Функции мононуклеарных фагоцитов в местах воспаления. Атипичные мононуклеары (вироциты) в крови у взрослых и детей Мононуклеарные фагоциты

Клетка-предшественница - клетка, находящаяся на низком уровне дифференцировки, но уже коммитированная к развитию в клетки определенной линии.

Аксиомой современной теории онкогенеза является положение, что клеткой-предшественницей стволовой злокачественной клетки является нормальная пролиферирующая соматическая клетка. Однако какая соматическая клетка явилась клеткой-предшественницей для злокачественной клетки, данной конкретной солидной опухоли - не известно.

Достоверно доказаны очень важные и никем неоспоримые утверждения:

Злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

Злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

Нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;

Основные принципы «зарождения» стволовой злокачественной клетки, роста злокачественного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

На этом основании можно говорить о злокачественных клетках, как об отдельной группе клеток, имеющих общее происхождение, а в совокупности со стромой, даже как об отдельной ткани в организме-носителе. В таком случае должна быть конкретная клетка, претендующая на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:

1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).

2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.

3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.

Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки крови, из них:

Эритроциты, тромбоциты и лейкоциты - это тупиковый вариант с коротким сроком жизни (эритроциты 100-120 суток, тромбоциты около 7-10 суток, нейтрофилы менее 6-8 часов), к тому же, имеют специфические черты и достаточно ограниченные функции, поэтому не могут претендовать на роль «общего начала»;

Лимфоциты - относятся к Мононуклеарной фракции системы крови, имеют тропность к лимфоидной ткани и, как известно, унипотентные и полипотентные стволовые клетки лимфоцитопоэза являются клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток гемобластозов. Зрелые лимфоциты при воздействии на них специфических антигенов вновь способны трансформироваться в бластные клетки. Можно сказать однозначно, что лимфоциты прямо или косвенно участвуют в «зарождении» первичной стволовой злокачественной клетки, а также росте и развитии злокачественного процесса;

Моноциты - относятся к Мононуклеарной фракции системы крови - прослеживают свое начало от полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс), который включает в себя достаточно большое количество клеток различной потентности (полипотентные, унипотентные) и местоположения (костный мозг, сосудистое русло, ткани). Поэтому все клетки, относящиеся к Моноцитарному ростку удобнее называть Мононуклеарная фракция или Мононуклеары. С учетом особенностей Мононуклеар является наиболее вероятным кандидатом на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

Характеристика и возможности Мононуклеаров (Моноцитарный росток):

1. Морфологически недифференцируемые и дифференцируемые Мононуклеары подразделяются на три основные группы:

Костномозговые: полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток, унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов, монобласт, промоноцит, моноцит;

Периферической крови: промоноцит, моноцит;

Тканевые: промоноцит, моноцит, макрофагальный бласт, промакрофаг, макрофаг.

Промоноцит и Моноцит присутствуют во всех трех группах клеток и являются промежуточным вариантом развития от костномозговой полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) до органо- и тканеспецифического Макрофага, как конечного варианта развития.

2. Кроветворение в красном костном мозге, это единственный функционирующий очаг интенсивной пролиферации, который сохранился с эмбрионального периода развития и функционирует у взрослого человека.

3. Мононуклеары являются представителями клеток иммунокомпетентной системы и одновременно играют решающую роль в регуляции нормального гемопоэза. Мононуклеары могут ингибировать гемопоэз с помощью межклеточных взаимодействий и посредством выделения различных иммунных и не иммунных гуморальных факторов.

4. Образование клеток Моноцитарного ростка может происходить на любом этапе дифференциации от полипотентной стволовой кроветворной клетки до промиелоцита. Отличаются ли друг от друга Моноциты и Макрофаги, образовавшиеся из различных субпопуляций и каковы их специфические функции, пока не ясно.

5. Костномозговые Мононуклеары способны выходить из костного мозга в периферическую кровь, циркулировать в периферической крови по всему организму, проникать из кровеносного русла в любые органы и ткани и мигрировать в них - перемещаться в межклеточном пространстве.

6. Мононуклеар периферической крови в нормальных условиях созревает, перед тем как проникнуть в ткани, но при воспалении сроки пребывания его в периферической крови значительно сокращены, поэтому в ткани проникают его не зрелые формы, способные к активной пролиферации.

7. Тканевые Мононуклеары, это единственные клетки в организме человека, которые в нормальных условиях могут трансформироваться в другую бластную клетку - макрофаальный бласт с последующей дифференцировкой в Макрофаг.

8. Мононуклеар периферической крови, попадая в ткани, не обязательно трансформируется в Макрофаг, он может превратиться и в клетки микроокружения, например, в эпителиоидную клетку (мезенхимально-эпителиальный переход).

9. Будучи гистогенетически единой, кроветворная система в своем функционировании характеризуется определенной независимостью поведения отдельных ростков кроветворения, поэтому изначально Мононуклеары характеризуются независимостью поведения - автономностью.

10. Мононуклеары сохраняют способность к делению на всех этапах своего развития и имеют возможность трансформироваться в первичную стволовую злокачественную клетку.

11. Злокачественные клетки, подобно Мононуклеарам, обладают многими активными свойствами: влияют на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность различных клеток; выработку факторов роста; размножение в геле без подложки; сниженную адгезию; пониженное контактное торможение; влияние на гемопоэз; влияние на свертывающую систему крови; влияние на клеточный и гуморальный иммунитет и др.

Таким образом, тканевые Мононуклеары (Промоноцит и Моноцит), вполне могут претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

Министерство здравоохранения социального развития РФ
Волгоградский государственный медицинский университет
Кафедра гистологии, эмбриологии, цитологии
Зав. каф. д.м.н. профессор М.Ю. Капитонова

Самостоятельная работа студента.
«Система мононуклеарных фагоцитов в организме человека»

Выполнил:

Студент I курса 4 группы

Медико-биологического факультета

Никулин Д.А.

Проверил: Загребин В. Л.

Введение………………………………………………………… ……..…2
1. Фагоциты………………………………………………………… …….3
2. Моноциты………………………………………………………… ……5
3. Макрофаги……………………………………………………… ……...6
3.1 Макрофаги: общие сведения ……………………………………7
3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета..11
3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом процессе ……….13
4. Моноциты и фагоциты: патология……………………………..14
5.Клетки Купфера в печени………………………………………….16
6.Макрофаги селезёнки…………………………………………….... 18
7. Система мононуклеарных фагоцитов ……………................19
7.1 Распознавание и представление антигенов макрофагами………………………………………………… …………21
7.1.1 Нейтрофилы…………………………………………………… ..23
7.1.2 Базофилы………………………………………………………… 25
7.1.3 Эозинофилы…………………………………………………… ..27
Заключение…………………………………………………… ………..29
Литература…………………………………………………… …………31

Введение
Ретикулоэндотелиальная система, макрофагическая система, совокупность клеток мезенхимного происхождения, объединяемых на основе способности к фагоцитозу; свойственна позвоночным животным и человеку. К РЭС относят клетки ретикулярной ткани, эндотелия синусоидов (расширенных капилляров) кроветворных и др. органов, а также все виды макрофагов, объединяемых на основании общего происхождения из стволовой кроветворной клетки в систему мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов. Выполняет защитную функцию, играет существ, роль во внутр. обмене веществ организма.
Система мононуклеарных фагоцитов (греч. monox один + лат. nucleos ядро: греч. рhagos пожирающий, поглощающий + гистол. суtus клетка; синоним: макрофагальная система, моноцитарно-макрофагальная система) - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

1. Фагоциты

2. Моноциты
Моноциты - это лейкоциты , не содержащие гранул. Их диаметр в сухом мазке составляет 12 - 20 мкм. На долю моноцитов приходится 4 - 8% всех лейкоцитов крови (примерно 450 клеток в 1 мкл). Моноциты образуются в костном мозге , а не в ретикулоэндотелиальной системе , как считалось ранее. В кровь выходят не окончательно созревшие клетки, которые обладают самой высокой способностью к фагоцитозу . Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся макрофагами , которые наряду с нейтрофилами являются главными "профессиональными фагоцитами". Макрофаги, однако, значительно больше по размерам и дольше живут, чем нейтрофилы. Клетки-предшественицы макрофагов - моноциты, выйдя из костного мозга , в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани и растут там. В это время в них увеличивается содержание лизосом и митохондрий . Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки - гистоциты , или тканевые макрофаги. Вблизи воспалительного очага они могут размножаться делением. Они образуют отграничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены. Эти клетки всегда присутствуют в больших количествах в лимфатических узлах , стенках альвеол и синусах печени , селезенки и костного мозга . Моноциты также являются предшественниками клеток Лангерганса , клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена . В отличие от В - и Т-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

3. Макрофаги
Макрофаги - клетки системы мононуклеарных фагоцитов (до 15-80 мкм). Образуются из моноцитов крови. Обладают фагоцитарной, секреторной и регуляторной активностью. Способны перерабатывать и презентировать чужеродный антиген.
Мигрируют в различные ткани. Локальные факторы существенно влияют на их морфологию и функциональную специализацию. Различают альвеолярные, перитонеальные, соединительнотканные, Купферовские клетки печени, остеокласты костной ткани, микроглиальные клетки ЦНС, многоядерные гигантские клетки гранулемы (клетки Микулича).
Макрофаги - долгоживущие клетки, играющие важную роль в формировании естественного и приобретенного иммунитета. Они синтезируют цитокины (ИЛ-1, ФИО, ИЛ-12) и белки комплемента. На их мембране локализуются диференцировочные поверхностные маркеры: молекула CD 14 - рецептор для ЛПС; молекула CD35 - рецептор для C3b фрагмента комплемента; CD11b/CD18 (LFA-1) - адгезивные молекулы; CD64 (FcR1) - рецептор Fc-фрагмента иммуноглобулинов; CD4 антиген - корецептор; HLA-DR молекулы распознавания II класса.

