Léky obsahující protilátky. Protilátkové léky. Klasifikace imunosupresiv

Dnes se staly nezbytným činidlem v biologických laboratořích. Prodej léků s obsahem monoklonálních protilátek zaměřených na léčbu závažných onemocnění (lupénka, rakovina, artritida, skleróza) má mnohamiliardový obrat. I když v roce 1975, kdy vyšel článek o způsobu získávání hybridomů, jen málokdo věřil v jejich praktickou aplikaci.

Co jsou to monoklonální protilátky

Jsou produkovány imunitními buňkami odvozenými od stejného předchůdce patřícího ke stejnému klonu. Tento jev je pozorován při pěstování B-lymfocytů v kultuře. Takové protilátky mohou být produkovány téměř proti jakémukoli přirozenému antigenu (například proti cizímu proteinu a polysacharidům), na který se budou specificky vázat. Ty se pak používají k detekci této látky nebo k jejímu čištění. Monoklony jsou široce používány v biochemii, molekulární biologii a medicíně. Produkovat protilátky není snadné, což přímo ovlivňuje jejich cenu.

Získání monoklonálních protilátek

Tento proces začíná imunizací zvířat, obvykle myší. K tomu se zavádí specifický antigen, který proti němu syntetizuje protilátky. Slezina se potom z myši odebere a homogenizuje, aby se získala buněčná suspenze. Obsahuje B buňky, které produkují protilátku. Poté jsou smíchány s myelomem (myší plazmocytom), který má kontinuální schopnost syntetizovat svůj vlastní druh v kultuře (nádorové klony).

Díky fúzi vznikají hybridy nádorových a normálních buněk (hybridomy), kontinuálně rostoucí a schopné produkovat směs protilátek dané specificity. Dalším krokem po získání hybridomů je klonování a selekce. Asi 10 fúzovaných buněk se umístí do každé jamky speciální tablety a kultivuje se, přičemž se kontroluje produkce specifických imunoglobulinů. Hybridomy z jamek obsahujících požadované identické protilátky (paraproteiny) jsou klonovány a znovu testovány. Udělejte to 1-2krát.

V důsledku toho jsou získány buňky, které jsou schopné produkovat své vlastní imunoglobuliny pouze s jednou požadovanou jedinečnou specificitou. Klony pak mohou být zmrazeny a skladovány. Nebo pěstovat, hromadit, naočkovat myši, kde také porostou. Následně jsou výsledné molekuly imunoglobulinu čištěny od nečistot různými metodami a používány pro diagnostiku v laboratořích nebo pro terapeutické aplikace.

Je důležité poznamenat, že buněčný klon odvozený od hybridomu je myší imunoglobulin, který při požití u lidí způsobí odmítavou reakci. Řešení bylo nalezeno díky rekombinantním technologiím. Vzal fragment myšího monoklonu a spojil jej s fragmentem lidského imunoglobulinu. V důsledku toho byly získány hybridomy, nazývané chimérické, které už byly člověku bližší, ale stále vyvolávaly imunitní reakce těla, které se lišily od těch požadovaných.

Další krok byl proveden díky genetickému inženýrství a je spojen s vytvořením tzv. humanizovaných protilátek, z 90 % homologních s lidským imunoglobulinem. Z původního hybridomového myšího monoklonu zůstala pouze malá část fúze buněk, které jsou zodpovědné za specifickou vazbu. Používají se v klinických studiích.

aplikace

Monoklony úspěšně vytlačují imunitní séra. Hybridomy vytvořily úžasné možnosti v analytice: používají se jako „mikroskop“ s neobvykle vysokým rozlišením. S jejich pomocí je možné detekovat jedinečné antigeny charakteristické pro rakovinné buňky specifických tkání, získat pro ně monoklony určité specifičnosti a použít je pro diagnostiku a typizaci novotvarů. Používají se také při léčbě lupénky, roztroušené sklerózy, artritidy, Crohnovy choroby, rakoviny prsu a mnoha dalších.

S psoriázou

Pro léčbu těžké psoriázy jsou předepsány systémové glukokortikosteroidy (steroidní hormony), které ovlivňují hormonální pozadí člověka a potlačují lokální imunitu. Monoklonální protilátky u psoriázy působí výhradně na aktivní buňky psoriatického zánětu, aniž by zcela potlačovaly imunitní systém. Léčebným účinkem je snížení aktivity zánětu, normalizace dělení kožních buněk a vymizení psoriázových plaků.

