос средних размеров - Аа. По типу неполного доминирования у че­ловека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами.

Кодоминирование - это такое взаи­модействие аллельных генов, при ко­тором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рас­смотреть кодоминирование на приме­ре наследования групп крови.

Группы крови системы АВ0 опреде­ляются тремя аллелями: А, В и 0. При­чем аллели А и В являются доминант­ными, а аллель 0 - рецессивным. Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие груп­пы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются со­ответственно: I A , I в и I°. Первая группа крови определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей I° I°. Фенотипически это проявляется нали­чием в сыворотке крови антител альфа и бетта. Вторая группа крови может определяться двумя доминантными аллеля­ми I A I A , если человек гомозиготен, или аллелями I A I°, если он гетерозиготен. Фенотипически вторая группа крови проявляется наличием на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови анти­тел бетта. Третья группа определяется функционированием аллеля В. И в этом случае генотип может быть гете­розиготен (I в I°) или гомозиготен (I в I в). Фенотипически у людей с треть­ей группой крови на поверхности эри­троцитов выявляются антигены В, а фракции белков крови содержат анти­тела альфа. Люди с четвертой группой кро­ви сочетают в генотипе два доминант­ных аллеля АВ (I A I в), причем оба они функционируют: поверхность эритро­цитов несет оба антигена (А и В), а сы­воротка крови во избежание агглюти­нации соответствующих сывороточ­ных белков альфа и бетта не содержит. Таким образом, люди с четвертой группой крови являют примеры кодоминирования, поскольку у них одновременно работают два доминантных аллельных гена.

Явление сверхдоминирования свя­зано с тем, что в ряде случаев доми­нантные гены в гетерозиготном состо­янии проявляются сильнее, чем в го­мозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с та­кими сложными признаками, как жиз­неспособность, общая продолжитель­ность жизни и др.

Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все ти­пы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаи­модействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рас­считать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими при­знаками.

Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, осно­ванный на построении родословных.

Взаимодействие генов

До сих пор мы рассматривали толь­ко признаки, контролируемые моногенно. Однако на фенотипическое про­явление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки фор­мируются при участии нескольких ге­нов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.

Примером сложного взаимодейст­вия генов могут служить закономерно­сти наследования системы резус-фак­тор: резус плюс (Rh +) и резус минус (Rh-). В 1939 г. при исследовании сы­воротки крови женщины, родившей мертвый плод и имевшей в анамнезе переливание совместимой по АВ0 группе крови мужа, были обнаружены особые антитела, сходные с получаемыми при иммунизации эксперимен­тальных животных эритроцитами макаки-резус. Выявленные у больной ан­титела получили название резус-анти­тел, а ее группа крови - резус-отрица­тельной. Группа крови резус-положи­тельная определяется присутствием на поверхности эритроцитов особой группы антигенов, кодируемых струк­турными генами, несущими информа­цию о мембранных полипептидах. Ге­ны, определяющие резус-фактор, на­ходятся в первой паре хромосом чело­века. Резус-положительная группа крови является доминантной, резус-отрицательная - рецессивной. Резус-положительные люди могу быть гете­розиготными (Rh + /Rh-) или гомози­готными (Rh + /Rh +). Резус-отрица­тельные - только гомозиготными (Rh-/Rh-).

Позже выяснилось, что антигены и антитела резус фактора имеют слож­ную структуру и состоят из трех ком­понентов. Условно антигены резус-фактора обозначают буквами латин­ского алфавита С, D, Е. На основе ана­лиза генетических данных о наследова­нии резус-фактора в семьях и популя­циях была сформулирована гипотеза о том, что каждый компонент резус-фак­тора определяется своим геном, что эти гены сцеплены вместе в один локус и имеют общий оператор или промотор, который регулирует их количествен­ную экспрессию. Поскольку антигены обозначаются буквами С, D, Е, то таки­ми же строчными буквами обозначают гены, отвечающие за синтез соответст­вующего компонента.