Табл. Основные функции макрофагов

T-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином MHC класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания T-клетки выделяютлимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
В отличие от лимфоцитов, макрофаги не обладают способностью специфичного узнавания. Кроме того, макрофаги, по-видимому, отвечают за индукцию толерантности.
При аутоиммунных заболеваниях макрофаги удаляют из крови иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества.
Макрофаги участвуют в заживлении ран, удалении отживших клеток и образовании атеросклеротических бляшек.

3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета
Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток.
В процессе активации T-лимфоцитов, клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами:
- способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС, что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T-клеток, и
- экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток.
Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.
Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе, которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах, образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC.
Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.
Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов, включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом.
Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7, то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов - индукторов костимулятора В7 - обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения "своего" от "чужого".
Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве "мусорщиков". Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.
В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетентных клеток.

3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом надзоре
В опытах in vitro установлено, что макрофаги, активированные цитокинами Т-клеток, оказывают определенное противоопухолевое действие. Оно может быть связано как с явлением прямого фагоцитоза опухолевых клеток, так и с процессом, опосредованным ФНО-альфа, секретируемым фагоцитирующими мононуклеарами.
Какого-либо бесспорного доказательства противоопухолевой активности макрофагов in vivo пока не получено.

5. Клетки Купфера в печени
Наибольшее количество тканевых макрофагов находится в печени. Купферовские клетки печени являются типичными фагоцитами и имеют решающее значение для реализации фагоцитарной функции организма в целом. По литературным данным, от 85 до 95% внутрисосудистого фагоцитарного клиренса является функцией макрофагов печени (Зубовский Г.А. 1978; Маянский Д.Н. 1992). Фагоцитарная функция Купферовских клеток печени в значительной степени зависит от параметров печеночного кровотока. Развитие портокавальных анастомозов приводит к транзиту крови из воротной вены в нижнюю полую вену, минуя печень и снижая, таким образом, количество фагоцитированных частиц. Без учета изменений параметром печеночного кровотока невозможно достоверно оценить функцию печеночных макрофагов.
Известные методики определения печеночного кровотока с помощью меченых соединений основаны на принципах разведения недиффундирующего индикатора, проходящего через печень (Джилмукашев У.К. 1983, 2000; Георгиеску Б. и Брасле Б. 1967). Недостатком этих методик является, во-первых: неполная оценка величины портокавальных анастомозов, т.к. авторами не разделяются селезеночная и кишечная составляющие портального кровотока, во-вторых, невозможность оценить нарушения функции ретикулоэндотелиальной системы печени.
Методики определения функции ретикулоэндотелиальных клеток печени основаны на способностикупферовских клеток фагоцитировать коллоидные частицы, приходящие через орган. Получаемые при этом результаты отмечают не истинное поражения ретикулоэндотелия, а некий усредненный параметр, состоящий, как минимум, из трех составляющих: нарушения портального кровотока и развитие портокавальныханастомозов; нарушение структуры печеночного ацинуса и, как следствие, снижение кровотока в синусах; и собственно поражение или уменьшение количества купферовских клеток. Причем доля первой из вышеперечисленных составляющих значительно превышает остальные. Решающее значение при этом имеет не истинное поражение печеночного ретикулоэндотелия, а изменение печеночного и портальногокровотоков.
При исследовании макрофагальной активности органов и тканей необходимо учитывать влияние изменениягемодинамики и функции ретикулоэндотелиальной системы печени, что обусловлено тесной взаимосвязью процессов нарушения кровотока, изменения архитектоники и поражения печеночных клеток.
Радионуклидная диагностика гемодинамики печени и активности системы мононуклеарных фагоцитов позволяет определить наличие и величину портокавальных анастомозов и исключить влияние изменения печеночного и портального кровотоков при проведении исследования функции СМФ.

6. Макрофаги селезёнки
Селезенка - вторичный паренхиматозный орган иммунной системы, локализующийся в левой верхней области брюшной полости. Является главным местом развития адаптивного иммунитета на действие экзогенных антигенов, поступающих в организм через кровь. Поддерживает процесс репродуцирования иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в строго определенных участках, так называемых Т- и В-зависимых зонах.
Т-лимфоциты в виде скоплений располагаются вокруг артериол и образуют периваскулярные муфты. Последние на 75 % состоят из CD4+ Т-лимфоцитов и на 25% - из CD8+ Т-лимфоцитов. В-лимфоциты формируют фолликулы с зародышевыми центрами - В-зависимую зону. Этот слой селезенки получил название белой пульпы. Артериолы заканчиваются сосудистыми синусами, содержащими большое количество макрофагов и ДК (красная пульпа).
Местом развития специфического ГИО на действие чужеродных антигенов, поступающих с кровью, является белая пульпа. Красная пульпа выполняет функцию фильтра крови, улавливающего чужеродные организму частицы и молекулы, эритроциты, иммунные комплексы. Многие микроорганизмы распознаются непосредственно фагоцитами в красной пульпе. Некоторые транспортируются в белую пульпу, где в результате стимуляции В-лимфоцитов образуются зародышевые центры (ЗЦ). Последние являются местом накопления плазматических клеток и синтеза антител. Строма красной и белой пульпы состоит из фагоцитирующих и перерабатывающих антиген клеток.
Ежедневно примерно половина общего объема крови проходит через селезенку. Макрофаги селезенки выполняют важную функцию по распознаванию и элиминации поврежденных и неполноценных клеток крови.

7. Система мононуклеарных фагоцитов

В систему мононуклеарных фагоцитов входят моноциты крови и различные макрофаги (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги соединительной ткани, клетки Лангерганса, астроциты глии, остеокласты). Все они возникают из гемопоэтической стволовой клетки и проходят ряд стадий: монобласт-промоноцит-моноцит- макрофаг.
Созревают под влиянием четырех гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ), выделяемых Т-лимфоцитами, фибробластами и макрофагами. В зависимости от последующей локализации макрофаги приобретают специфические структурные и морфологические черты. Они несут на поверхности маркеры: CD14, Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, рецепторы для СЗ-компонента комплемента и HLA-DR антигены. CD14 молекулы связывают липополисахариды бактерий вместе с белком сыворотки крови, при активации макрофагов они сбрасываются с клетки.
Фагоциты обладают развитым лизосомальным аппаратом, где содержится большое количество ферментов.
Функции макрофагов:
фагоцитоз,
распознавание и представление (презентация) антигенов,
секреция медиаторов системы иммунитета (монокинов).
и т.д.................

Все компоненты филогенетически более древние средства защиты организма (по сравнению с иммунной системой), которые без участия лимфоцитов и антител могут действовать на широкий спектр возбудителей инфекций.

Система резистентности активируется индукторами воспаления и подавляется его ингибиторами. По сравнению с иммунитетом система неспецифической резистентности значительно варьирует в зависимости от временных и индивидуальных различий. Синтез всех компонентов генетически детерминирован, они присутствуют в организме к моменту рождения. Благодаря сбалансированности иммунной системы и системы неспецифической резистентности достигается сохранение индивидуальной целостности высокоразвитого организма. С другой стороны, частичные дефекты и нарушения механизмов регуляции приводят к многочисленным заболеваниям.

Фагоцитарная система . Под фагоцитозом понимают активное поглощение клетками твердого материала. У одноклеточных этот процесс служит в основном для питания. У многих многоклеточных организмов, включая человека, фагоцитоз служит фундаментальным механизмом противоинфекционной защиты. Фагоциты представляют собой клетки с особо выраженной способностью к фагоцитозу. Морфологически и функционально различают моноцитарные (макрофаги) и гранулоцитарные (гранулоциты и микрофаги) компоненты фагоцитарной системы. Всем фагоцитам присущи следующие функции:
- миграция и хемотаксис ;
- адгезия и фагоцитоз;
- цитотоксичность;
- секреция гидролаз и других биологически активных веществ.