Na revmatoidní artritidu

Monoklonální protilátky u revmatoidní artritidy byly účinné v situacích, kdy jiná činidla neměla terapeutický účinek. V evropských zemích jsou dnes hlavním terapeutickým směrem pro tuto nemoc takové léky. Terapeutický průběh je dlouhý, protože léky působí sice účinně, ale pomalu. Vzhledem k obtížím s diagnostikou artritidy je třeba léčbu vyhledat co nejdříve, při prvních příznacích a podezřeních.

Na léčbu rakoviny

Pro velkou část onkologických pacientů se léky s obsahem monoklonů staly nadějí na uzdravení a návrat do normálního života. Mnoho lidí s velkými zhoubnými nádory těla, mnoha nádorovými buňkami a špatnou prognózou po léčbě pociťovalo zlepšení svého stavu. Monoklonální protilátky pro léčbu rakoviny mají jasné výhody:

Přichycením na maligní buňky je nejen zviditelní, ale také oslabí a naruší jejich strukturu. Pro lidské tělo je mnohem snazší si s nimi poradit.
Po nalezení svého cíle přispívají k blokování receptorů růstu nádorů.
Vývoj protilátek se provádí v laboratořích, kde jsou záměrně kombinovány s malým množstvím radioaktivních částic. Nošením těchto částic po těle je dodávají přímo do nádoru, kde začnou působit.

Princip léčby

Působení monoklonů je jednoduché: rozpoznávají určité antigeny a vážou se na ně. Imunitní systém díky tomu problém rychle zaznamená a pustí se do boje s ním. Pomáhají lidskému tělu vyrovnat se s antigeny samo. Jejich další velkou výhodou je, že působí výhradně na patologicky změněné buňky, aniž by poškozovaly ty zdravé.

Přípravky s monoklonálními protilátkami

Přestože hybridy normálních a nádorových buněk tohoto typu byly vynalezeny nedávno, řada léků, které je obsahují ve svém složení, již vypadá působivě. Farmaceutické novinky se objevují pravidelně. Tyto léky, stejně jako většina léků, mají různé vedlejší účinky. Po použití monoklonálních látek se často objevují stížnosti na projevy alergických reakcí ve formě svědění, vyrážky. Někdy je terapie doprovázena nevolností, zvracením nebo střevními potížemi. Více o účinných lécích podrobněji.

Stelara

Používá se při léčbě těžkých forem plakové psoriázy. Farmaceutický přípravek se skládá z lidských monoklonů, což minimalizuje riziko nežádoucích účinků. Uvolňovací forma je roztok pro subkutánní podání v lahvičce nebo injekční stříkačce. Doporučená dávka je 45 mg denně. Druhá injekce se podává 4 týdny po první, poté se injekce aplikují jednou za 12 týdnů. Terapeutický účinek Stelaru se dostaví za 15-20 dní. Udržovací léčba zajišťuje trvání remise. Po 2 injekcích se kůže vyčistí o 75 %.

Remicade

Je to chimérická protilátka založená na myších a lidských monoklonech. Lék snižuje zánět epidermis, reguluje dělení kožních buněk. Uvolňovací forma je lyofilizovaný prášek pro přípravu parenterálního roztoku nebo ve 20 ml lahvičkách. Kompozice pro infuzi se podává intravenózně po dobu 2 hodin rychlostí až 2 ml za minutu. Dávkování závisí na závažnosti onemocnění. Opakované injekce se provádějí 2 a 6 týdnů po první. Pro udržení účinku se terapie opakuje každých 1,5-2 měsíce.

Humira

Rekombinantní monoklon s peptidovou sekvencí identickou s lidskou. Lék je účinný při léčbě komplexních forem psoriázy, těžké aktivní revmatoidní a psoriatické artritidy. Používá se ve formě subkutánních injekcí do břicha nebo přední plochy stehenní kosti. Uvolňovací forma - roztok pro subkutánní podání. Injekce 40 mg se podávají 1krát za 2 týdny.

Antibiotika s imunosupresivní aktivitou

Glukokortikoidní přípravky

Cytostatická činidla

Klasifikace imunosupresiv.

Imunosupresivní látky.

