Mutace hemostázových genů: příčiny a náprava. Opakované potraty. Příčiny onemocnění štítné žlázy

Abstrakt disertační práceo medicíně na dané téma

Jako rukopis

Mayasina Elena Nikolaevna

MODERNÍ PŘÍSTUPY K PREVENCI TROMBOTICKÝCH KOMPLIKACÍ V PROGRAMECH IVF U PACIENTŮ S MUTACEMI GENŮ SYSTÉMU HEMOSTAZY

disertační práce pro titul kandidát lékařských věd

Práce byla provedena ve Státní rozpočtové vzdělávací instituci vyššího odborného vzdělávání „Uralská státní lékařská univerzita“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace

Vědecký poradce:

doktor lékařských věd, profesor Oboskalova Tatyana Anatolyevna

Oficiální soupeři:

Malgina Galina Borisovna - doktor lékařských věd, zástupce ředitele pro výzkum, Uralský výzkumný ústav pro zdraví matek a kojenců

Pasman Natalya Mikhailovna - doktor lékařských věd, profesor, vedoucí katedry porodnictví a gynekologie Lékařské fakulty Federálního státního rozpočtového vzdělávacího institutu pro vyšší odborné vzdělávání "Novosibirsk National Research State University" Ministerstva školství a vědy Ruska

Vedoucí organizace:

Státní rozpočtová vzdělávací instituce dalšího odborného vzdělávání "Státní lékařská univerzita jižní Ural" Ministerstva zdravotnictví Ruské federace

Obhajoba se bude konat „2015 v „^“ hodinách na zasedání rady pro disertační práci D 208.065.01 na Státní lékařské univerzitě v Omsku Ministerstva zdravotnictví Ruska na adrese: 644043, Omsk, st. Lenina, 12

Diplomovou práci lze nalézt v knihovně a na webových stránkách Omské státní lékařské univerzity Ministerstva zdravotnictví Ruska (644043, Omsk, Lenina St., 12; http://omsk-osma.ru)

Vědecký tajemník rady pro disertační práci doktor lékařských věd, profesor

TELEVIZE. Klinyškovová

OBECNÝ POPIS PRÁCE

Relevance práce

V současnosti je neplodnost v manželství důležitým demografickým problémem (G.B. Savelyeva, 2012). Nejúčinnějším způsobem překonání neplodnosti jsou metody asistované reprodukce (ART), mezi nimiž přední místo zaujímá mimotělní oplodnění (IVF) (V.I. Kulakov, I.B. Manukhin, G.M. Savelyeva, 2011). Jednou z komplikací IVF je ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS). Rozvoj tohoto stavu je založen na „syndromu nadměrné vaskulární permeability“ s masivním uvolňováním tekutiny do extravaskulárního prostoru, což vede k hypovolémii a hemokoncentraci (I.E. Korneeva, T.T. Saroyan, E.A. Kalinina, 2013; M.B. Anshina, E. V. Isakova , E. A. Kalinina, 2013).

Ruští i zahraniční vědci neustále pracují na hledání příčin neúspěšných výsledků IVF programů, komplikací vyplývajících z léčby neplodnosti IVF, spontánních potratů, ke kterým došlo přirozeně a v důsledku asistované reprodukce. Jednou ze skutečných příčin, které mohou ovlivnit nástup a gestaci těhotenství, je vrozená trombofilie (V.O. Bitsadze, S.V. Akinshina, A.D. Makatsaria, 2014). Moderní ruská i zahraniční literatura přináší řadu údajů dokládajících vliv vrozené trombofilie na opakující se potraty, předčasný porod, předčasné těhotenské ztráty, rozvoj preeklampsie, retardaci růstu plodu, intrauterinní odumírání plodu, předčasné odchlípení normálně umístěné placenty, vývoj žilní trombózy (V.O. Bitsadze, S. V. Akinshina, A. D. Makatsaria, 2014; S. L. Blinetskaya, 2009; M. S. Zainulina, E. A. Kornyushina, D. R. Eremeeva, 2011; M. A. N. F. Suretar, M. 20109. , 2013;A. Kosar, V. Kasapoglu, S. Kalyoncu, 2011). Problematika vlivu vrozené trombofilie na efektivitu programů mimotělního oplodnění je stále diskutabilní (N. M. Podzolkova, Yu. A. Koloda, 2012).

Stupeň rozvoje výzkumného tématu

Ruští i zahraniční vědci v posledních letech věnovali velkou pozornost problému používání nízkomolekulárních heparinů (LMWH) u pacientů s vrozenou trombofilií při přípravě na metody ART a během těhotenství. V. Bitsadze a A.D. Makatsaria doporučuje zařadit LMWH do předkoncepční přípravy u pacientek s vrozenou trombofilií a anamnézou selhání IVF. M.A. Akhtar zjistil, že použití LMWH během implantace v protokolech IVF zvyšuje frekvenci živě narozených dětí, nicméně autor poznamenává, že studie byla provedena na skupině pacientů v heterogenní populaci a je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné zařadit přípravky LMWH do IVF programový algoritmus. H. Qublan tvrdí, že jmenování LMWH v protokolech IVF u žen s přenašečkou

alespoň jedna trombofilie výrazně zvyšuje frekvenci těhotenství a porodu a snižuje pravděpodobnost spontánního potratu.