Мононуклеарные фагоциты способны к ограниченной пролиферации вне костного мозга, к синтезу и секреции многочисленных белков, участвуют в процессах дифференцировки и созревания тканей. Кроме того, макрофаги являются антиген-презентирующими клетками, т. е. перерабатывают и представляют антиген для распознавания клетками иммунной системы и тем самым запускают механизм иммунной реакции.

Гранулоцитарная система фагоцитоза . Гранулоциты генерируют в процессе гранулопоэза в костном мозге. Для них характерно большое количество гранул в цитоплазме, по способности к окрашиванию которых различают базофильные, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты. С позиции оценки системы резистентности человека огромное значение имеют полиморфно-ядерные нейтрофилы (ПМН), что определяется как их количеством, так и функцией. Время созревания ПМН в костном мозге составляет от 8 до 14 дней. Затем они поступают в кровь зрелыми, неспособными к делению клетками диаметром 10-12 мкм со сложным сегментированным ядром. Многие клетки содержат заметные количества слабо азурофильных цитоплазматических гранул, а также складчатую мембрану. Через несколько часов полиморфно-ядерные нейтрофилы выходят из кровеносного русла в интерстициальное пространство и погибают через 1-2 дня. Разные типы гранулоцитов участвуют во всех формах воспаления и играют при этом ведущую роль. Тесная взаимосвязь выявляется между макрофагами и полиморфно-ядерными нейтрофилами, а также эозинофильными и базофильными гранулоцитами. Полиморфно-ядерные нейтрофилы представляют собой основной компонент лейкоцитов крови человека. Ежедневно из костного мозга в кровь выходит очень много полиморфно-ядерных нейтрофилов, а при острых инфекциях это количество может возрастать в 10-20 раз, при этом в крови появляются и незрелые формы (сдвиг формулы крови влево). Размеры миелопоэза определяются и регулируются специфическими факторами роста гранулоцитов, продуцируемых периферическими гранулоцитами и макрофагами. Выход из костного мозга и скопление клеток в очаге воспаления регулируются факторами хемотаксиса. ПМН играют определяющую роль в противоинфекционной защите, которая осуществляется в организме непрерывно, поэтому перманентный агранулоцитоз не совместим с понятием живой функционирующий организм. Активность ПМН тесно связана с гранулами, содержимое которых представлено ферментами и другими биологически активными веществами. На стадии промиелоцита в цитоплазме клетки появляются первичные азурофильные гранулы, у миелоцита выявляют также так называемые вторичные (специфические) гранулы. Эти формы можно различить при электронной микроскопии и разделить при фракционировании субклеточных структур. Препаративное ультрацентрифугирование позволило выявить также фракцию малых гранул, соответствующих лизосомам полиморфно-ядерные нейтрофилы. Независимо от вида гранулы представляют собой клеточные структуры, содержащие гидролитические ферменты или белки. Они окружены липопротеиновой оболочкой, способной при активации к слиянию с аналогичными субклеточными структурами и цитоплазматической мембраной.

Функциональная активность полиморфно-ядерных нейтрофилов регулируется большим количеством мембранных рецепторов, растворимых и корпускулярных активаторов. Различают покоящиеся и активированные полиморфно-ядерные нейтрофилы. Первые имеют округлую форму, циркулируют в кровотоке и других биологических жидкостях организма и характеризуются окислительным характером обмена веществ. Адгезия на другие клетки, хемотаксические факторы и фагоцитоз приводят к активации полиморфно-ядерных нейтрофилов, что определяют по усилению поглощения кислорода и глюкозы, а также выделения клетками углекислого газа. При фагоцитозе или массивном действии хемотаксических факторов увеличивается потребность клеток в энергии, что достигается за счет монофосфатного шунта. В условиях гипоксии можно за короткое время с помощью гликолиза получить достаточный запас АТФ. Последующие реакции активированных полиморфно-ядерных нейтрофилов зависят от вида стимуляции. Продукты синтеза ограничены метаболитами арахидоновой кислоты и другими липидными факторами.

Мононуклеарная фагоцитарная система . Доминирующими клетками мононуклеарной фагоцитарной системы являются макрофаги. Формы проявления их активности крайне гетерогенны. Общее происхождение клеток зависит от моноцитопоэза костного мозга, откуда моноциты поступают в кровь, где циркулируют до трех дней, а затем мигрируют в прилежащие ткани. Здесь происходит окончательное созревание моноцитов либо и мобильные гистиоциты (тканевые макрофаги), либо в высокодифференцированные ткань специфичные макрофаги (альвеолярные макрофаги легких, купферовские клетки печени). Морфологическая гетерогенность клеток соответствует функциональному разнообразию мононуклеарной системы. У гистиоцита ярко выражены способность к фагоцитозу, секреции и синтезу. С другой стороны, дендритные клетки из лимфатических узлов и селезенки, а также клетки Лангерганса кожи более специализированы в направлении переработки и презентации антигена. Клетки мононуклеарной фагоцитарной системы могут жить от нескольких недель до нескольких месяцев, их диаметр составляет 15-25 мкм, ядро овальное или почкообразное. У промоноцитов и моноцитов выявляют азурофильные гранулы, а у зрелых макрофагов - аналогичные клеткам гранулоцитарного ряда. Они содержат ряд гидролитических ферментов, другие активные вещества и лишь следы миелопероксидазы и лактоферрина. Моноцитопоэз костного мозга можно повысить лишь в 2-4 раза. Клетки мононуклеарной фагоцитарной системы вне костного мозга пролиферируют крайне ограниченно. Замещение клеток мононуклеарной фагоцитарной системы в тканях осуществляется за счет моноцитов крови. Следует различать покоящиеся и активированные макрофаги, причем активация может затрагивать самые разнообразные функции клетки. Макрофаги обладают всеми функциями клеток мононуклеарной фагоцитарной системы, кроме того, они синтезируют и секретируют во внеклеточную среду большое количество белков. Гидролазы синтезируются макрофагами в большом количестве и либо накапливаются в лизосомах, либо сразу секретируются. Лизоцим нарабатывается в клетках непрерывно и также секретируется, под действием активаторов его уровень в крови повышается, что позволяет судить о состоянии активности мононуклеарной фагоцитарной системы. Обмен веществ в макрофагах может протекать как по окислительному, так и по гликолитическому пути. При активации также наблюдается «кислородный взрыв», реализующийся через гексозомонофосфатный шунт и проявляющийся в образовании активных форм кислорода.

Специфические функции фагоцитов . Фагоцитоз - это характерная функция фагоцитов, он может протекать в различных вариантах и сочетаться с другими проявлениями функциональной активности:
- распознаванием хемотаксических сигналов;
- хемотаксисом;
- фиксацией на твердом субстрате (адгезия);
- эндоцитозом;
- реакцией на нефагоцитируемые (из-за размеров) агрегаты;
- секрецией гидролаз и других веществ;
- внутриклеточным распадом частиц;
- выведением продуктов распада из клетки.

Цитотоксические и воспалительные механизмы . Активированные фагоциты представляют собой высокоэффективные цитотоксические клетки. При этом следует подразделять следующие механизмы:

1) внутриклеточный цитолиз и бактерицидность после фагоцитоза;

2) внеклеточная цитотоксичность:
- контактная цитотоксичность (фагоцит и клетка-мишень по крайней мере на короткое время связаны друг с другом);
- дистантная цитотоксичность (фагоцит и клетка-мишень соседствуют друг с другом, но непосредственно не контактируют).

Внутриклеточная и контактная виды цитотоксичности могут быть обусловлены иммунологически (опосредованы антителами) или иметь неспецифический характер. Дистантная цитотоксичность всегда неспецифична, т. е. она индуцируется токсически действующими ферментами и активными формами кислорода из активированных макрофагов. В эту категорию относят цитотоксические эффекты на опухолевые клетки, опосредованные фактором некроза опухолей и альфа-интерфероном.

Огромное значение в рамках противоинфекционной защиты придают бактерицидности фагоцитов, которая проявляется внутриклеточно после фагоцитоза микроорганизмов. При микроскопии фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов наблюдается более или менее выраженная дегрануляция клеток. Речь идет о слиянии специфических и азурофильных гранул с фагосомой и цитоплазматической мембраной. Лизосомные ферменты и биологически активные вещества секретируются как в фагосому, так и в окружающую среду. При этом происходит активация гидролаз, действующих вне клетки в роли факторов, способствующих воспалению и опосредующих дистантную цитотоксичность. Их максимальная концентрация отмечена в фаголизосоме, в результате чего происходит быстрая деградация белков, липидов и полисахаридов. Следует заметить, что микроорганизмы имеют оболочку, относительно резистентную к действию лизосомных ферментов, однако в фаголизосоме она должна быть разрушена. Различают O2-зависимые и O2-независимые механизмы цитотоксичности и бактерицидности фагоцитов.