Imunotropní látky

A. Imunosupresivní látky - léky, které potlačují imunitní odpověď těla.

B. Imunostimulanty- používají se při imunodeficientních stavech organismu, chronických pomalých infekcích.

1. Cytostatika:

Alkylační činidla: cyklofosfamid;

Antimetabolity: azathioprin

2. Přípravky z glukokortikoidů:

Prednisolon, dexamethason

3. Antibiotika s imunosupresivní aktivitou:

Cyklosporin

4. Protilátkové přípravky:

Preparáty polyklonálních protilátek: antithymocytární imunoglobulin

(thymoglobulin);

Přípravky monoklonálních protilátek: k inyerleukinovým receptorům - 2: daklizumab

Cytostatika mají výrazný imunosupresivní účinek spojený s inhibicí účinku na dělení lymfocytů.

Alkylační sloučeniny (cyklofosfamid) - svůj název dostal díky schopnosti tvořit kovalentní vazby svých alkylových radikálů s heterocyklickými atomy purinů a pyrimidinů a zejména dusíkem guaninu v poloze 7. Alkylace molekul DNA, tvorba příčných vazeb a zlomů vede k narušení jejich matricových funkcí v procesu replikace a transkripce a nakonec k mitotickým blokům a smrti nádorových buněk. Všechna alkylační činidla jsou cyklo-nespecifická, tj. jsou schopna poškozovat nádorové buňky v různých fázích jejich životního cyklu. Mají zvláště výrazný škodlivý účinek na rychle se dělící buňky.

Antimetabolity (Azathioprin) - látky, které se strukturně podobají přirozeným metabolickým produktům (metabolitům), ale nejsou s nimi totožné. Mechanismus jejich působení lze znázornit takto: modifikované molekuly purinů, pyrimidinů, kyseliny listové soutěží s normálními metabolity, nahrazují je v biochemických reakcích, ale nemohou plnit své funkce procesy syntézy RNA a DNA jsou blokovány.na dělení rakovinných agens tj. jsou to léky specifické pro cyklus.

Cyklosporin je antibiotikum produkované houbami, které potlačuje tvorbu interleukinu-2, což vede k inhibici diferenciace a proliferace T-lymfocytů. Lék je indikován k prevenci rejekce při alogenní transplantaci.

Thymoglobulin je přípravek z králičích protilátek proti lidským thymocytům. Je indikován k prevenci a léčbě rejekčních reakcí při transplantaci orgánů, k léčbě aplastické anémie.

Daklizumab je přípravek monoklonálních protilátek proti receptorům interleukinu 2. Potlačuje IL-2-dependentní proliferaci T-lymfocytů, inhibuje syntézu protilátek a imunitní odpověď na antigeny.

Klasifikace imunitních přípravků (Nesterova I.V. et al., 2002)

A. Thymické faktory:

1. Hormonální thymické faktory: biologické (taktivin, thymalin, timoptin, vilozen, timaktid); syntetické (imunofan, thymogen, thymomodulin, thymomulin, bestim, thymopentin TR-5).

2. Syntetická thymomimetika: imidazolové sloučeniny (levamisol, metronidazol, dibazol); inosiny: inosin (groprinosin), inosiplex, methylinosinmonofosfát, datiocarb (imuthiol), diucifon.

B. Léky, které obnovují humorální imunitu:

1. Imunoglobuliny pro pasivní substituční imunoterapii: imunoglobuliny k nitrožilní aplikaci (sandoglobulin, intraglobin, oktagam, endobulin, imunoglobulin G, vigam, bioven, pentaglobin, cytotect, hepatekt); imunoglobuliny pro topické použití (komplexní imunoglobulinový přípravek - CIP, chigain); imunoglobuliny pro intramuskulární použití.

2. Léky modulující humorální imunitu: imunoregulátor kostní dřeně biologického původu - myelopid (MP), včetně syntetických hexapeptidů tvořících MP (-1, -2, -3); syntetická léčiva s polyvalentním účinkem (polyoxidonium, muramyl dipeptidy, lykopid, romurtid); preparát kvasinkové RNA - nukleinát sodný; DNA preparát - Derinat; nízkoimunogenní vakcíny bakteriálního původu, které zvyšují specifickou imunitu: bronchomunal, IRS-19, solcotrikhovac, bronchovacom, imudon, solcourovac; ribozomálního původu - ribomunil.