Použití LMWH u pacientek s těžkým syndromem ovariální hyperstimulace je povinné. A.V. Stavnichuk zdůvodňuje nutnost zařadit přípravky LMWH do komplexu terapeutických opatření pro OHSS a pokračovat v jejich užívání v prvním trimestru těhotenství. TJ. Korneeva doporučuje použití LMWH již při změně parametrů hemostázy, přičemž D-dimerový index může sloužit jako marker účinnosti terapie LMWH v léčbě pacientů s OHSS.

V současnosti tedy neexistuje jednotný přístup k použití antikoagulační terapie u pacientů s vrozenou trombofilií nebo bez ní během IVF programů. Stávající doporučení navrhují jmenování přípravků LMWH u pacientů s těžkým syndromem ovariální hyperstimulace s rozvojem trombotických krevních změn. Otázky použití LMWH pro profylaktické účely zůstávají diskutabilní. V literatuře neexistují jednotná kritéria a indikace pro předepisování léků zabraňujících rozvoji trombotických komplikací při léčbě neplodnosti, proto studium změn hemostatického systému při stimulaci superovulace v závislosti na ovariální odpovědi u pacientek s neplodností v programech ART je relevantní. To platí zejména pro pacienty s vrozenými mutacemi v genech systému hemostázy.

Cílem studie byla korekce hyperkoagulačních krevních změn u pacientek v programech in vitro fertilizace na základě studia změn hemostatického systému při superovulační stimulaci v závislosti na ovariální odpovědi u pacientek s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému.

Cíle výzkumu

1. Zjistit četnost a strukturu vrozené trombofilie u žen plánujících provádět programy asistované reprodukce.

2. Vyhodnotit závislost změn parametrů hemostatického systému na hladině pohlavních steroidů a odpovědi ovarií na hormonální stimulaci u pacientek s neplodností v IVF programech.

3. Zjistit změny parametrů hemostatického systému a koncentrace pohlavních steroidů po implantaci embryí u pacientek s těhotenstvím v důsledku IVF.

4. Stanovit indikace pro jmenování nízkomolekulárních heparinů u pacientů s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému v protokolech IVF.

Vědecká novinka výzkumu

1. Bylo provedeno hodnocení prevalence mutací a polymorfismů v genech hemostatického systému u žen s neplodností.

2. Byla zjištěna závislost změn koncentrace fibrinogenu a D-dimeru na hladině estradiolu a progesteronu po punkci folikulu a následném přenosu embryí do děložní dutiny v IVF programech, zvýšení hyperkoagulačních změn krve a zvýšení byly odhaleny koncentrace pohlavních steroidů během implantace embryí v protokolech IVF.

3. Byl vyvinut systém, který umožňuje diferencovaný přístup ke jmenování nízkomolekulárních heparinů během IVF protokolu u pacientek s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému v závislosti na ovariální odpovědi na superovulační stimulaci.

Metodologie a výzkumné metody

Pro řešení stanovených úkolů byla studie provedena ve dvou etapách. První etapou byla retrospektivní srovnávací studie, která sledovala četnost nosičství mutací a polymorfismů genů hemostatického systému u pacientek s neplodností a fertilních žen bez anamnézy potratu. Druhou fází byla prospektivní studie, která studovala parametry hemostázy a hladiny pohlavních hormonů při stimulaci superovulace v protokolech in vitro fertilizace u pacientek rozdělených do skupin v závislosti na reakci ovarií. Spolehlivost získaných dat je potvrzena metodami matematické statistiky.

Ustanovení pro obranu

1. Ženy s neplodností nemají signifikantní rozdíly v četnosti nositelek mutací a polymorfismů genů hemostatického systému od žen ve fertilním věku, které netrpí neplodností a nemají v anamnéze samovolný potrat, nicméně ve skupině tzv. u pacientů s neplodností je statisticky významně vyšší prevalence heterozygotní formy polymorfismu genu pro methylentetrahydrofolát reduktázu (MTNR) .

2. Stimulace superovulace je doprovázena zvýšenou produkcí estradiolu a progesteronu vaječníky, což koreluje s hyperkoagulačním stavem krve, který vzniká po punkci folikulu.

3. Při implantaci embrya/embryí se zvyšuje koncentrace estradiolu a progesteronu, což je doprovázeno zvýšením nejvýznamnějších hyperkoagulačních ukazatelů: fibrinogenu a D-dimeru.

4. Preskripce nízkomolekulárních heparinů u pacientek s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému je indikována od 3. dne po punkci folikulu po příjmu 11 a více oocytů po dobu 14 dnů s pokračující terapií při těhotenství.

Teoretický a praktický význam práce

Byl předložen teoretický předpoklad o vzniku hyperkoagulačních krevních změn u žen v IVF programech v důsledku zvýšení koncentrace estradiolu a progesteronu v důsledku stimulace superovulace, což bylo potvrzeno výsledky studie, zejména během implantace embrya. Na základě přijatého

Na základě těchto údajů bylo navrženo optimální schéma diagnostiky a prevence trombotických komplikací v IVF programech, aby se předešlo neodůvodněné preskripci antikoagulancií v IVF protokolech.

Míra spolehlivosti výsledků a aprobace materiálů disertační práce

Spolehlivost výsledků disertačního výzkumu dokládá dostatečný vzorek, využití moderních metod statistických programů pro práci s tabulkovými procesory a adekvátní metody statistického zpracování.