Генетические исследования в семьях показывают возможность кроссинговера между тремя генами в локусе ре­зус-фактора у гетерозигот. Популяционные исследования выявили разно­образные фенотипы: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Взаимодейст­вия между генами, определяющими резус-фактор, сложные. По всей види­мости, главным фактором, определяю­щим резус-антиген, является антиген D. Он обладает гораздо большей иммуногенностью, чем антигены С и Е. Отрица­тельный резус-фактор выявляется у людей с генотипом d/d, положитель­ный - у людей с генотипом DD и D/d. У гетерозигот CDe/Cde и Cde/cDe с сочетанием генов Cde в резус-локусе экспрессия фактора D изменяется, в результате чего формируется фенотип D u со слабой реакцией в ответ на вве­дение резус-положительных антиге­нов. Следовательно, работа генов в ре­зус локусе может регулироваться количественно, и фенотипическое прояв­ление резус-фактора у резус-положи­тельных людей бывает различным: большим или меньшим.

Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причи­ной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ран­них сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попа­дать в кровоток матери. Если мать - резус-отрицательная, а плод - резус-положительный, то после первых ро­дов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-антител в ее крови может резко возра­сти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характер­ная клиническая картина гемолитиче­ской патологии, выражающейся в ане­мии, желтухе или водянке.

В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаи­модействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность и полимерия. Они определяют многие наследуемые признаки человека.

Эпистаз - это такой тип взаимодей­ствия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпи­стаз доминантный и рецессивный. До­минантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозигот­ном (АА) или гетерозиготном (Аа) со­стоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессив­ном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген на­зывают супрессором или ингибитором, а подавляемый - гипостатическим. Этот тип взаимодействия наибо­лее характерен для генов, участвую­щих в регуляции онтогенеза и иммун­ных систем человека.

Примером рецессивного эпистаза у человека может служить «бомбейский феномен». В Индии была описана се­мья, в которой родители имели вторую (А0) и первую (00) группу крови, а их дети - четвертую (АВ) и первую (00). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но ни­как ни 0. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВ0 имеются ре­цессивные гены-модификаторы, кото­рые в гомозиготном состоянии подав­ляют экспрессию антигенов на поверх­ности эритроцитов. Например, чело­век с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов ан­тиген группы В, но эпистатирующий ген-супрессор в рецессивном гомози­готном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствую­щие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВ0. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВ0. Бомбейский феномен имеет час­тоту 1 на 13 000 среди индусов, говоря­щих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распростра­нен также в изоляте на острове Реюнь­он. По-видимому, признак детермини­рован нарушением одного из фермен­тов, участвующих в синтезе антигена.

Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех слу­чаях, когда гены расположены в раз­ных парах хромосом, в основе расщеп­лений лежат цифровые законы, уста­новленные Менделем.

Так, чтобы человек имел нор­мальный слух, необходима согласо­ванная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или ре­цессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в дипло­идном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецес­сивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым примером. Предположим, что нор­мальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВb, АаВВ, АаВb. Наследственная глухота определяется генотипами: ааbb, Ааbb, ААbb, ааВb, ааВВ. Исполь­зуя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что глухие родители (ааВВ х ААbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВb), а нормально слышащие роди­тели при соответствующем сочетании генотипов АаВb х АаВb с высокой долей вероятности (более 40%) - глу­хих детей.

Полимерия - обусловленность оп­ределенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладаю­щих одинаковым действием. Такие ге­ны называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, по­лимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен при­знак. По типу кумулятивной полиме­рии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количест­венно: цвет кожи, цвет волос, рост.

Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспе­чивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет ор­ганизм от воздействия ультрафиолето­вых лучей. Существует два типа мела­нинов: эумеланин (черный и темно-ко­ричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и за­висит, в частности, от скорости деле­ния клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении - эу­меланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения кле­ток кожного эпителия, сопровождаю­щиеся накоплением меланина (меланомы).

Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответствен­но уменьшению концентрации мела­нина) и наследуются полигенно по ти­пу кумулятивной полимерии. Счита­ется, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет рыжих волос зависит от наличия феумеланина. Окраска волос обычно меняется с возрастом и стабилизируется с наступлением половой зрелости.

Цвет радужной оболочки глаз определяют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой - от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены много­численными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента, объясняется оп­тическим эффектом. Различное содер­жание пигмента, определяет весь диа­пазон цвета глаз.

По типу кумулятивной полимерии наследуется также пигментация кожи человека. На основе генетических ис­следований семей, члены которых имеют разную интенсивность кожной пигментации, предполагается, что цвет кожи человека определяют три или четыре пары генов.

Признание принципа взаимодейст­вия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген ока­зывает влияние на работу других ге­нов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких при­знаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией . Наибо­лее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшая­ся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) - один из симптомов синдрома Марфа­на. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлине­ния конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аор­ты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В ос­нове указанных симптомов лежит де­фект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онто­генеза и приводящий к множествен­ным фенотипическим проявлениям.

Плейотропным действием обладают многие наледственные патологии. Оп­ределенные этапы метаболизма обес­печивают гены. Продукты метаболиче­ских реакций, в свою очередь регули­руют, а возможно, и контролируют другие метаболические реакции. По­этому нарушения метаболизма на од­ном этапе отразятся на последующих этапах, так что нарушение экспрессии одного гена окажет влияние на не­сколько элементарных признаков.

Наследственность и среда

Фенотипическое проявление при­знака определяется генами, отвечаю­щими за этот признак, взаимодействи­ем детерминирующих с другими гена­ми и условиями внешней среды. Сле­довательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность ) может изменяться: усиливаться или ослаб­ляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген прояв­ляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболе­вания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести прояв­ления, и внутри одной семьи, и в раз­ных семьях.

В ряде случаев признак может вооб­ще не выражаться фенотипически, не­смотря на генотипическую предопре­деленность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его но­сителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носите­лей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишен­ный его индивид, судя по родослов­ной, должен быть гетерозиготным. Пе-нетрантность - это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов об­следования.

Генетика пола

Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у муж­чин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин - XX, у муж­чин - XY. Половые хро­мосомы представлены в каждой сома­тической клетке индивида. При образо­вании гамет во время мейоза гомоло­гичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следователь­но, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X. Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из кото­рых 22 - аутосомы, а одна - половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина - Y хромосому.

Поскольку женские половые хромо­сомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у че­ловека называют гомогаметным. Муж­ской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.

Пол человека определяется в мо­мент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет - X, мужчина - два ти­па гамет: X и Y, причем, согласно зако­нам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хро­мосомные наборы гамет объединяют­ся. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодо­творил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом бу­дет XX, из нее разовьется девочка. Ес­ли же оплодотворение произвел спер­матозоид с Y-хромосомой, то набор по­ловых хромосом в зиготе - XY. Такая зигота даст начало мужскому организ­му. Таким образом, пол будущего ре­бенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соот­ношение полов при рождении, по дан­ным статистики, соответствует при­мерно 1:1.

Хромосомное определение пола - не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гор­мональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.

Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбрио­на. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размно­жаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественника­ми гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутст­вует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало диф­ференцировки связано с функциони­рованием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома от­сутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.

Человек по своей природе бисексуа­лен. Зачатки половой системы одина­ковы у зародышей обоих полов. Если активность Y - хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развива­ются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становле­ния мужского пола формируются жен­ские половые органы.

Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развива­ются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в се­менные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбрио­нальных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (те­стостерон), которые участвуют в регу­ляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гор­мон, ингибирующий дифференциров­ку мюллеровых протоков. Нормаль­ные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «сраба­тывают» в определенное время в задан­ном месте.

В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, ко­торые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внеш­них и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации свя­заны с нарушением: а) синтеза поло­вых гормонов; б) восприимчивости ре­цепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.