Кислородонезависимая цитотоксичность . В области воспаления с нарушенной микроциркуляцией, гипоксией и аноксией фагоциты характеризуются ограниченной жизнеспособностью и активностью за счет гликолитического обмена веществ. Бактерицидность фаголизосом определяется кислыми значениями рН, содержанием ряда токсических катионных белков, кислых гидролаз и лизоцима. Активированные ПМН и макрофаги способны также к независимой контактной цитотоксичности. Она может быть обусловлена АЗКЦ или другими неспецифическими механизмами, направленными, например, на опухолевые клетки. О биохимических основах этого феномена пока не известно. Зависимая и независимая цитотоксичность проявляются преимущественно суммарно, однако ряд лизосомных гидролаз инактивируется свободными радикалами. Взаимное влияние различных лизосомных гидролаз, протеиназ, липаз, с одной стороны, и катионных белков вместе с ингибиторами ферментов - с другой, полностью охватить невозможно.

Механизмы бактерицидности гранулоцитов и макрофагов аналогичны. В зависимости от места локализации макрофаги могут действовать как противовоспалительно, так и вызывать воспаление. Эти эффекты обусловлены процессами секреции и синтеза.

Функции секреции и синтеза фагоцитов . Наряду с хемотаксисом и фагоцитозом секреция относится к фундаментальным функциям фагоцитов. Все 3 функции тесно связаны друг с другом, причем синтез и секреция необходимы для кооперации лейкоцитов с эндотелиальными клетками, активации тромбоцитов, регуляции эндокринных желез и гемопоэза . Кроме того, синтез белков в макрофагах и их секреция важны для системы свертывания крови, системы комплемента и кининовой системы. Следует выделить несколько процессов:

1) опустошение гранул или лизосом макрофагов и гранулоцитов;

2) синтез и секреция активных липидов;

3) синтез и секреция многочисленных белков у макрофагов.

Макрофаги синтезируют ряд факторов системы комплемента и сами несут рецепторы для некоторых продуктов активации этой системы. Особое значение для иммунной системы имеет синтез клетками макрофагальной системы интерлейкина-1, который, с одной стороны, индуцирует пролиферацию лимфоцитов, с другой - активирует синтез белков острой фазы в печени и способствует повышению температуры тела (эндогенный пироген).

Через синтез интерферона макрофаги регулируют резистентность организма к вирусной инфекции. Существенную роль в регуляции резистентности, осуществляемой макрофагами, играет синтез этими клетками колониестимулирующих факторов G-CSF, GM-CSF) миело- и моноцитопоэза костного мозга. Широкий спектр выполняемых макрофагами функций позволяет оценить их роль в патогенезе заболеваний, протекающих как с воспалительными проявлениями, так и без них. Сопоставление данных о свойствах макрофагов с информацией о других клетках системы резистентности и иммунной системы позволяет сделать вывод, что наши знания довольно ограничены. Использование методов молекулярной биологии и генной инженерии дает возможность получать продукты синтеза макрофагов в очищенном виде и в значительном количестве. К наиболее интересным из известных факторов макрофагов относят фактор некроза опухолей и интерферон . Благодаря своим свойствам макрофагальная система занимает центральное место в защите от бактериальных, вирусных и опухолевых заболеваний.

1218 0

Макрофаги и моноциты относятся к так называемым профессиональным антигенпрезентирующим клеткам и, согласно современным представлениям, объединены в систему мононуклеарных фагоцитов, в которую также входят монобласты и промоноциты.

Подобно нейтрофилам они участвуют в обеспечении первой линии защиты против различных чужеродных воздействий.

Наряду со своими основными функциями - представление антигена, фагоцитоз и цитотоксичность - эти клетки осуществляют и различные регуляторные влияния. Современные представления о мононуклеарных фагоцитах свидетельствуют об их участии как во врожденном, так и приобретенном иммунитете.

В отличие от других клеток, обладающих выраженной способностью к фагоцитозу (нейтрофилы, тучные клетки, базофилы, эозинофилы), как моноциты периферической крови, так и тканевые макрофаги являются предметом интенсивного изучения, что нашло отражение во множестве публикаций. Не осталось в стороне и изучение роли мононуклеарных фагоцитов при опухолевом процессе, что способствовало накоплению множества данных, расширяющих информацию по этому вопросу.

Характеристика макрофагов

Характеристика мононуклеарных фагоцитов как антигенпрезентирующих клеток была дана в первой части монографии. В связи с этим нам представляется целесообразным ограничить изложение данных этой главы, во-первых, сведениями, которые отражены в литературе последних лет, а во-вторых, теми, которые могут иметь значение для понимания их роли в опухолевом процессе.

Макрофаги - долгоживущая популяция клеток, их максимальное количество находится в соединительной и лимфоидной тканях, особенно ассоциированных со слизистой оболочкой. Как известно, своеобразным аналогом макрофагов в печени являются клетки Купфера, которые фагоцитируют, осуществляют процессинг и представление различных антигенов, а в мозгу - клетки микроглии и астроциты.

Контроль созревания моноцитов в костном мозгу осуществляется такими цитокинами, как IL-3, GM-CSF, M-CSF, IFNa/в; избирательным фактором роста мононуклеарных фагоцитов является M-CSF.

Известно, что моноцитопоэз усиливается провоспалительными цитокинами макрофагов по принципу обратной связи: после дифференцировки моноцитов в макрофаги последние начинают продуцировать цитокины, которые, в свою очередь, усиливают моноцитопоэз.

На различных его стадиях превалирующая роль принадлежит различным цитокинам, однако в конечном счете основными в этом процессе являются IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-9, IL-11, IFNy, IL-4. Моноциты могут быть прямыми предшественниками дендритных клеток in vivo, которые стали известны как CD8a+дендритные клетки (ДК) и могут осуществлять перекрестную презентацию антигена CD8+ Т-лимфоцитам.

Поверхностная мембрана макрофагов в высшей степени мозаична, так как формируется большим количеством различных соединений (белками, углеводами, липидами), ее наружная и внутренняя поверхности связаны и характеризуются способностью быстро и постоянно синтезировать вещества, которые ее формируют, что обеспечивает надежность реализации мононуклеарными фагоцитами их важнейших функций (фагоцитоза, цитотоксичности и др.). Такая мобильность, очевидно, является результатом сложного эволюционного пути, который прошли фагоцитирующие клетки.

Поверхность мембраны мононуклеарных фагоцитов изобилует различными рецепторами, из которых наиболее разносторонне изучены FcR для иммуноглобулинов, а также рецепторы к цитокинам, гормонам, различным фракциям комплемента. Интерес к изучению рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулина обусловлен тем, что эти рецепторы играют одну из главных ролей в осуществлении практически всех функций фагоцитирующих клеток.

Известны три типа рецепторов для иммуноглобулинов, которые были идентифицированы при изучении макрофагов мышей:

1) высокоаффинный рецептор для IgG - FcyRI (CD64), обладающий способностью связываться с мономерным агрегированным IgG, а также входящий в состав иммунных комплексов; экспрессируется исключительно на макрофагах и нейтрофилах и опосредует фагоцитоз и антителозависимую цитотоксичность;

2) низкоаффинный рецептор для IgG - FcyRII (CD32);

3) FcyRIII (CD16), который связывает IgG только в составе иммунных комплексов и экспрессируется макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками и естественными киллерами.

Некоторые FcyR обладают повышенным сродством к отдельным подклассам IgG (IgGp IgG2a, IgG3, IgG4). FcR могут связываться и с иммуноглобулинами других изотипов (М, А, Е). В частности, связывание с IgM особенно характерно для перитонеальных макрофагов крыс, IgA - моноцитов человека и IgE - альвеолярных и перитонеальных макрофагов крыс, моноцитов человека. Низкоаффинный Fc-рецептор связывается с IgE (FceR), что сопровождается усилением транскрипции генов TNFa и IL-ip с резким усилением продукции этих цитокинов макрофагами.

FcRI могут экспрессировать как покоящиеся макрофаги, так и активированные IFNy. Практически все антигенпрезентирующие клетки, включая и макрофаги, способны экспрессировать высокий уровень FcRI параллельно с экспрессией антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) , CD40, CD88. Новый взгляд на антигенпрезентирующие клетки позволяет рассматривать FcRI как связующее звено между врожденным и адоптивным иммунитетом в результате поглощения иммунных комплексов, что в последующем имеет значение для индукции Т-зависимого ответа.

Одной из важных характеристик FcR, обеспечивающих их быструю реакцию на различные воздействия, является способность к перераспределению на мембране и взаимодействию с в2-интегринами (молекулярные основы этого взаимодействия остаются неизвестными).

Наряду с Fc-рецепторами, участвующими в активации макрофагов, описан еще один - FcRIIb - уникальный ингибиторный рецептор, который ингибирует внутриклеточные сигналы при взаимодействии с иммунными комплексами, содержащими IgG.