Hlavní ustanovení disertační práce byla referována na meziuniverzitní vědecké a praktické konferenci "Trombofilní stavy u žen" (Jekatěrinburg, 2011), na 3. setkání reprodukčních lékařů Uralské oblasti (Jekatěrinburg, 2011), na 4. setkání reprodukčních lékařů hl. Uralská oblast (Jekatěrinburg, 2012), na Uralském lékařském fóru „Zdravá rodina – zdravé Rusko“ (Jekatěrinburg, 2012), na Regionální vědecké a praktické konferenci „Aktuální otázky porodnictví a gynekologie“ (Perm, 2012), na Mezinárodní vědecká a praktická konference "IVF - věda nebo umění?" (Jekatěrinburg, 2012), na celoruském semináři „Reprodukční potenciál Ruska: Uralské čtení. Contraversions of Everyday Life“ (Jekatěrinburg, 2013), na mezinárodní vědecké a praktické konferenci „IVF: Mimořádná klinická praxe“ (Jekatěrinburg, 2013).

Implementace výsledků výzkumu

Získané výsledky studie byly zavedeny do klinické praxe porodníků - gynekologů CJSC "Centrum rodinné medicíny" při vyšetřování pacientek s neplodností a dodržování protokolů o mimotělním oplodnění; zařazen do přednáškového kurzu Porodnicko-gynekologické kliniky Státního rozpočtového vzdělávacího ústavu vyššího odborného vzdělávání „Uralská státní zdravotnická univerzita“ pro studenty 6. ročníku Lékařské a preventivní fakulty na téma „Neplodnost: ženský faktor, mužský faktor“. “, pro stážisty a rezidenty na téma „Sterilní manželství“, v nadstavbovém cyklu školení pro porodníky-gynekology „Endokrinologie v porodnictví a gynekologii se základy mamologie“.

Publikace k tématu disertační práce

Na základě podkladů k disertační práci bylo publikováno 8 tiskových prací, z toho 5 článků bylo publikováno v publikacích doporučených Vyšší atestační komisí Ministerstva školství a vědy Ruské federace pro vydání materiálů disertačních prací pro udělení titulu kandidát věd. , 1 publikace - v zahraniční publikaci.

Struktura a rozsah disertační práce

Disertační práce je prezentována na 146 stranách strojopisného textu a skládá se z úvodu, pěti kapitol včetně přehledu literatury, výzkumných materiálů a metod, tří kapitol výsledků vlastního výzkumu a jejich diskuse, závěru, závěrů, seznamu literatury . Bibliografický

index obsahuje 171 zdrojů, z toho 54 domácích a 117 zahraničních. Práce je ilustrována 29 obrázky a 10 tabulkami.

Hlavní myšlenku, plánování vědecké práce, včetně formulace pracovní hypotézy, definici metodologie a obecné koncepce výzkumu disertační práce provedl autor osobně. Design studie vypracoval student disertační práce a byla provedena i revize domácí a zahraniční literatury. Osobně disertační práce prováděla konzultace s pacienty plánujícími léčbu metodami asistované reprodukce; byly provedeny programy in vitro fertilizace a přenosu embryí z kryokonzervace. Vytvoření databáze pro statistické zpracování, zpracování a analýzu získaných výsledků, sepsání a design rukopisu disertační práce, prezentace výsledků práce ve vědeckých publikacích a ve formě zpráv na konferencích a kongresech byly provedeny žadatelem osobně .

Materiály a výzkumné metody. Disertační výzkum byl realizován na katedře porodnictví a gynekologie státní rozpočtové vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání "Uralská státní lékařská univerzita" Ministerstva zdravotnictví Ruska (rektor - profesor, MD Kutepov S.M.), na základě zrušená akciová společnost "Centrum rodinného lékařství » Jekatěrinburg (generální ředitel - kandidát lékařských věd Portnov I.G.), společnost s ručením omezeným Lékařského a farmaceutického centra "Harmony" (ředitel - kandidát lékařských věd, docent Khayutin V.N.) , Společnost s ručením omezeným "Citylab - Ural" (ředitel - Zubanov PS), Medical Center "Uralsky" (ředitel - Anufriev V.A.).

Studie se skládala ze dvou etap: retrospektivní a prospektivní.

V retrospektivní fázi byl proveden průzkum u 99 žen ve fertilním věku, které požádaly MFC Harmony LLC v prvním trimestru těhotenství o registraci a vedení těhotenství. Porodnická anamnéza u této kategorie pacientek neměla zátěže v podobě potratu, předčasného porodu, perinatálních ztrát. Pacientům se doporučuje vyšetření na přítomnost mutací a polymorfismů genů hemostatického systému.

V retrospektivní fázi byl také proveden průzkum u 300 žen, které se přihlásily do CJSC „Centrum rodinné medicíny“ s diagnózou neplodnosti a plánovaly léčbu pomocí technologií asistované reprodukce. Pacientky podstoupily standardní vyšetření v souladu s nařízením Ministerstva zdravotnictví Ruské federace ze dne 26. února 2003 N 67 „O využití technologií asistované reprodukce při léčbě ženské a mužské neplodnosti“, posouzení ovariální rezervy, vyšetření pro přepravu

mutace a polymorfismy genů systému hemostázy, stanovení hladiny homocysteinu v krvi.