B. Přípravky, které obnovují systém neutrofilních granulocytů a monocytů-makrofágů:

1. Rekombinantní faktory stimulující kolonie: leukomax, neupogen, granocyt.

2. Syntetické léky: levamisol, diucifon, licopid, polyoxidonium, methyluracil, pentoxyl.

3. Interferony: lidské a rekombinantní.

4. Cytokinový koktejl: leukinferon.

5. Soli kovů: uhličitan lithný s foláty.

6. Přípravky mikrobiálního, kvasinkového a plísňového původu: mikrobiální - pyrogenní, prodigiosan, BCG vakcína, picibanil; nízkoimunogenní vakcíny - bronchomunal, bronchovacom, solcotrichovac, solcourovac, imudon, IRS-19, paspat, biostin; ribozomální vakcíny - ribomunil; kvasinkového a plísňového původu - nukleinát sodný, christine, lentinan, biotorin.

D. Interferony (IFN):

1. Pochází z lidské krve (přírodní): IFN-alfa - leukocyt (wellferon, egiferon, lidský leukocytární interferon); IFN-beta - fibroblastický (feron, lidský fibroblastický IFN); IFN-gama (lidský imunitní IFN, IFN-?).

2. Získané pomocí biotechnologických metod genetického inženýrství (rekombinantní): IFN-alfa (reaferon, realdiron, viferon, roferon, intron A, inrek); IFN-beta (berofor, betaferon); IFN-gama (gama-feron).

E. Syntetické léky s polyvalentními účinky:

1. Derivát polyethylenpiperazinu - polyoxidonium.

2. Derivát muramyldipeptidů - licopid.

3. Imidazolové deriváty - levamisol, dibazol, metronidazol ad.

E. Přípravky nukleových kyselin přírodního a syntetického původu:

1. Nativní DNA z jeseterího mléka - Derinat.

2. Kvasinkový původ - nukleinát sodný.

3. Pyrimidinové deriváty - pentoxyl, methyluracil.

4. Syntetické dvouvláknové polynukleotidy (uměle syntetizovaná RNA): kyselina polyriboadenylová (poly a); kyselina polyribouridová (poly y); polyribocytidylová kyselina (polyc); kyselina polyriboinosinová (poly and); poludan (kyselina polyriboadenylová, poly a); polyguacyl (kyselina polyribocytidylová, polyc), kyselina polyriboguanylová (polyg).

G. Cytokiny:

1. Rekombinantní interleukiny: IL-1 (betaleukin), IL-2 (roncoleukin), IL-8, TNF.

2. Kolonie stimulující faktory (CSF): granulocytární (G-CSF) - neupogen, granocyt; granulocyt-makrofág (GM-CSF) - leukomax.

H. Činidla anticytokinové terapie:

1. Monoklonální protilátky proti cytokinům a jejich receptorům (IL-1, IL-2, IL-6, TNF).

2. Farmakokorekce hyperprodukce TNF: inhibitory transkripce (pentoxifylin); inhibitory translace (glukokortikoidy); lék, který zkracuje poločas TNF (thalidamid); inhibitory aktivátoru transkripčního faktoru TNF (antioxidanty); inhibitory syntézy TNF (prostanoidy, adenosin); Inhibitory zpracování TNF (metaloproteázy).

Terapeutická séra.

Imunoglobuliny.

gama globuliny.

Plazmatické přípravky.

Existují dva zdroje specifických sérových přípravků:

1) hyperimunizace zvířat (heterologní sérové přípravky);

2) vakcinace dárců (homologní preparáty).