Благодаря изучению этого рецептора получены новые и очень важные данные, согласно которым антиген способен взаимодействовать с активационными и ингибиторными Fc-рецепторами как макрофагов костного мозга, так и клеток Лангерганса и дендритных клеток, что способствует усилению Т-клеточной пролиферации и индукции гуморального иммунитета.

Эти данные свидетельствуют о том, что FcRIIb, несмотря на то что он является инги-биторным рецептором, способен осуществлять и позитивную регуляцию презентацией иммунных комплексов, в состав которых входит IgG, что уже сегодня подтверждено при исследовании дендритных клеток.

Только мононуклеарные фагоциты экспрессируют трансмембранный белок CD163, который является членом семейства рецепторов-скавенджеров (рецепторы-мусорщики - scavenger receptor family), и его экспрессия регулируется антивоспалительными медиаторами.

Интерес к изучению роли этого рецептора в последнее время возрастает в связи с доказательствами его участия в различных патологических процессах и его способностью связываться с системой гаптоглобина-гемоглобина (Hb-Hp), что вызывало активацию продукции IL-10 и ингибировалось анти-СD163-антителами. Имеющиеся по этому вопросу данные с полным основанием рассматриваются как идентификация нового пути защитного противовоспалительного эффекта моноцитами и макрофагами человека.

Как отмечалось, естественные киллеры и активированные цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) экспрессируют рецепторы NKG2D. Макрогфаги также экспрессируют этот рецептор, который способен распознавать некоторые поверхностные лиганды, связанные с антигенами I класса ГКГ.

Такие лиганды активно экспрессируются клетками при ряде патологических процессов, а также опухолевыми клетками, и связывание с ними сопровождается активацией макрофагов; не исключено, что экспрессия NKG2D и их перераспределение на поверхности клеток играет роль в нерестрикти-рованном (естественном) лизисе.

Мононуклеарные фагоциты экспрессируют также: антигены I и II классов главного комплекса гистосовместимости; МАС-1; la-антигены; различные адгезивные молекулы (LFA-1, LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, интегрины и др.); рецепторы для компонентов комплемента (CR1, CR3, CR4, CR5, CD35, CD88 и др.); рецепторы для цитокинов (IL-1 - CDwl25, TNF - CD120a/b, IFNy - CDwll9); рецепторы для хемокинов (СС1, СС2, ССЗ, СС4, СС5, СС6, СС7, СС8), которые связываются с различными хемоаттрактантами (MIP-1, MIP-la, МIР-1р, МСР, RANTES и др.); маннозные, маннозофруктозные или лектиноподобные рецепторные молекулы, а также рецепторы для фибронектина. Поверхность макрофагов имеет и TOLL-подобные рецепторы - TLR-2 и TLR-4, с участием которых осуществляются защитный эффект макрофагов и апоптоз макрофагов, нагруженных бактериями.

Наряду с экспрессией классических антигенов I и II классов ГКГ при активации макрофагов экспрессируются антигены HLA-G. Их экспрессия обнаружена на клетках, инфильтрирующих карциному легкого, и в значительно меньшей степени - при незлокачественных заболеваниях легких.

Предполагается, что при экспрессии HLA-G может нарушаться презентация антигена, что приводит к ослаблению иммунологического ответа и таким образом благоприятствует развитию как злокачественного, так и воспалительного процесса.

На поверхности макрофагов экспрессируются рецепторы и для различных гормонов (инсулина, тиреотропина, р-адренергических, эстрогенов, глюкокортикоидов, соматостатина, гонадотропина и др.), что делает возможным их участие во взаимодействии с нервной и эндокринной системами, а также в репродуктивных процессах. Так, эстрогены проявляют защитный эффект против нейродегенерации при острых и хронических повреждениях мозга, и именно макрофаги головного мозга принимают участие в эффектах 17b-эстрадиола (Е2) на нейроны.

Наряду с этим данные, полученные в последнее время, показывают, что макрофаги и моноциты участвуют в патогенезе различных нейровоспалительных процессов (множественный склероз, болезнь Альцгеймера, церебральная ишемия), что связано с выделением ими различных цитокинов, металлопротеиназ, экспрессией CD40 и связыванием его со своим лигандом CD40L.

Макрофаги экспрессируют ко-стимулирующие молекулы (CD80, CD86 и др.), что, как правило, сочетается с индукцией ответа Тh2-лимфоцитов. Аналогичные ко-стимулирующие молекулы экспрессируют и клетки Купфера.

Характерным для мононуклеарных фагоцитов является и экспрессия рецептора для трансферина, который активно связывается с трансферином сыворотки крови (участок связывания находится внутри макрофагов). Предполагается, что появление этого рецептора соответствует стадии активации макрофагов и характерным для активации изменениям мембраны.

В функционировании макрофагов существенную роль играет и гистамин, рецепторы для которого экспрессируют мононуклеарные фагоциты. В этом аспекте наиболее изучены моноциты периферической крови, которые гетерогенны по способности экспрессировать указанные рецепторы.

Исследование макрофагоподобных клеток линии Р38821 показало, что добавление гистамина в культуральную среду увеличивает количество внутриклеточного кальция и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) . Эти эффекты реализуются через H1-рецепторы - доказательство того, что именно через эти рецепторы осуществляется модуляция некоторых биологических функций макрофагов, а Са2+ и цГМФ выполняют при этом роль вторичных мессенджеров.

Гистамин, а также серотонин активируют альвеолярные и пери-тонеальные макрофаги. Совсем недавно было показано, что макрофаги поглощают гистамин и таким образом включаются в нейтрализацию его отрицательных эффектов в очагах воспаления. Гистамин вместе с ПГЕ-2 (вазапростан) и катехоламинами регулирует врожденный и приобретенный иммунитет, усиливая взаимодействие между моноцитами и другими клетками.

Функции макрофагов

Практически все антигенпрезентирующие клетки имеют рецептор для gp96 - белка теплового шока. Этот рецептор - а2-макроглобулин (CD91) - располагается интрацеллюлярно и выделяется только при некротической, но не апоптической смерти, что предполагает его участие как сенсора некротической клеточной смерти.

На макрофагах печени идентифицирован рецептор М-4, который является рецептором для раково-эмбриональных антигенов. Установлено, что на клетках рака кишечника MIP101 также экспрессируется этот рецептор, который существует в различных изоформах и регулируется тканеспецифически.

Далее, макрофаги и моноциты экспрессируют рецептор к меланокортину (MC-1R) и в результате взаимодействия этого рецептора с меланоцитстимулирующим гормоном, который функционирует как медиатор иммунитета и воспаления, снижается продукция IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, IL-24, TNFa, IFNy и повышается IL-10.

По количеству продуктов, синтезируемых и выделяемых макрофагами, они занимают одно из ведущих мест по сравнению с другими клетками системы иммунитета, и их конкурентами могут быть только тучные клетки и нейтрофилы.

Мононуклеарные фагоциты экспрессируют Fas и FasL, что может вызывать спонтанный апоптоз, осуществляемый как аутокринным, так и паракринным путем. При активации моноциты быстро выделяют растворимую форму FasL, что свидетельствует об их способности реагировать на изменение окружающей среды.

Экспрессия Fas и связывание с FasL мононуклеарными фагоцитами индуцирует активационные сигналы, в результате чего как моноциты, так и макрофаги выделяют TNFa и IL-8, а культуральная среда этих клеток содержит факторы, стимулирующие миграцию нейтрофилов.

Однако в процессах, индуцированных Fas-лигацией, в моноцитах и макрофагах наблюдаются некоторые различия. Эти различия проявляются в том, что продукция указанных цитокинов моноцитами сопровождается последующим апоптозом и блокируется ингибитором каспаз, а цитокиновый ответ макрофагов происходит в отсутствие апоптоза и является каспазонезависимым.

Эти данные достаточно демонстративно показывают, что Fas-лигация моноцитами может индуцировать провоспалительный ответ, что приводит к острому воспалению и тканевому повреждению. Такой провоспалительный ответ проявляют и преапопто-тические нейтрофилы, что предполагает ряд общих проявлений Fas-лигации различными фагоцитирующими клетками.

Макрофаги продуцируют IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa, IFNa, IFNp, МСР-1, TGFP, фактор роста фибробластов (FGF) , тромбоцитозависимый ростовой фактор (PDGF) и др. Недавно было установлено, что макрофаги продуцируют MIF (macrophage migration inhibitory factor) - цитокин, который впервые был идентифицирован как Т-клеточный цитокин; MIF рассматривается как активный кандидат в провоспалительные цитокины, включающийся в гормональную регуляцию и воспаление.