Kritéria pro zařazení do studie v retrospektivní fázi: věk do 40 let, bez anamnézy arteriální a žilní trombózy jakékoli lokalizace, bez rodinné „trombotické“ anamnézy, bez anamnézy maligních novotvarů jakékoli lokalizace, bez závažné somatické patologie těhotenství je kontraindikováno.

Ze studijního souboru žen s neplodností (n=300) byla po předběžném vyšetření vybrána kohorta žen, která tvořila skupinu pro prospektivní studii. Kritéria pro zařazení do prospektivní fáze: indikace pro program IVF/IVF+ICSI nebo program kryokonzervačního embryotransferu; nepřítomnost gynekologické patologie: endometrióza vnějšího genitálu, adenomyóza, děložní fibroidy, cysty na vaječnících; přítomnost mutací nebo polymorfismů v genech systému hemostázy; normální hladina homocysteinu v krvi; normální ovariální rezerva.

Skupinu pro prospektivní studii tvořilo 205 osob, z toho 170 pacientkám bylo doporučeno provést IVF/IVF+ICSI program, 35 pacientek dříve (před 2 až 5 lety) podstoupilo IVF program, v důsledku čehož nadbytek embrya byla podrobena kryokonzervaci, tito pacienti prospektivně Ve fázi studie byl ukázán program pro přenos embryí z kryokonzervace.

V prospektivní fázi byly ženy, které podstoupily léčbu IVF/IVF+ICSI nebo embryotransfer z kryokonzervace v souladu s cíli studie, rozděleny do hlavní skupiny a srovnávací skupiny. Hlavní skupina je rozdělena do dvou:

Skupina 1 - (n=100) pacientky, které měly při indukci superovulace odezvu z ovarií ve formě rostoucích folikulů v množství 2 až 10 a 2 až 10 oocytů bylo získáno transvaginální punkcí.

Skupina 2 - (n=70) ženy s růstem od 11 do 25 folikulů během hormonální stimulace, s transvaginální punkcí bylo získáno více než 11 vajíček.

Skupina 3 (srovnávací skupina) (n=35) zahrnovala pacientky, které za účelem dosažení těhotenství podstoupily program embryotransferu z kryokonzervovaného stavu v přirozeném cyklu bez použití superovulační stimulace.

Ke stimulaci superovulace v programech IVF/IVF+ICSI byl použit standardní protokol s antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Ve druhé fázi menstruačního cyklu byl pacientkám všech skupin předepisován mikronizovaný vaginální progesteron v denní dávce 600 mg. Preparáty estrogenové skupiny (estradiolvalerát) nebyly předepisovány pacientkám všech skupin. Ve druhé skupině studie, aby se snížilo riziko trombózy

komplikací a ovariálního hyperstimulačního syndromu byly nasazeny profylaktické dávky nízkomolekulárních heparinů - dalteparin sodný v dávce 2500 IU denně ode dne přenosu embrya do dutiny děložní do získání výsledků hCG). Všem pacientkám byla v souladu s existujícími doporučeními předepsána kyselina listová v dávce 400 mcg/den a jodid draselný v dávce 200 mg/den až do potvrzení nebo vyloučení těhotenství.

Po ukončení léčby IVF/IVF+ICSI a transferu kryokonzervovaných embryí byl u každé pacientky naplánován těhotenský test 14 dní po transferu.

Podle výsledku léčby v každé skupině byly rozlišeny 2 podskupiny v závislosti na výsledku léčby - nástup klinického těhotenství (podle ultrazvukového vyšetření pánevních orgánů, prováděné 28-30 dní po transferu embryí do dělohy dutina) a pacientky, u kterých nedošlo k otěhotnění. Skupina 1 byla rozdělena na: podskupinu 1a - těhotné pacientky (n=53), podskupinu 16 - netěhotné pacientky - (n=47); skupina 2 byla rozdělena na: podskupinu 2a - těhotné ženy (n=49), podskupinu 26 - netěhotné ženy (n=21); srovnávací skupina byla rozdělena na: podskupinu 3a - těhotné pacientky (n=21) a podskupinu 36 - netěhotné pacientky (n=14).

V prospektivní fázi studie byly hodnoceny parametry hemostázy: APTT, MHO, protrombinový čas, fibrinogen a D-dimer na automatickém koagulometru ACLelitepro (Beckman Coulter) v laboratoři Citylab-Ural LLC a hladina pohlavních steroidů (estradiol a progesteronu) v periferní krvi metodou Imunochemiluminiscenční analýza na analyzátoru Beckman Coulter byla provedena v ZAO "Centrum rodinné medicíny" doktorkou klinické a laboratorní diagnostiky Kapralovou L.I.

Zpočátku byla hodnocena hemostáza a hladiny hormonů před zahájením hormonální stimulace a užívání hormonálních léků (nejpozději 1 měsíc před programem mimotělního oplodnění – 1. stupeň). Druhá studie byla naplánována na 7-8 dní od začátku stimulace superovulace gonadotropiny (2. stádium) nebo 10-12 dní přirozeného cyklu ve srovnávací skupině (s průměrným průměrem rostoucích folikulů 14-16 mm) - Dále byly parametry hemostázy a hladina pohlavních steroidů stanoveny třetí den po transvaginální punkci folikulů (u první a druhé skupiny) nebo 3. den po ovulaci u srovnávací skupiny (stadium 3). Čtvrtá studie byla provedena 7-8 dní po přenosu embrya do děložní dutiny (stadium 4).