2.1. Heterologní sérové přípravky.

Pro výrobu heterologních sérových přípravků se používají především koně velkých zvířat. Koně mají oproti nim vysokou imunologickou reaktivitu
V relativně krátké době je možné získat sérum obsahující protilátky ve vysokém titru. Navíc zavedení koňského proteinu člověku způsobuje nejmenší počet nežádoucích reakcí. Zvířata jiných druhů se používají zřídka. Vhodné pro použití od 3 let věku
a výše jsou zvířata hyperimunizována, tzn. proces opakovaného podávání zvyšujících se dávek antigenu za účelem akumulace maximálního množství protilátek v krvi zvířat a jeho udržení na dostatečné úrovni po co nejdelší dobu. V období maximálního zvýšení titru specifických protilátek v krvi zvířat se provádějí 2-3 flebotomie s odstupem 2 dnů. Krev se odebírá rychlostí 1 litr na 50 kg hmotnosti koně z krční žíly do sterilní lahvičky s antikoagulantem. Krev získaná z produkujících koní je předána do laboratoře k dalšímu zpracování. Plazma se na separátorech oddělí od vzniklých prvků a defibrinuje se roztokem chloridu vápenatého. Použitý
Užívání celého heterologního séra je doprovázeno alergickými reakcemi ve formě sérové nemoci a anafylaxe. Jedním ze způsobů, jak snížit vedlejší účinky sérových přípravků a také zvýšit jejich účinnost, je jejich čištění a koncentrování. Sérum je purifikováno od albuminů a některých globulinů, které nepatří k imunologicky aktivním frakcím syrovátkových proteinů. Pseudoglobuliny s elektroforetickou pohyblivostí mezi gama a beta globuliny jsou imunologicky aktivní, do této frakce patří antitoxické protilátky. Mezi imunologicky aktivní frakce patří také gamaglobuliny, tato frakce zahrnuje antibakteriální a antivirové protilátky. Purifikace sér od balastních proteinů se provádí metodou Diaferm-3. Při použití této metody se sérum čistí precipitací pod vlivem síranu amonného a peptickou digescí.

Obsah antitoxinu v antitoxických sérech je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (ME) přijatých WHO. Například 1 IU tetanového toxinu je minimální množství, které neutralizuje 1 000 minimálních letálních dávek (DLm) tetanového toxinu v 350 g morčete. záškrtové sérum odpovídá jeho minimálnímu množství, které neutralizuje 100 DLm difterického toxinu pro morče vážící 250 g.

V imunoglobulinových přípravcích je hlavní složkou IgG (až 97 %). LgA, IgM, IgD jsou v přípravku obsaženy ve velmi malých množstvích. Vyrábí se také imunoglobulinové (IgG) přípravky obohacené o IgM a IgA. Aktivita imunoglobulinového přípravku je vyjádřena v titru specifických protilátek stanovených jednou ze sérologických reakcí a je uvedena v návodu k použití léku.

Heterologní sérové přípravky se používají k léčbě a prevenci infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, jejich toxiny a viry. Včasné včasné použití séra může zabránit rozvoji onemocnění, prodlužuje se inkubační doba, onemocnění, které se objevilo, má mírnější průběh a snižuje se úmrtnost.

Významnou nevýhodou použití heterologních sérových přípravků je výskyt senzibilizace organismu na cizí protein. Jak upozorňují vědci, více než 10 % populace je v Rusku senzibilizováno na koňské sérové globuliny. V tomto ohledu může být opakované podávání heterologních sérových přípravků doprovázeno komplikacemi v podobě různých alergických reakcí, z nichž nejzávažnější je anafylaktický šok. Ke zjištění citlivosti pacienta na koňskou bílkovinu se provádí intradermální test s koňským sérem zředěným 1:100, které je speciálně vyrobeno pro tento účel. Před zavedením terapeutického séra se intradermálně na flexorový povrch předloktí vstříkne 0,1 ml zředěného koňského séra a reakce se sleduje po dobu 20 minut.

2.2. Homologní sérové přípravky z dárcovské krve.

Homologní sérové přípravky se získávají z krve dárců speciálně imunizovaných proti konkrétnímu patogenu nebo jeho toxinům. Po zavedení takových léků do lidského těla protilátky cirkulují v těle o něco déle a poskytují pasivní imunitu nebo terapeutický účinek po dobu 4-5 týdnů. V současné době se používají dárcovské imunoglobuliny, normální a specifické, a dárcovská plazma. Izolace imunologicky aktivních frakcí z donorových sér se provádí metodou srážení alkoholem.

Homologní imunoglobuliny jsou prakticky areaktogenní, proto se při opakovaném podávání homologních sérových přípravků zřídka objevují reakce anafylaktického typu.

2.3 Přípravky pro bakteriální terapii (eubiotika).

Přípravky pro bakteriální terapii obsahují živé antagonisticky aktivní kmeny bakterií - zástupce normální mikroflóry. Příklady takových léčiv jsou laktobakterin, bifidumbakterin, kolibakterin, bifikol, bactisubtil atd. Mikroorganismy obsažené v těchto léčivech mají antagonistické vlastnosti proti různým mikroorganismům, především patogenním střevním mikrobům. Takové přípravky se získávají pěstováním odpovídajících mikroorganismů nebo jejich spor v kapalných živných médiích s následným sušením ve vakuu ze zmrazeného stavu. K léčbě dysbakteriózy se používají léky.