Наследование признаков, сцепленных с полом

Х- и Y-хромосомы гомологичны, по­скольку обладают общими гомологич­ными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на го­мологию отдельных локусов, эти хро­мосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор раз­личающихся генов. В Х-хромосоме ле­жат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологич­ной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных ге­нов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. По­добное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, раз­витие которых обусловлено одиноч­ным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с по­лом. Она преимущественно развивают­ся у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.

Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и до­минантными. К рецессивным относят­ся: гемофилия, дальтонизм (неспособ­ность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным - рахит, не поддающийся лечению вита­мином Д, и темная эмаль зубов.

Рассмотрим наследование, сцеплен­ное с Х-хромосомой, на примере ре­цессивного гена гемофилии. У мужчи­ны ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизиготном состоянии. Следовательно, несмо­тря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:

N - ген нормальной свертываемос­ти крови,

h - ген гемофилии;

X h Y - мужчина с гемофилией;

X N Y - мужчина здоров.

У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хро­мосомах XX, следовательно, гемофи­лия может проявиться только в гомо­зиготном состоянии:

X N X N - женщина здорова.

X N X h - гетерозиготная женщина, но­сительница гена гемофилии, здорова,

X h X h - женщина с гемофилией.

Законы передачи признаков, сцеп­ленных с Х-хромосомами, были впер­вые изучены Т. Морганом.

Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Опре­деляющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не име­ют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также опре­деляются только одним аллелем, а по­скольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у муж­чин и передаются от отца к сыну, вер­нее - ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волоса­тость ушей, перепонки между пальца­ми ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченность и напоминает рыбью чешую).

Гомологичные районы Х- и Y-хро­мосом содержат аллельные гены, с рав­ной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.

К числу определяемых ими призна­кам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пиг­ментная ксеродерма. Оба эти признака являются рецес­сивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X- и Y-хромосомах, наследуются по клас­сическим менделевским законам.

Наследование, ограниченное и контролируемое полом

Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий.

Одна из категорий - признаки, ог­ раниченные полом . Их развитие обус­ловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Напри­мер, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяно­го покрова на теле.

К иной категории относятся призна­ ки, контролируемые полом , или зави­симые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, распо­ложенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разно­му. Например, у мужчин раннее облы­сение - признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомо­зигот (Аа) так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных го­мозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрес­сивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормо­нами. Например, тип певческого голо­са (бас, баритон, тенор, сопрано, мец­цо-сопрано и альт) контролируется по­ловой конституцией. Начиная с перио­да полового созревания, признак нахо­дится под влиянием половых гормо­нов.

Сцепление генов и карты хромосом

Хромосомная теория наследствен­ности была сформулирована и экспе­риментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой тео­рии, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, ло­кализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответ­ствует числу пар гомологичных хромо­сом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромо­сом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин - 24, так как половые хромо­сомы мужчины (XY) не полностью го­мологичны друг другу. Каждая из по­ловых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответст­вуют группы сцепления Х- и Y-хромо­сомы.

Гены, локализованные в одной хро­мосоме и образующие группу сцепле­ния, сцеплены не абсолютно. В зиготене профазы первого мейотического де­ления гомологичные хромосомы сли­ваются вместе с образованием бива­лентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер - обязательный про­цесс. Он осуществляется в каждой па­ре гомологичных хромосом. Чем даль­ше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними про­исходит кроссинговер. Благодаря это­му процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содер­жит сцепленные гены АВ и ab. В про­фазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент: АВ ab

Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мей­оза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссин­говер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab иаВ, то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность обра­зования и, соответственно число кроссоверных гамет.

Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоя­нии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные пере­кресты, то они могут наследоваться не­зависимо.

Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века раз­работать принцип построения генети­ческих карт хромосом. Явление сцеп­ления было использовано ими для вы­яснения локализации генов, располо­женных в одной хромосоме, и созда­ния генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетичес­ких картах гены располагаются линей­но друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинго­вера, или в морганидах (1 % кроссин­говера равен одной морганиде).

Для построения генетических карт у растений и животных проводят анали­зирующие скрещивания, в которых до­статочно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетичес­кую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны эксперимен­тальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогиче­ский, основанный на анализе родо­словных.