Statistické zpracování výsledků výzkumu. V průběhu studie byly použity obecné statistické metody pro hodnocení středních hodnot a směrodatných odchylek anamnestických známek ve skupinách, známek hormonálního stavu a ukazatelů hemostázy. Pro srovnávací analýzu kvantitativních ukazatelů byl použit neparametrický test - Mann-Whitney U test;

rozdíl byl považován za významný na hladině významnosti p<0,05. Для оценки корреляционной связи был использован непараметрический ранговый корреляционный анализ Спирмена (г5). Показатели коэффициента Спирмена оценивались по шкале английского статистика Чеддока: слабая корреляция - от 0,1 до 0,3; умеренная - от 0,3 до 0,5; заметная - от 0,5 до 0,7; высокая - от 0,7 до 0,9; сильная - от 0,9 до 1,0. Для обработки и статистической оценки данных использовался пакет статистических программ 81аШйса 10.0 и стандартные математические таблицы М8Ехсе1.

VÝSLEDKY A DISKUSE

Mutace a polymorfismy genů hemostatického systému u pacientů s neplodností a fertilních žen

V důsledku genetického vyšetření pacientů s infertilitou byla zjištěna vysoká frekvence nosičství studovaných mutací a polymorfismů genů hemostatického systému - 98 % (294 pacientů). Nejběžnějšími polymorfismy jsou inhibitor aktivátoru plazminogenu (PA11) a gen methylentetrahydrofolát reduktázy (MTNR). Četnost nosičství různých mutací a polymorfismů genů hemostatického systému u pacientek s neplodností ukazuje obrázek 1.

m. protrombin m. Leiden p. fibrionogen p. MTI7]* p. RA!

□ homozygot ■ heterozygot

Obrázek 1 - Prevalence mutací a polymorfismů v genech hemostatického systému u pacientů s neplodností (n=294), %

U fertilních pacientek (n=99) bylo ve 100 % zjištěno nosičství mutací a polymorfismů genů hemostatického systému. V této skupině dále převládal polymorfismus PA11 a polymorfismus genu MTHNR. Četnost nosičství mutací a polymorfismů genů systému hemostázy u fertilních žen ukazuje obrázek 2.

m. protrombin m. Leiden p. fibrinogen

O 10 20 30 40 50 60 70

O homozygotech a heterozygotech

Obrázek 2 - Prevalence mutací a polymorfismů genů systému hemostázy u fertilních žen (n=99), %

Celková frekvence nosičství mutací a polymorfismů genů hemostatického systému ve skupině pacientek s infertilitou nemá statisticky významné rozdíly od prevalence mutací genů hemostatického systému u fertilních žen (p=0,08). Nejčastěji se jednalo o polymorfismy inhibitoru aktivátoru plazmiogenu a methylentetrahydrofolát reduktázy, a to i ve variantě simultánního nosiče. Pokud však nosičství polymorfismu inhibitoru aktivátoru plazminogenu nepřekročí průměrnou prevalenci ve skupině fertilních žen (p=0,33 pro heterozygotní variantu a p=0,55 pro homozygota), pak heterozygotní forma polymorfismu genu methylentetrahydrofolátreduktázy ve skupině pacientek s neplodností byla častější než u fertilních žen (p=0,007) a nebyly statisticky významné rozdíly v prevalenci homozygotní varianty (p=0,34). Mezi pacientkami s neplodností a fertilními ženami nebyly statisticky významné rozdíly v nosičství polymorfismu genu fibrinogenu u heterozygotní (p=0,12) ani homozygotní (p=0D4) varianty. Ve skupině pacientek s neplodností a fertilních žen nebyly statisticky významné rozdíly v distribuci leidenských a protrombinových mutací (p=0,42 pro mutaci Leiden V a p=0,25 pro mutaci protrombinu).

Klinická charakteristika, polymorfismus trombofilních genů u pacientek v IVF protokolech (prospektivní fáze studie)

Průměrný věk pacientů v první skupině byl 31,5±0,39 let, ve druhé skupině - 30,57±0,43 let, ve třetí skupině byl věk pacientů 31,64±0,7 let. Přitom mezi skupinami nebyly v tomto ukazateli statisticky významné rozdíly (p|.2 =0,54; p,.h=0,45; p2-h=0,09). Podle

index tělesné hmotnosti také nezjistil žádné statisticky významné rozdíly mezi pacienty všech sledovaných skupin: tento ukazatel v první skupině byl 23,1±0,29 kg/m2, ve druhé skupině - 22,8±0,34 kg/m2 a ve třetí skupině - 23,01± 0,31 kg/m2 (p.2=0,4b; p.3=0,06; p2-h=0,09).

Při analýze věku menarché u žen studovaných souborů byly získány následující údaje: v první skupině - 13,32 ± 0,12 let, ve druhé skupině - 13,11 ± 0,15 let, ve srovnávací skupině - 13,23 ± 0,23 let . Mezi skupinami přitom nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly (p, 2 = 0,09; p, s = 0,19; p 2,3 = 0,45).