2.4 Přípravky terapeutických bakteriofágů.

Bakteriofágy jsou viry bakterií. Pronikají do bakteriální buňky, množí se v ní a lyzují ji. To je založeno na jejich použití k léčbě a prevenci infekčních onemocnění. Působení bakteriofágů je přísně specifické a projevuje se ve vztahu k určitým typům a typům patogenů.

K získání bakteriofágových přípravků se používají produkční kmeny fágů a odpovídající bakteriální kultury. Bakteriální kultura pěstovaná v reaktorech s kapalným živným médiem je infikována suspenzí fágové matky. Během rozmnožování fágy lyžují bakterie a vstupují do živného média; toto složení se nazývá fagolyzát. Živné médium prochází přes bakteriální filtry, aby se odstranily zbytky bakteriálních buněk (fagolyzátový filtrát). Filtrát s bakteriofágy je konzervován a kontrolován z hlediska sterility, nezávadnosti a aktivity. Hotový přípravek, což je čirá žlutá tekutina, je balen v lahvičkách. Spolu s kapalinou se vyrábějí suché tabletované fágy s kyselinovzdorným povlakem a svíčky s fágy.

Fágy se používají pro terapeutické a profylaktické účely. U nás se vyrábějí preparáty salmonely, úplavice, coli-proteus, stafylokoky, pyofágy aj. Podle onemocnění se fágy používají lokálně ve formě výplachů, výplachů, pleťových vod, ucpávek, k zavádění do dutiny rány, břišní, pleurální atd. dutiny, orálně, subkutánně, intradermálně a intramuskulárně .

2.5 Cytokinové přípravky.

Cytokiny jsou látky produkované různými buňkami těla a mají nespecifický imunostimulační účinek. Cytokiny jsou velmi početné a různorodé, liší se mechanismem účinku, přičemž normalizují humorální a buněčné faktory nespecifické rezistence a ovlivňují různá stádia a vazby imunity. Cytokiny mohou být použity jako adjuvans ve vakcínách a mohou být použity samostatně.

3. Nežádoucí účinky vakcín a sér a opatření k jejich prevenci

Užívání lékařských imunobiologických přípravků a především vakcín a sér může mít spolu s rozvojem imunity na organismus nespecifické účinky, které mohou být provázeny patologickými procesy, které někdy ohrožují lidský život. Patologické procesy, ke kterým dochází po zavedení imunobiologických přípravků, podle schématu S.G. Dzagurov, jsou rozděleny do následujících skupin:

1) komplikace spojené s porušením techniky podávání léku, pravidla asepse v procesu podávání léku, což vede k rozvoji hnisání, subkutánních infiltrátů, abscesů v místě vpichu;

2) alergické komplikace po zavedení imunobiologických přípravků (sérová nemoc, anafylaktický šok atd.);

3) komplikace v důsledku individuální reakce, především ze strany centrálního nervového systému.

Hlavní roli v genezi postvakcinačních komplikací mají alergické procesy. Mezi nejzávažnější postvakcinační komplikace při zavádění imunobiologických přípravků patří:

1) anafylaktický šok. Vzniká nejčastěji při opakovaném parenterálním podávání sér a vakcín. Týká se obecné alergické reakce okamžitého typu. Závažnost příznaků šoku může být různá – od mírných projevů až po bleskurychlé smrtelné formy. Pro zjištění senzibilizace na heterogenní sérum je před jeho podáním povinný kožní test s koňským sérem zředěným 1:100. Při těžké alergické reakci a vážném stavu pacienta je povoleno zavedení séra po tryskové intravenózní aplikaci prednisolonu;

2) endotoxinový šok. Je pozorován po zavedení usmrcených bakteriálních vakcín, jako projev zvýšené citlivosti těla na endotoxin;

3) sérová nemoc. Jde o projev alergické reakce organismu na vnesení cizí bílkoviny, nejčastěji koně. Příznaky sérové nemoci se objevují 7.-10. den po podání sérových přípravků, ale mohou být pozorovány i dříve a později;

4) alergické reakce z kůže. Nejčastěji se vyskytují po zavedení DPT, proti vzteklině a dalších vakcín;

5) neurologické postvakcinační komplikace. Projevuje se ve formě poškození centrálního a periferního nervového systému.