Т Е М А № 7 Наследственные заболевания человека

Проблема здоровья людей и генети­ка тесно взаимосвязаны. Ученые-гене­тики пытаются ответить на вопрос, по­чему одни люди подвержены различ­ным заболеваниям, в то время как дру­гие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это свя­зано с наследственностью каждого че­ловека, т.е. свойствами его генов, за­ключенных в хромосомах.

В последние годы отмечаются быст­рые темпы развития генетики челове­ка и медицинской генетики. Это объ­ясняется многими причинами и, преж­де всего резким увеличением доли на­следственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населе­ния. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявля­ются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возра­сте до 5 лет хромосомные болезни со­ставляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. де­тей с наследственными заболевания­ми. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отме­тить, что число наследственных болез­ней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследст­венной патологии. В 1956 г. было изве­стно 700 форм наследственных заболе­ваний, а к 1986 году число их увеличи­лось до 2000. В 1992 количество изве­стных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.

Все наследственные болезни делят­ся на три группы:

Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)

Хромосомные

Болезни с наследственным пред­расположением (мультифакториальные).

Генные болезни человека

Генные болезни - это большая груп­па заболеваний, возникающих в резуль­тате повреждения ДНК на уровне гена.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают вы­сокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболе­ваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу насле­дования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни свя­зано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель;

измененный пер­вичный продукт;

цепь последующих биохимических процессов клетки;

1. организм.

В результате мутации гена на моле­кулярном уровне возможны следую­щие варианты:

синтез аномального белка;

выработка избыточного количе­ства генного продукта;

отсутствие выработки первично­го продукта;

выработка уменьшенного коли­чества нормального первичного про­дукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на кле­точном уровне. При различных болез­нях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдель­ные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, так и органы человека. Клиничес­кие проявления генных болезней, тя­жесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, вре­мя действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста боль­ного, условий внешней среды (пита­ние, охлаждение, стрессы, переутомле­ние) и других факторов.

Особенностью генных (как и вооб­ще всех наследственных) болезней яв­ляется их гетерогенность. Это означа­ет, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обус­ловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одно­го гена.

К генным болезням у человека отно­сятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с на­рушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследст­венных болезней обмена веществ. На­учной группой ВОЗ предложена сле­дующая классификация:

1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);

наследственные нарушения обме­на углеводов (галаюгоземия, гликогеновая

болезнь и др.);

болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-

Пика, болезнь Гоше и др.);

наследственные нарушения обме­на стероидов;

наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (пода­гра,

синдром Леша-Найяна и др.);

6) болезни нарушения обмена со­единительной ткани (болезнь Марфана,

мукополисахаридозы и др.);

7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);

болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитичес­кие

анемии и др.);

наследственные нарушения обме­на билирубина;

наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Виль­сона

наследственные синдромы нару­шения всасывания в пищеваритель­ном

тракте (муковисцидоз, неперено­симость лактозы и др.).

Рассмотрим наиболее часто встреча­ющиеся и генетически наиболее изу­ченные в настоящее время генные бо­лезни.

Энциклопедичный YouTube

1 / 5

✪ 5 УЖАСНЫХ мутаций человека, которые ШОКИРОВАЛИ ученых

✪ Виды мутаций. Генные мутации

✪ 10 СУМАСШЕДШИХ МУТАЦИЙ ЧЕЛОВЕКА

✪ Виды мутаций. Геномные и хромосомные мутации

✪ Урок биологии №53. Мутации. Виды мутаций.