Н аряду с указанными, а также другими цитокинами макрофаги содержат и при определенных условиях могут выделять:

1) лизосомальные ферменты (протеиназы, дезоксирибонуклеазы, липазы, лизоцим, коллагеназу, эластазу, миелопероксидазу и др.);
2) кислородные радикалы (Н2O2, супероксид, нитрооксид и др.);
3) гормоны (антидиуретический гормон (АДКГ) , тимозин, андрофин);
4) компоненты комплемента (C1, С2, С3, С4, С5); а также витамин D3, простагландины, лейкотриены, факторы В и D, пропердин, фибронектин, хондриотин сульфат, трансферин, авидин, амилопротеин Е и др.

Важное значение в понимании особенностей функционирования макрофагов имеют появившиеся новые данные о том, что в регуляции усиления дифференцировки макрофагов принимает участие ген, контролирующий р53; наличие мутаций в указанном гене лишает его такой способности. Этот факт представляет особый интерес при развитии злокачественных новообразований, для которых характерно появление мутаций в гене р53, что лишает его возможности усиливать дифференцировку макрофагов.

Обсуждая значение макрофагов в поддержании иммунологического и тканевого гомеостаза, нельзя обойти вниманием еще один и, как представляется, очень важный вопрос. Речь идет о том, что макрофаги обладают способностью к дифференцированному распознаванию и фагоцитированию апоптотических телец и некротических частиц.

Несмотря на то что этой способностью обладают и некоторые другие клетки, у макрофагов она выражена наиболее сильно. Это направление исследований активно разрабатывается V. Fadok и соавторами, в результате чего в настоящее время стали известны механизмы и условия фагоцитирования апоптотических телец. Макрофаги появляются и распознают апоптотические тельца, используя различные механизмы, включая интегрины, фосфатидилсерин (PS)-3, лектины и др.

Моноцитозависимые и альвеолярные макрофаги человека, костномозговые макрофаги мышей распознают и фагоцитируют апоптотические тельца через систему интегрина vb3, которая на макрофагах человека ассоциируется с CD36 - SR-B суперсемейство рецепторов-скавенджеров; его лиганды: коллаген I, IV, V, тромбоспондин, фосфолипиды, длинная цепь жирных кислот.

Клонирован ген, который кодирует этот рецептор, и показано, что в течение апоптоза макрофагами наблюдается асимметрия в расположении мембранных фосфолипидов, что особенно выражено тогда, когда макрофаги экспрессируют фосфатидилсерин.

При изучении альвеолярных макрофагов было установлено, что экспрессия рецептора-скавенджера и CD14 регулируется IL-6 и IL-10. Однако при этом отмечается различный характер регуляторных влияний этих цитокинов на указанные рецепторы: IL-6 усиливает экспрессию CD14 и подавляет экспрессию мРНК рецептора-скавенджера; в отличие от этого IL-10 снижает экспрессию CD14 и увеличивает экспрессию рецептора-скавенджера (все эффекты дозозависимы и определяются временем культивирования).

Моноцитозависимые макрофаги человека при фагоцитировании апоптотических телец используют CD14 - рецептор липополисахарида, функция которого в полной мере не выяснена.

Процесс связывания и фагоцитирования апоптотических телец сопровождается противовоспалительным действием, что происходит с участием аутокринных и/или паракринных механизмов, которые включают TGF|3, ПГЕ-2 и фактор активации тромбоцитов (PAF). При фагоцитозе апоптотических телец макрофагами человека ингибируется продукция IL-4, IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFa, лейкотриена С-4, тромбоксана В-2; параллельно с этим увеличивается продукция TGFpi, ПГЕ-2 и PAF.

Следует подчеркнуть, что многие рецепторы, необходимые для распознавания апоптотических телец, имеют очень важное значение и для врожденного иммунитета. Эти рецепторы включают интегрины, рецепторы-скавенджеры классов А и В, лектиноподобный рецептор LOX1 (lectinlike oxidized), некоторые рецепторы для комплемента и CD14.

Несколько неожиданно, а возможно, даже парадоксально, что когда эти рецепторы связываются с микроорганизмами или их продуктами, то во многих случаях развивается провоспалительная реакция и наблюдается стимуляция приобретенного иммунитета. В отличие от этого поглощение апоптотических телец не связано с воспалением, при этом приобретенный иммунитет не активируется. В связи с этим следует объяснить такую диаметральную противоположность процессов, которые происходят при активации одних и тех же рецепторов.

Эти данные независимо от того, какая интерпретация будет дана им в будущем, являются в высшей степени важными и интересными, так как раскрывают неизвестные ранее формы участия макрофагов в воспалении и приобретенном иммунитете.

Далее, в опытах, проведенных на костномозговых макрофагах, было показано, что после поглощения некротических нейтрофилов они стимулировали пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro, увеличивали экспрессию CD40 и такие макрофаги содержали высокий уровень TGFP, но низкий TNFa; аналогичных эффектов при фагоцитировании апоптотических нейтрофилов не наблюдали.

Высокий уровень содержания TGFP в макрофагах при фагоцитировании апоптотических телец рассматривается как защита от провоспалительных цитокинов, этот процесс происходит при участии р38, митогенактивирующей киназы (МАРС) и NF-kappaB.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что поглощение и переваривание некротических или лизированных клеток индуцируют иммунологический ответ и воспаление, чего не происходит при фагоцитировании апоптотических телец.

В связи с этим очень правомочен вопрос, который ставят V. Fadok и соавторы в названии одной из своих статей: "Может ли фосфатидилсериновый рецептор быть молекулярным переключателем, который устанавливает, кто должен уйти?". Поставленный вопрос не лишен дискуссионной направленности и предполагает не только сложность ответа, но и тот трудный путь, который нужно пройти для его получения.

Глубокий биологический смысл феномена, который заключается в особенностях фагоцитирования некротических и апоптотических клеток, очевиден. Нарушение механизмов очищения организма путем апоптоза может быть причиной перехода острого воспаления в хронические воспалительные заболевания, включая и аутоиммунную патологию.

К сожалению, этот в высшей степени интересный вопрос еще очень мало изучен при опухолевом процессе. Имеющиеся работы единичны. В качестве примера можно привести данные о фагоцитозе апоптотических клеток линии НТ-29 карциномы толстой кишки человека.

Эти исследования показывают, что экспрессия молекул фосфатидилсерина и углеводных цепей изменяется в зависимости от стадии фагоцитоза: экспрессия галактозы была в равной степени важна для всех стадий апоптоза, экспрессия фосфатидилсерина - на последующих и поздних стадиях.

Изучение этого вопроса при опухолевом процессе может представить интерес по различным соображениям. Вполне реально предположить, что, с одной стороны, поглощение апоптотических телец при определенных условиях может создать резервуар опухолевых антигенов в макрофагах с последующей их презентацией, с другой - фагоцитирование некротизированных опухолевых клеток может быть одной из причин супрессирующих влияний макрофагов на клетки системы иммунитета.

Наконец, нельзя не согласиться с предположением, что выделение макрофагами супрессирующих цитокинов при фагоцитировании лизированных опухолевых клеток может быть одной из причин ухода опухоли из-под иммунологического контроля.

Обсуждая вопрос о фагоцитировании макрофагами апоптотических и некротических телец, следует также отметить, что макрофаги , экспрессирующие FasL, способны фагоцитировать апоптотические опухолевые клетки, не экспрессирующие указанный антиген.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Представлены костномозговыми предшественниками фагоцитов, моноцитами и тканевыми макрофагами.

В зависимости от локализации имеют соответствующее название, строение и функции одинаковы.

Функции:

1. Ключевые эффекторные клетки врожденного иммунитета (наряду с NK-Л и нейтрофилами).

2. Являясь одной из форм АПК, участвуют в формировании адаптивного иммунитета (наряду с дендритными клетками и В-Л).

3. Активируемые в процессе эндоцитоза чужеродных частиц секретируют растворимые продукты различной активности: лизоцим, протеазы, коллагеназы, эластазы, активатор плазминогена, цитокины, компоненты системы комплемента, простаноиды, фибронектин, факторы свертывания крови и др.

4. Некоторые – хемоаттрактанты, рекрутируют в очаг воспаления разные гистологические типы клеток, в основном миелоидного ряда.

5. Некоторые – микробицидное действие благодаря продуктам лизосом, секретируемых при экзоцитозе.

6. Некоторые их продукты обладают ранозаживляющими свойствами.

7. Эндоцитоз отживших и разрушенных клеток собственного организма.

8. Ряд их цитокинов способствует межклеточным взаимодействиям, проявляет воспалительные свойства, развивает регуляторную активность по отношению к клеткам системы иммунитета, способствует деструкции опухолей.