V prevenci všech výše popsaných komplikací má rozhodující význam identifikace stavů, které jsou kontraindikací pro zavedení imunobiologických preparátů do organismu.

Imunitní hemolytická anémie způsobená léky představuje asi 20 % všech získaných imunitních hemolytických anémií.U většiny ostatních imunitních hemolytických anémií vyvolaných léky jsou protilátky namířeny proti komplexu glykoprotein lék-membrána. Hemolýza je pozorována pouze během podávání léku a obvykle rychle ustane po jeho vysazení.

Tvorba imunitních komplexů. Imunitní komplexy skládající se z léčiva a protilátky se nespecificky vážou na membrány erytrocytů a následuje aktivace komplementu. Přímý Coombsův test s protilátkami proti komplementu je většinou pozitivní, s protilátkami proti IgG je negativní. Protilátky proti léku lze detekovat inkubací pacientova séra s normálními červenými krvinkami v přítomnosti komplementu a léku. Většina případů polékové imunitní hemolytické anémie je způsobena tímto mechanismem (tabulka 16.3). Opakované podávání léku i v malé dávce způsobuje akutní intravaskulární hemolýzu, která se projevuje hemoglobinémií, hemoglobinurií a akutním selháním ledvin.

Při hemolýze způsobené autoprotilátkami je zotavení pomalejší (obvykle několik týdnů). Coombsův test může zůstat pozitivní po dobu 1-2 let.

Léky způsobující imunitní hemolytickou anémii se v závislosti na mechanismu účinku dělí do dvou skupin.

První zahrnuje

Protilátky jsou speciální třídou látek, které jsou schopny se přísně selektivně vázat na určité molekuly (antigeny). V lidském těle jsou protilátky přítomny na povrchu B-lymfocytů ve formě membránových receptorů a jsou přítomny v rozpustné formě v krvi a mezibuněčné tekutině. Protilátky potřebuje imunitní systém k detekci a odstranění cizích předmětů, včetně virů a bakterií. Každá protilátka reaguje pouze na „svůj“ antigen, a to ani ne na antigen samotný, ale na tzv. determinantní skupinu ve své molekule. V jednom proteinu může být několik determinantních skupin a pro každou z nich existuje protilátka a více než jedna.

Protilátky jsou tvořeny plazmatickými buňkami, na které se působením antigenů mění B-lymfocyty. Monoklonální protilátky jsou protilátky produkované jedním klonem plazmatických buněk. Monoklonální protilátky se vážou pouze na určitou determinantní skupinu v molekule antigenu.

Výdobytky moderní vědy umožňují specificky syntetizovat monoklonální protilátky proti určitým antigenům. Poprvé se to stalo v roce 1975. Pro syntézu byla použita tzv. hybridomová buňka neboli hybridom - produkt fúze plazmatické buňky s nádorovou buňkou. Jako první hybridomy působily myší lymfocyty, ale když byly získané protilátky injikovány lidem, následovala těžká alergická reakce. Začali proto vytvářet hybridní myší-lidské protilátky – tzv. chimérické neboli humanizované monoklonální protilátky. Chimérické protilátky se skládají z mutabilních myších oblastí a permanentních lidských oblastí.

Úzká specializace monoklonálních protilátek pomáhá najít a zničit potřebné antigeny, například zhoubný nádor. Kromě toho mohou být radioaktivní izotopy nebo léky připojeny k monoklonálním protilátkám, což umožňuje jejich přenesení do postižených buněk. Zdravé buňky zůstávají nedotčené.

Monoklonální těla jsou konjugovaná a nekonjugovaná. Ty druhé fungují samy o sobě, dokážou například označit nádorové buňky, což umožní imunitnímu systému je rozpoznat. Konjugované monoklonální protilátky působí na látky, jako jsou léky, které jsou na ně navázány.

Monoklonální protilátky dokážou diagnostikovat a lokalizovat zhoubné nádory, odhalit běžnější onemocnění, jako je infarkt myokardu, a lze je také použít k typizaci tkání při transplantaci a prevenci rejekce transplantátu (například basiliximab a daklizumab). Byly již vyvinuty způsoby tvorby imunosupresivních a cytotoxických látek na bázi monoklonálních protilátek. Probíhají studie o využití monoklonálních protilátek v léčbě rakoviny, autoimunitních a některých infekčních onemocnění. Za posledních dvacet let bylo v USA schváleno více než deset léků na bázi monoklonálních protilátek.