Субтитры

Ник Вуйчич родился с редким наследственным заболеванием под названием синдром Тетра-Амелия. У мальчика отсутствовали полноценные руки и ноги, но имелась одна частичная стопа с двумя сросшимися пальцами; это позволило мальчику после хирургического разделения пальцев научиться ходить, плавать, кататься на скейте, работать на компьютере и писать. Переживая по поводу инвалидности в детстве, он научился жить со своим недостатком, делясь своим опытом с окружающими и став всемирно известным мотивационным спикером. В 2012 году Ник Вуйчич женился. И впоследствии у пары родились 2 абсолютно здоровых сына. В 2015 году в Египте родился младенец с одним глазом посередине лба. Врачи сказали, что новорожденный мальчик страдает от циклопии - необычного заболевания, название которого происходит от одноглазых гигантов из греческой мифологии. Заболевание стало следствием радиационного облучения в утробе матери. Циклопия является одним из самых редких форм врожденных дефектов. Дети, рожденные с этим заболеванием, зачастую умирают вскоре после рождения, так как они часто имеют и другие серьезные дефекты, в том числе повреждения сердца и других органов. В США в штате Айова живет Айзек Браун, у которого выявлено очень необычное заболевание. Суть этой болезни заключается в том, что ребенок не чувствует боли. По причине этого, родители Айзека вынуждены постоянно следить за своим сыном, чтобы не допустить серьезных травм ребенка. Способность мальчика не ощущать боль является следствием редкого генетического заболевания. Конечно же, мальчик при травмах испытывает боль, только эти ощущения в несколько раз слабее, чем у всех людей. Сломав ногу, Айзек понял, что с его ногой просто что-то не так, поскольку он не может как обычно ходить, но боли не было. Помимо того, что малыш не ощущает боль, у него при обследовании обнаружили ангидроз, то есть отсутствует способность регулирования температуры собственного тела. В настоящее время специалисты изучают образцы ДНК мальчика, в надежде найти дефект в генах и разработать методы лечения подобного недуга. У маленькой американки по имени Габби Уильямс редкое состояние организма. Она будет оставаться вечно молодой. Сейчас ей 11 лет и она весит 5 килограмм. При этом у нее лицо и тело ребенка. Ее странное отклонение окрестили реальной историей Бенджамина Баттона, ведь девочка стареет на год за четыре прожитых. И это - удивительное явление, над которым ломают умы десятки специалистов. Когда она родилась, то была фиолетовой и слепая. Тесты показали, что у нее была аномалия головного мозга и ее зрительный нерв был поврежден. У нее два порока сердца, волчья пасть, и аномальный глотательный рефлекс, поэтому она может есть только через трубку в носу. Также девочка совершенно немая. Малышка умеет только плакать или иногда улыбаться. Отклонений в ДНК нет, но Габби почти не стареет в сравнении с другими людьми и в чем причина - никто не знает. Хавьер Ботет страдает от редкого генетического недуга, известного как Синдром Марфана. Люди с этой болезнью отличаются высоким ростом, худобой, имеют удлиненные конечности и пальцы. Их кости не только вытянуты, но обладают еще и удивительной гибкостью. Стоит заметить, что без лечения и ухода, страдающие от Синдрома Марфана редко доживают до сорока лет. Хавьер Ботет при 2-метровом росте весит всего 45 кг. Эти специфические внешние данные, особенности физического строения и генетической системы помогли Ботет стать "своим" в фильмах ужасов. Он сыграл ужасающе худого зомби из трилогии "Репортаж", а также жутких призраков в фильмах "Мама", "Багровый пик" и "Заклятие 2".

Причины мутаций

Мутации делятся на спонтанные и индуцированные . Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около 10 − 9 {\displaystyle 10^{-9}} - 10 − 12 {\displaystyle 10^{-12}} на нуклеотид за клеточную генерацию организма.

Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома , возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды .

Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций - репликация ДНК , нарушения репарации ДНК , транскрипции и генетическая рекомбинация .

Связь мутаций с репликацией ДНК

Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации . Например, из-за дезаминирования цитозина напротив гуанина в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин , образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция (точечная замена пиримидина на другой пиримидин или пурина на другой пурин).

Связь мутаций с рекомбинацией ДНК

Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер . Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация , а в другой - делеция .