U pacientů první skupiny se primární neplodnost vyskytla ve 44 % případů (44 pacientů), ve druhé skupině - v 55,7 % případů (39 osob) a ve třetí skupině - u 42,9 % (15 žen). Při analýze tohoto ukazatele nebyly mezi skupinami zjištěny žádné statisticky významné rozdíly (p!,2 = 0,22; p,_ s = 0,31; p 2-s = 0,06). Sekundární neplodnost v první skupině byla pozorována v 56 % případů (56 žen), ve druhé skupině - u 44,3 % (31 pacientek) a u 57,1 % (20 pacientek) ve třetí skupině. Mezi skupinami nebyly žádné statisticky významné rozdíly (p,.2 = 0,06; pbz = 0,4; p2,3 = 0,08). Při analýze délky trvání neplodnosti nebyly mezi skupinami zjištěny žádné statisticky významné rozdíly: průměrná délka trvání neplodnosti v první skupině byla 4,9 ± 0,32 let, ve druhé skupině - 4,5 ± 0,32 let a ve třetí skupině - 5,42 ± 0 .57(str

2 = 0,20; pz = 0,21; p2,z = 0,06).

FSH index v první skupině byl roven 7,78±0,25 IU/l, ve druhé skupině - 6,44±0,22 IU/l a ve srovnávací skupině byl průměr 7,18±0,39 IU/l . Zároveň byly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi druhou a první skupinou a také druhou skupinou a srovnávací skupinou (P1,2=0,00, p2,3=0,04); statisticky významné rozdíly mezi první skupinou a srovnávací skupinou nebyly získány (p u =0,12). Počet antrálních folikulů v pravém vaječníku byl: 6,08±0,29; 9,34 ± 0,44; 6,06±0,62 v první, druhé a srovnávací skupině, v daném pořadí. Zároveň byly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi druhou a první skupinou a také druhou skupinou a srovnávací skupinou (p!,2=0,00, p2,3=0,00); nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi první skupinou a srovnávací skupinou (p = 0,5). Podobné ukazatele byly nalezeny v levém vaječníku: 6,08±0,27; 8,9 ± 0,41; 6,09±0,60 ve studijních skupinách, resp. Statisticky významné rozdíly byly zaznamenány mezi druhou a první skupinou, stejně jako druhou skupinou a srovnávací skupinou (pb2=0,00, p2.c=0,00), mezi první skupinou a srovnávací skupinou nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly (p1_3 =0,5).

Frekvence nosičství různých forem hemostázových mutací byla 100 %, při analýze prevalence studovaných typů mutací a polymorfismů genů hemostatického systému u všech tří skupin pacientů nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v žádné z těchto skupin. typy mutací a polymorfismů genů hemostatického systému; v souladu s tím mají pacientky během stimulace superovulace v programu in vitro fertilizace stejné genetické riziko rozvoje trombotických komplikací.

Změny parametrů systému hemostázy při superovulační stimulaci v závislosti na počtu rostoucích folikulů

Průměrný počet oocytů získaných transvaginální ovariální punkcí v první skupině byl 6,5±0,2; ve druhé skupině - 15,58±1,62 (p=0,00). Hodnocení parametrů hemostázy bylo provedeno podle následujících parametrů: APTT, protrombinový čas, MHO, fibrinogen, D-dimer.

Během IVF programu zůstaly APTT, protrombinový čas a MHO v normálním rozmezí a mezi studovanými skupinami se nelišily, lze však zaznamenat tendenci k mírnému poklesu těchto parametrů hemostázy během IVF programu.

Při hodnocení koncentrace fibrinogenu bylo zjištěno jeho zvýšení v rámci programu mimotělního oplodnění. Nejvyšší hladina fibrinogenu, která byla mimo normální rozmezí, byla zjištěna u druhé skupiny sledovaných žen, když byla hodnocena 3. den po transvaginální punkci folikulů a příjmu vajíček a také 7.-8. přenos embryí do děložní dutiny. Přitom před odběrem oocytů nebyly mezi sledovanými skupinami zjištěny žádné statisticky významné rozdíly a po příjmu oocytů a embryotransferu bylo ve všech skupinách zjištěno zvýšení koncentrace fibrinogenu, nejvýrazněji ve druhé a první skupině (tab. 1). Současně byla zjištěna slabá pozitivní korelace mezi počtem folikulů rostoucích při stimulaci a koncentrací fibrinogenu ve skupině s 11 a více oocyty - r=0,31 (p=0,01).

Tabulka 1 - Koncentrace fibrinogenu ve všech fázích IVF programu ve studijních skupinách, g/l ___

Koncentrace fibrinogenu Skupina 1 (n=100) Skupina 2 (n=70) Skupina 3 (n=35) Hladina významnosti rozdílů, p