Моноциты (3-11% в крови) – образуются в костном мозгу под влиянием цитокинов промоноциты монобласты миелоидная стволовая клетка, в течение суток выселяются в кровоток, где находится до 2-х сут. (12-32 ч.). Подразделяются на 2 группы: циркулирующие и пристеночные – тесно контактирующие с клетками эндотелия и готовые к межэндотелиальной миграции в ткани, где превращаются в макрофаги. Могут дифференцироваться в миелоидные дендритные клетки. В тканях находятся до 30 сут. В лизосомах моноцитов содержится большое количество ферментов (лизоцим, лактоферрин, пептиды-антибиотики, кислые гидролазы – протеазы, нуклеазы и др.). На мембране экспрессируется множество молекулярных структур, включающих антигены гистосовместимости, рецепторы для компонентов системы комплемента, цитокинов, хемокинов и др.Защитные функции – рекрутируют в воспалительный очаг клетки воспаления, эффекторные функции к генетически чужеродным клеткам-мишеням (антителозависимая клеточная цитотоксичность), секретируют бактерицидные продукты, поглощают антиген и обеспечивают его фрагментацию (1 моноцит фагоцитирует около 100 бактерий (нейтрофил – 5-25)), предшественник макрофагов

Макрофаги – первыми встречаются с антигеном в поврежденной им ткани (совместно с нейтрофилами). Продукция цитокинов вследствие их активации является важным индуцирующим стимулом для вовлечения в формирование воспалительного очага нейтрофилов и др. лейкоцитов, включая моноцитов, образующих макрофагов новой волны. А также является основой для создания количественной массы клеток, необходимой для полной фрагментации антигена и завершения воспаления. Долгоживущие клетки – живут в тканях месяцы – годы.

Направленная миграция макрофагов (хемотаксис) к антигену и в очаг формирующегося воспаления обеспечивается под влиянием хемотаксинов или хемоаттрактантов . Свойствами хемоаттрактантов обладают хемотаксические молекулы микробов; цитотаксины, продуцируемые фагоцитами и др. кл. под влиянием бактериальных эндотоксинов; продукты деструкции тканей; секреты активированных клеток в воспалительном очаге – интерлейкин, хемокины, гистамин, лейкотриен и др.; компоненты, образуемые при активации системы комплемента и др. Ограничивают хемотаксис – ряд бактериальных продуктов, некоторые гормоны, a2-макроглобулин и др. На мембране имеются соответствующие рецепторные структуры, взаимодействие лигандов с которыми формирует специфический сигнал, прохождение которого по внутриклеточным сигнальным путям определяет направление функционирования фагоцита, в частности направленное движение. Его основа – реакция белков цитоскелета (актина), изменение формы клетки из округлой в треугольную с псевдоподиями.

Движение клеток в отсутствие градиента хемоаттрактантов называют спонтанной миграцией фагоцитов , ненаправленное усиление подвижности клеток под влиянием химических веществ – хемокинезом .

Индуцированный хемоаттрактантами хемотаксис макрофагов сопровождается их взаимодействием с антигеном, его поглощением и фрагментацией, этот процесс включает этапы взаимодействия рецепторов с лигандами.

Рецепторы, обеспечивающие распознавание АГ на первичных стадиях доимунного воспаления называются рецепторы PRR (Pattern Recognition Receptors), т.е. распознающие общий образ АГ или его недетализированный тип.

Структура общего образа инфекционного АГ обозначается в качестве молекулярной мозаики патогена – PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) – это структуры бактерий, вирусов, простейших, грибов, компоненты в норме отсутствующие в организме.

Рецепторы PRR по функциональной активности подразделяют на распознающие PAMP антигена и способствующие его эндоцитозу и фрагментированию и сигнальные – активирующие гены цитокинов для формирования иммунного ответа.

Другой тип рецепторов для молекул эндогенного происхождения: к IgG и IgE, к компонентам комплемента, ряду цитокинов, белков адгезии и др. Важную роль играют расположенные на их мембране антигены гистосовместимости классов I и II, имеющие большое значение на поздних стадиях этапа доиммунного воспаления.

Фагоцитоз, опосредованный через рецепторы к молекулам сывороточного происхождения, опсонизирующим микробную клетку – С-реактивный белок, белки системы комплемента, пентраксины, фиколины, коллектины, антитела IgG и др. называется непрямым, а опосредованный через молекулярные структуры РАМР – прямым.

Группа РАМР-рецепторов включает семейства:

1. Toll-подобные рецепторы (11 классов) – TLR (Toll-Like Receptors) – на поверхности клетки, распознают разнообразные компоненты патогенных микроорганизмов;

2. Рецепторы, связывающие участки нуклеотидов, обогащенные лейциновыми повторами (20+14) – NBS-LRR (Nucleotide-Binding Site – Leucine-Rich Receptors) – внутриклеточные, распознают компоненты микроорганизмов, попавших в цитоплазму клетки.;

3. Рецепторы «для уборки мусора» (6)- SR (Scavenger Receptors) – на клеточной поверхности, связывают модифицированные липопротеины низкой плотности, подвергаются эндоцитозу (отличие от др. рецепторов) и фрагментации.

4. Полилектиновые рецепторы – MLRF (Multilectin Receptors Family) – распознают углеводы и связывают по типу белок-углевод и др.

Гранулоциты

Их цитоплазма содержит гранулы. В зависимости от окрашивания гранул подразделяются на базофилы (окрашиваются основными красителями), эозинофилы (кислыми красителями), нейтрофилы (не окрашиваются). Образуются в костном мозгу из общего миелоидного предшественника, проходят несколько стадий созревания и на последней стадии дифференцировки выселяются в кровь. После непродолжительной циркуляции в крови (часы) поступают в ткани, где погибают по механизму апоптоза.

1) Нейтрофилы (нейтрофильные гранулоциты) –полиморфноядерные лейкоциты, подразделяют на юные (метамиелоциты, бобовидное ядро), палочкоядерные (подковообразное ядро) и сегментоядерные (ядро из 2-5 сегментов). Созревают в костном мозгу от 7 до 14 дн. со скоростью 8 млн кл./ч. под влиянием цитокинов.

В процессе созревания в цитоплазме формируется 2 типа гранул , содержащих более 20 протеолитических ферментов и др.:

1. Первичные или азурофильные (на стадии промиелоцита);

2. Вторичные или специфические (миелоцит) – 80%.

Выселяются из костного мозга в течение суток после созревания, самая многочисленная популяция (60-75% - плотоядные, 50% - лошади, 20-30% - жвачные, 40-70% - человек).

В крови образуют 2 пула – циркулирующий (в крови 6-14 ч) и маргинальный или пристеночный (в ЖКТ, печени, легких, до 7 дн.), гибель апоптозом и фагоцитируются макрофагами.

Под влиянием хемотаксических стимулов (продукты микробов, поврежденные ткани и др.) первыми мигрируют в очаг воспаления (жар, покраснение, припухлость, боль, снижение функции), поглощают и переваривают АГ.

3) Базофилы или базофильные гранулоциты – 0,5-1%, живут в тканях несколько суток, в крови – 4-8 ч. Секретируют цитокины и экспрессируют рецепторы. Первичные гранулы содержат гидролитические ферменты, вторичные – гистамин, гепарин, анафилаксин, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Под влиянием аллергена происходит дегрануляция и высвобождение этих веществ. В результате формируется комплекс защитных реакций, обусловленных сокращением гладкой мускулатуры, бронхоспазмом, расширением сосудов, повышением сосудистой проницаемости, привлечением в зону др. типов клеток – мононуклеарных, нейтрофилов, эозинофилов, стимуляцией агрегации тромбоцитов и др.

Тучные клетки

Являются резидентными клетками соединительной ткани, содержатся преимущественно в коже, органах дыхания и ЖКТ. В свободном состоянии – в слизистых, просвете бронхов, соединительной ткани по ходу нервных волокон и кровеносных сосудов. По локализации и гранулярным продуктам подразделяют на соединительнотканные и слизистые (или атипичные). Содержат много крупных метахроматических гранул, представляющих собой модифицированные лизосомы. Синтезируют факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, цитокины, фактор агрегации тромбоцитов, медиаторы повреждения и репарации тканей – химаза, триптаза, гиалуроновая кислота, гистамин, серотонин, гепарин, лейкотриены, простогландины и др. При активации происходит денатурация, продукты гранул высвобождаются во внеклеточное пространство и проявляют различные эффекты, в зависимости от потребности – сокращение гладкой мускулатуры, хемотаксическое, ферментативное или вазоактивное действие, стимуляция периферических нервных окончаний и др. По функциям – аналоги базофилов, но от разных предшественников.

Тромбоциты

Безъядерные постклеточные структуры зрелых мегакариоцитов, фрагменты их цитоплазмы. Мегакариобласты Þ промегакариоциты Þ мегакариоциты - живут 10 сут. и каждый продуцирует 2-5 тыс. тромбоцитов - живут 8-11 сут., экспрессируют рецепторы, имеют изоантигены групп крови резус и А, В, 0.