Monoklonální protilátky se používají i v medicíně. Umožňují tedy určit pohlaví skotu ve fázi před implantací oplodněného vajíčka.

Léky na nádory a autoimunitní onemocnění

Zhoubné novotvary

Doposud není jasné, jak se nádorovým buňkám podaří uniknout z dohledu imunitního systému. Jedním z úkolů onkologie a imunologie je dnes vytvořit antigenní portrét každého typu nádorových buněk. Pak bude možné syntetizovat protilátky odpovídající těmto antigenům a naučit se léčit rakovinu jakéhokoli druhu. Problémem však je, že nádorové buňky neustále mění antigeny v různých stádiích maligní léze a zůstávají pro protilátky nepolapitelné.

Nicméně léky jako: trastuzumab (rakovina prsu s metastázami, rakovina žaludku), rituximab (non-Hodgkinovy lymfomy, chronická lymfocytární leukémie), bevacizumab (kombinovaná léčba řady solidních nádorů), alemtuzumab, ibritumomab, tositumomab (různé typy lymfomy a leukémie), cetuximab (zhoubné novotvary hlavy a krku, rakovina tlustého střeva). Některé z těchto léků narušují regulaci růstu maligních buněk, zatímco jiné zabraňují tvorbě nových krevních cév a zbavují nádor výživy.

Autoimunitní onemocnění se rozvíjejí, když imunitní systém začne bojovat s vlastními antigeny, tedy s antigeny svých tkání, na které není normálně citlivý. Příkladem autoimunitních onemocnění je psoriáza, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes (SLE), Crohnova choroba, difuzní toxická struma a tyreoiditida, sklerodermie aj. Patogenetický základ tvorby protilátek u těchto onemocnění není dnes zcela objasněn. Jedním z prvků léčby autoimunitních onemocnění je blokování receptorů na lymfocytech, které rozpoznávají autoprotilátky jako cizorodé, a zastavení působení mediátorů imunitních odpovědí, jako je tumor nekrotizující faktor.

Dnes se jako léky na autoimunitní onemocnění používají:

infliximab (revmatoidní artritida, těžká Crohnova choroba, kdy konvenční léky nezabírají, ankylozující spondylitida, lupénka, systémová vaskulitida, primární Sjögrenův syndrom atd.),
rituximab (těžký lupus erythematodes, proti kterému je standardní léčba neúčinná),
natalizumab (roztroušená skleróza).

K léčbě SLE se připravuje i lék epratuzumab. V současné době je v klinických studiích.

Nežádoucí účinky monoklonálních protilátek

Nežádoucí účinky během léčby monoklonálními protilátkami zahrnují:

alergické reakce;
syndrom podobný chřipce (horečka, malátnost, bolest svalů);
nevolnost, průjem a další dyspeptické poruchy
snížení počtu krvinek - krevních destiček, leukocytů, erytrocytů;
kardiotoxický účinek (ne vždy).

Za prvé, hybridní monoklonální protilátky jsou samy o sobě antigeny, takže riziko alergických reakcí je vysoké. Za druhé, molekuly monoklonálních protilátek jsou velké a nemohou vždy proniknout do buněk nebo tkání. Za třetí, studie ukazují, že někdy mohou samotné přípravky monoklonálních protilátek způsobit lymfomy a jiné nádory a také příliš snížit imunitu. A konečně, přípravky s monoklonálními protilátkami musí být do žíly vpravovány velmi pomalu a pouze vysoce kvalifikovaní lékaři jsou schopni pochopit, jak účinná je léčba, a zvolit optimální další taktiku.

Přesto je zavedení léků modifikujících imunitní odpověď do lékařské praxe skutečně důležitým úspěchem. Již nyní se produkce monoklonálních protilátek stala nejrychleji rostoucí součástí farmaceutického průmyslu. Probíhá mnoho preklinických a klinických studií nových léků se slibnými vlastnostmi, které nám zanechávají naději, že v budoucnu se monoklonální protilátky stanou samozřejmostí a lékaři si poradí s mnoha neduhy, které jsou dnes považovány za nevyléčitelné.