Pi-2 P 1-3 P 2-3

Před stimulací 2,93±0,06 3,04±0,08 2,88±0,07 0,26 0,81 0,18

7-8 dní od začátku stimulace 3,05±0,07 3,12±0,10 2,87±0,08 0,70 0,31 0,16

3. den po punkci 3,92±0,1 4,37±0,14 3,11±0,08 0,01* 0,00* 0,00*

7-8 dní po transferu 3,98±0,09 4,39±0,09 3,36±0,13 0,00* 0,00* 0,00*

Nejvýraznější změny v hodnocení hemostázy byly zjištěny z hlediska D-dimeru, který je jedním z markerů trombózy. První zvýšení D-dimeru bylo zjištěno ve fázi superovulační stimulace v rámci programu

in vitro fertilizace a hladina D-dimeru ve skupinách pacientek, které podstoupily stimulaci, byla statisticky významně odlišná od tohoto ukazatele ve skupině pacientek bez stimulace (skupina 3), ale nebyla zjištěna závislost hladiny D-dimeru. na počtu rostoucích folikulů. 3. den po obdržení oocytů je zaznamenáno zvýšení koncentrace D-dimeru, zejména ve druhé skupině, ale indikátor zůstává v normálních hodnotách. Nejvyšší hodnoty D-dimeru byly zjištěny při jeho stanovení 7.-8. den po transferu embryí do dutiny děložní, zatímco ve druhé skupině hladina D-dimeru přesahovala normativní hodnoty ( Tabulka 2) byla nalezena slabá korelace mezi koncentrací D-dimeru a počtem přijatých oocytů v této fázi ve druhé skupině studie r=0,24 (p=0,02).

Tabulka 2 - Hladina D-dimeru ve všech fázích IVF programu ve studijních skupinách, mg / ml_

Hodnota D-dimeru Skupina 1 (n=100) Skupina 2 (n=70) Skupina 3 (n=35) Úroveň významnosti rozdílů, p

R.-2 Rs R 2-3

Před stimulací 115,48±5,68 109,32±4,45 117,17±7,16 0,79 0,57 0,43

7-8 dní od začátku stimulace 162,47±9,64 163,69±8,62 119,95±6,76 0,76 0,00* 0,00*

3. den po punkci 297,54±26,14 360,79±26,40 122,51±b,38 0,00* 0,00* 0,00*

7-8 dní po převodu 458,42±24,5 888,61±54,01 197,73± 14,93 0,00* 0,00* 0,00*

Při hodnocení parametrů hemostázy při programu mimotělního oplodnění a stimulace superovulace byla tedy zjištěna tendence k hyperkoagulačním změnám vlastností krve, které se zvyšují po příjmu vajíček a přetrvávají i po transferu embryí do dutiny děložní. Nejvýraznější hyperkoagulabilita byla zjištěna, když bylo získáno více než 11 oocytů na punkci folikulu.

Dynamika hladiny pohlavních steroidů při superovulační stimulaci v závislosti na počtu rostoucích folikulů

Před zahájením hormonální stimulace měl estradiolový index nízkou koncentraci v periferní krvi a nelišil se mezi všemi sledovanými skupinami. Při stimulaci superovulace došlo ke zvýšení koncentrace estradiolu v krvi v důsledku jeho produkce granulózními buňkami rostoucích folikulů; ve studii maximálně

hladina estradiolu byla stanovena ve skupině s nejvyšším počtem rostoucích folikulů. Po transvaginální punkci folikulů dochází k mírnému poklesu koncentrace estradiolu v krvi, což je způsobeno traumatickým poškozením folikulů, absencí gonadotropinů a počátkem tvorby žlutého tělíska v místě vpichu. folikulů. Další hodnocení koncentrace estradiolu po přenosu embrya do děložní dutiny také odhalilo pokles produkce estradiolu vaječníky, což lze vysvětlit progresivní luteinizací folikulů a absencí vnějších faktorů stimulujících funkci vaječníků. Změny koncentrace estradiolu během IVF protokolu jsou znázorněny na obrázku 3.

1887* *** 865** ***

před stimulací 7-8 dní 3. den po 7-8 dnech po

stimulace přenosovou punkcí

■ skupina 1 - skupina 2 skupina 3

Obrázek 3 - Změny koncentrace estradiolu ve všech fázích IVF programu ve studijních skupinách, pmol/l (p],2,**p1-h, ***p2-h<0,05)

Při provádění korelační analýzy, která určuje vztah mezi počtem rostoucích folikulů a hladinou estradiolu, byly nalezeny statisticky významné pozitivní korelace v první a druhé skupině studie. Spearmanův koeficient v první skupině byl: r=0,25 při stanovení hladiny estradiolu 7-8. den od začátku stimulace (p=0,01); r=0,29 při hodnocení koncentrace estradiolu po punkci folikulu (p=0,00) a r=0,45 při stanovení estradiolu v krvi 7.–8. den po přenosu embrya do děložní dutiny (p=0,00). Ve druhé skupině byl Spearmanův koeficient: r=0,30; r=0,43 a r=0,67 při odhalení vztahu mezi počtem folikulů a koncentrací estradiolu ve stejných stádiích jako v první skupině (p<0,05).

Koncentrace progesteronu před nástupem hormonální stimulace superovulace a během její realizace zůstává nízká, což odpovídá normálním fyziologickým změnám hladiny pohlavních steroidů během

tvorba dominantních folikulů. Po přijetí oocytů se v místě každého folikulu vytvoří žluté tělísko; v souladu s tím se významně zvyšuje koncentrace endogenního progesteronu, což potvrzují výsledky studie. Dále, koncentrace progesteronu zůstává vysoká, což je způsobeno funkcí vytvořeného žlutého tělíska, zejména ve studijní skupině, ve které bylo získáno více než 11 oocytů, a tudíž se tvoří větší počet žlutého tělíska. Změny hladin progesteronu jsou znázorněny na obrázku 4.