2 типа гранул , включающих факторы свертывания крови: 1) a-гранулы – ферменты (глюкуронидаза, фосфатаза, тромбокиназа и др.) и 2) плотные тельца – соединения (фибриноген, серотонин, АДФ, АТФ и др.). При нарушении стенки сосудаиз поврежденной ткани секретируется внешний фактор свертывания крови, определяющий адгезию тромбоцитов к поврежденной поверхности. При этом из тромбоцита высвобождаются плотные гранулы, содержащие внутренний фактор свертывания крови . Он индуцирует агрегацию тромбоцитов, тромбирующих сосуд.

Оба фактора активируют протромбин (белок плазмы) в тромбин под влиянием кофактора тканевого тромбопластина, активирующегося при повреждении тканей. Под влиянием тромбина фибриноген образует нити фибрина, обеспечивающие коагуляцию (свертывание) крови. Прикрепляясь к нитям фибрина, тромбоциты содействуют уплотнению сгустка, который уменьшается в размерах за счет втягивания нитей фибрина внутрь тромба. Тромбирование сосудов предотвращает и расселение микробов с током крови по организму.

Активированные тромбоциты высвобождают вещества, участвующие в воспалении (гидролазы, вазоактивные липиды и др.).

Считается, что оказывают цитотоксическое действие на трематоды.

Клетки эндотелия

В покоящейся ткани клетки эндотелия мелких сосудов регулируют процессы физиологической экставазации макромолекул и лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани, поддерживающих генетическое постоянство внутренней среды организма.

Под влиянием микроорганизмов, продуктов нарушенной ткани или цитокинов, продуцируемых мононуклеарными фагоцитами, гранулоцитами, тучными клетками, тромбоцитами, лимфоцитами, клетки плоского эндотелия активизируются и трансформируются в клетки высокого (кубического) эндотелия, выстилающего посткапилярные венулы.

Это один из важнейших начальных этапов формирующегося воспаления, существенно влияющий на последующие стадии. Он приводит к развитию процессов, привлекающих клетки иммунной системы в формирующийся очаг воспаления: продукции цитокинов и прежде всего a-хемокинов (нейтрофилов) и b-хемокинов (мноцитов и лимфоцитов), являющихся основными хемоаттрактантами, активирующими эмиграцию лейкоцитов из крови в ткань. Значительно повышается экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, последние задерживаются и фиксируются на поверхности первых, что способствует диапедезу лейкоцитов через сосудистую стенку.

Другие процессы при активации – повышение апоптотической устойчивости клеток, бактерицидной активности эндотелия (NO), активации тромбоцитов, синтеза простогландинов, боли, расширения сосудов, усиление их проницаемости, подавления агрегации тромбоцитов.

Лекция 6

1. Антигены

1. АГ и условия, определяющие их иммуногенность

Антигенами илииммуногенами называют вещества биологической или химической природы, структурно отличающиеся от молекул собственного организма, распознаваемые системой иммунитета как генетически чужеродные и способные при попадании в организм вызвать специфический иммунный ответ, направленный на их разрушение и элиминацию.

АГ подразделяют на 3 основные группы :

1. Экзогенные

2. Эндогенные – аутоантигены

3. Аллергены

АГ имеют структурные отличия, определяющие их специфичность.

Условия индукции иммунного ответа зависят от структуры АГ и генотипа иммунизируемой особи.

› АГ являются белки, полипептиды, полисахариды, липополисахариды, липопротеины, отдельные синтетические высокомолекулярные соединения, вирусы, бактерии, простейшие, грибы, гельминты, разные типы клеток и их компоненты и т.д.

› Формирование иммунного ответа определяется поступлением АГ и его распознаванием рецепторным аппаратом клетки. Распознается не вся молекула АГ, а небольшие его химические группировки – эпитопы или антигенные детерминанты .

› В организме образуется столько типов АТ, сколько имеется в АГ детерминант разной структуры, доступных распознаванию антигенраспознающими рецепторами лимфоидных клеток, т.е. к каждому эпитопу образуется комплементарное ему АТ, специфически взаимодействующее только с данным эпитопом или одинакового с ним строения.

› Объем эпитопа - 2-3 нм 3 , длина - 2,4 нм (7-15 аминокислотных или 6 моносахаридных остатков), молекулярная масса 0,6-1,0 кДж.

› Эти молекулы определяют специфичность АГ – линейного или глобулярного, отличия от др. АГ, взаимодействуют с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов и с АТ против конкретного АГ.

› Молекулярные структуры меньшей величины антигенными свойствами не обладают.

› Количество эпитопов в разных АГ различается: яичный альбумин – 5, дифтерийный токсин – 8, вирус тобачной мозаики – 650, лимфоцит – 1000.

› Число эпитопов, связавших максимальное количество молекул АТ, характеризует валентность антигена .

› Обычно валентность увеличивается с увеличением молекулярной массы АГ. Но не является точным критерием количества эпитоаов. Количество эпитопов в АГ может быть больше за счет участков внутри глобулы, недоступных для АТ.

› Поэтому АГ характеризуются высокой степенью специфичности. Исключение составляют перекрестно-реагирующие АГ , включающие эпитопы сходного строения (пр. реакция эритроцитов барана с антисывороткой кроликов, иммунизированных АГ органов морских свинок (печени, почек и др.) – форсмановский АГ).

› Противоположный процесс – эффект конкуренции антигенов , т.е отсутствие иммунологической реакции или ее заметное снижение на АГ или антигенную детерминанту при введении в организм другого АГ или детерминанты.

› Различают 3 формы конкуренции АГ :

› 1. Внутримолекулярная – конкурирующие АГ или детерминанты локализуются на одной молекуле АГ.

› 2. Межмолекулярная – конкурирующие эпитопы АГ локализуются на разных молекулах.

› 3. Последовательная – разновидность межмолекулярной, возникает при последовательной иммунизации разными АГ.

› АГ, индуцирующий подавление иммунного ответа к др. АГ, называется доминантным АГ .

› Иммунодоминантные эпитопы вызывают наибольшую стимуляцию иммунного ответа.

› Способность АГ создавать иммунитет характеризует их иммуногенность .

› Антигенность АГ – качественная способность вызывать иммунный ответ той или иной величины.

› Группы эпитопов, определяющие иммунологическую специфичность АГ, называют детерминантными группами .

› АГ, вызывающие развитие иммунного ответа и реагирующие с образованными против них АТ, называют полными АГ .

› АГ не способные на иммунный ответ и выработку АТ, но способные к реакции с АТ, называют неполными АГ или гаптенами (липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы, лекарственные вещества и др.).

› Иммунный ответ против гаптенов развивается только при их соединении с высокомолекулярными АГ.

› Соединение белка с гаптеном или др. АГ, формирующее новую иммунологическую специфичность, называется конъюгированным АГ.

› Белок в составе конъюгированного АГ называется носителем .

› На конъюгированный АГ вырабатываютсяАТ 3 типов:

› 1) против носителя (распознают Т-Л),

› 2) против гаптена (В-Л),

› 3) против трансформированного участка молекулы в результате конъюгации носителя и гаптена (Т-Л).

› Антигены собственного организма способны вызвать иммунный ответ: при прорыве барьерных образований (пр. гематоэнцефалического) и иммунизации АГ забарьерных тканей или в результате мутаций или изменения структуры в результате различных воздействий (пр. денатурация белка), когда они становятся чужеродными для организма, при этом развиваются аутоиммунные поражения.

› Антигенность белков возрастает по мере увеличения филогенетических различий между донором АГ и реципиентом, а также зависит от функций (свойств), молекулярной массы, жесткости структуры, изометрии молекулы, дозы АГ и др.

› В зависимости от участия Т-лимфоцитов в процессе индукции иммунного ответа, в частности продукции АТ, АГ подразделяют на тимусзависимые и тимуснезависимые .

› Последние подразделяют на 2 типа: тимуснезависимые АГ класса I – активируют зрелые и незрелые В-Ли тимуснезависимые АГ класса II – активируют только зрелые В-Л.

› Единой классификации АГ нет. По растворимости – растворимые и корпускулярные (нерастворимые); по происхождению – лейкоцитарные, лимфоцитарные, тромбоцитарные, эритроцитарные, клеточные, сывороточные, микробные, бактериальные, раково-эмбриональные и т.д.; по зависимости от применяемых процедур – трансплантационные, по зависимости от кодирующих генетических структур – АГ главного комплекса гистосовместимости и т.д.

› Аллергены подразделяют на микробные, инсектные, бытовые, производственные, пищевые и т.д. Микробные – на бактериальные, вирусные и т.д.

› Выделенные из разных органов – органоспецифические, тканей – тканеспецифические, разные стадии развития в эмбриогенезе – стадиоспецифические; разных видов животных – видоспецифические; особи и группы в пределах вида – изоантигены, группоспецифические; отличающие компоненты разных микробов одного вида – типоспецифические.

Искусственные или синтетические – АГ, полученные в результате химического синтеза структур по принципу природных или неприродных аналогов.