Связь мутаций с репарацией ДНК

Таутомерная модель мутагенеза

Предполагается, что одной из причин образования мутаций замены основания является дезаминирование 5-метилцитозина , что может вызывать транзиции от цитозина к тимину. Из-за дезаминирования цитозина напротив него в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин, образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция (точечная замена пиримидина на другой пиримидин или пурина на другой пурин).

Классификации мутаций

Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа; синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные .

В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:

• геномные ;
• хромосомные ;
• генные .

Точечная мутация, или единственная замена оснований, - тип мутации в ДНК или РНК, для которой характерна замена одного азотистого основания другим. Термин также применяется и в отношении парных замен нуклеотидов. Термин точечная мутация включает так же инсерции и делеции одного или нескольких нуклеотидов. Выделяют несколько типов точечных мутаций.

Встречаются также сложные мутации. Это такие изменения ДНК, когда один её участок заменяется участком другой длины и другого нуклеотидного состава .

Точечные мутации могут появляться напротив таких повреждений молекулы ДНК, которые способны останавливать синтез ДНК. Например, напротив циклобутановых пиримидиновых димеров. Такие мутации называются мишенными мутациями (от слова «мишень») . Циклобутановые пиримидиновые димеры вызывают как мишенные мутации замены оснований , так и мишенные мутации сдвига рамки .

Иногда точечные мутации образуются на, так называемых, неповрежденных участках ДНК, часто в небольшой окрестности от фотодимеров. Такие мутации называются немишенными мутациями замены оснований или немишенными мутациями сдвига рамки .

Точечные мутации образуются не всегда сразу же после воздействия мутагена. Иногда они появляются после десятков циклов репликаций. Это явление носит название задерживающихся мутаций . При нестабильности генома, главной причине образования злокачественных опухолей, резко возрастает количество немишенных и задерживающихся мутаций .

Возможны четыре генетических последствия точковых мутаций: 1) сохранение смысла кодона из-за вырожденности генетического кода (синонимическая замена нуклеотида), 2) изменение смысла кодона, приводящее к замене аминокислоты в соответствующем месте полипептидной цепи (миссенс-мутация), 3) образование бессмысленного кодона с преждевременной терминацией (нонсенс-мутация). В генетическом коде имеются три бессмысленных кодона: амбер - UAG, охр - UAA и опал - UGA (в соответствии с этим получают название и мутации, приводящие к образованию бессмысленных триплетов - например амбер-мутация), 4) обратная замена (стоп-кодона на смысловой кодон).

По влиянию на экспрессию генов мутации разделяют на две категории: мутации типа замен пар оснований и типа сдвига рамки считывания (frameshift) . Последние представляют собой делеции или вставки нуклеотидов, число которых не кратно трём, что связано с триплетностью генетического кода.

Первичную мутацию иногда называют прямой мутацией , а мутацию, восстанавливающую исходную структуру гена, - обратной мутацией , или реверсией. Возврат к исходному фенотипу у мутантного организма вследствие восстановления функции мутантного гена нередко происходит не за счет истинной реверсии, а вследствие мутации в другой части того же самого гена или даже другого неаллельного гена. В этом случае возвратную мутацию называют супрессорной. Генетические механизмы, благодаря которым происходит супрессия мутантного фенотипа, весьма разнообразны.

Почковые мутации (спорты) - стойкие соматические мутации происходящие в клетках точек роста растений. Приводят к клоновой изменчивости . При вегетативном размножении сохраняются. Многие сорта культурных растений являются почковыми мутациями .

Последствия мутаций для клетки и организма

Мутации, которые ухудшают деятельность клетки в многоклеточном организме, часто приводят к уничтожению клетки (в частности, к программируемой смерти клетки, - апоптозу). Если внутри- и внеклеточные защитные механизмы не распознали мутацию и клетка прошла деление, то мутантный ген передастся всем потомкам клетки и, чаще всего, приводит к тому, что все эти клетки начинают функционировать иначе.

Кроме того, закономерно различается частота мутирования разных генов и разных участков внутри одного гена. Также известно, что высшие организмы используют «целенаправленные» (то есть происходящие в определенных участках ДНК) мутации в механизмах