Skupina 1 – skupina 2 – skupina 3 ^ "" "57,12* ***

stimulace přenosovou punkcí

Obrázek 4 - Změny koncentrace progesteronu ve všech fázích IVF programu ve studijních skupinách, ng / ml (* Pi-2, ** Pi-3, *** pg-s<0,05)

Při zjišťování korelace mezi počtem rostoucích folikulů a hladinou progesteronu byla zjištěna slabá pozitivní korelace mezi počtem folikulů a hladinou progesteronu, stanovená 3. den po punkci (r=0,18 v 1. skupině resp. r=0,25 ve druhé skupině (R<0,05)); обнаружена слабая положительная связь между числом фолликулов и уровнем прогестерона на 7-8 сутки после переноса эмбрионов в полость матки, но только во второй группе г=0,41 (р<0,05).

Korelační analýza, která byla provedena za účelem zjištění závislostí změn hlavních parametrů hemostasiogramu na hladině pohlavních steroidů v každé fázi vyšetření, odhalila, že v první, druhé a třetí fázi práce neexistuje žádná korelace mezi koncentrace estradiolu a progesteronu a koagulační parametry byly získány (r = 0) u všech tří sledovaných skupin pacientek.

Při analýze korelace mezi koncentrací estradiolu 7.-8. den po embryotransferu a APTT, protrombinovým časem MHO a fibrinogenem, hodnoceným ve stejném období IVF programu, nebyla nalezena první skupina (r = 0), byla však zjištěna statisticky významná slabá pozitivní korelace vztah mezi indexem D-dimeru a indexem estradiolu - r = 0,26 (p = 0,01), přesně stejný údaj

získané koncentrací progesteronu a D-dimeru - r=0,20 (p=0,04) a nebyl zjištěn žádný vztah mezi hladinou progesteronu a ostatními parametry koagulogramu. Při analýze těchto parametrů 7.-8. den po transferu embryí do děložní dutiny ve druhé skupině studie nebyla nalezena žádná korelace mezi hladinou estradiolu a progesteronu a APTT, protrombinovým časem a MHO (r=0 ). Mezi koncentrací fibrinogenu a hladinou estradiolu byla zjištěna pozitivní mírná korelace - r=0,51 (p=0,00); hodnota fibrinogenu a hladina progesteronu r=0,38 (p=0,00), stejně jako mezi hladinou estradiolu a koncentrací D-dimeru - r=0,32 (p=0,01); hladina progesteronu a koncentrace D-dimeru r=0,45 (p=0,00). Při hledání korelace mezi sledovanými parametry ve dnech 7-8 po embryotransferu u třetí skupiny nebyla nalezena žádná korelace mezi hladinami pohlavních steroidů a APTT, MHO, protrombinovým časem a fibrinogenem (r=0). Mezi hladinou D-dimeru a koncentrací progesteronu byl zjištěn středně pozitivní vztah r=0,42 (p=0,01).

Míra těhotenství a výsledky prvního trimestru u pacientek srovnávacích skupin

Při analýze četnosti těhotenství v důsledku léčby neplodnosti metodami oplodnění in vitro a přenosem kryokonzervovaných embryí do dutiny děložní byly získány následující údaje: v první skupině došlo k otěhotnění v 53 % případů (53 pacientek - podskupina 1a), ve druhé skupině - u 70 % (49 osob - podskupina 2a) a ve srovnávací skupině - u 60 % (21 pacientů - podskupina 3a). Četnost těhotenských ztrát v podskupině 1a byla 16,9 % (9 pacientek) ze všech těhotenství, ke kterým došlo v této skupině, zatímco dvě pacientky spontánně potratily v 6.–7. týdnu; u zbývajících 7 pacientek bylo diagnostikováno nevyvíjející se těhotenství v období 5-7 týdnů. Frekvence těhotenských ztrát v podskupině 2a byla 12,2 % (6 žen) ze všech těhotenství, která se vyskytla v této skupině, zatímco jedna pacientka spontánně potratila v 5. týdnu; u zbývajících pacientek bylo diagnostikováno nevyvíjející se těhotenství v období 5-7 týdnů. Těhotenské ztráty v podskupině 3a činily 8,6 % (3 ženy) ze všech těhotenství, ke kterým došlo v této skupině, zatímco jedna pacientka spontánně potratila v 7. týdnu; u dvou pacientek bylo diagnostikováno nevyvíjející se těhotenství v období 5-6 týdnů. Mezi podskupinami nebyly statisticky významné rozdíly ve frekvenci těhotenských ztrát v prvním trimestru.

(Pi.-2a=0,25, pla.3a=0,37, p2a.3a=0,42).

Výsledky karyotypizace abortů ukázaly, že četnost

genetické poruchy embryí mezi všemi nevyvíjejícími se těhotenstvími činily 71,4 %. Byly stanoveny různé varianty chromozomální patologie ve formě nesprávné kombinace chromozomů nebo porušení jejich počtu, což vedlo k tomu, že tyto produkty koncepce nebyly životaschopné.

Srovnávací hodnocení změn parametrů hemostatického systému a hormonálního stavu u pacientek v těhotenství v důsledku léčby mimotělním oplodněním a při jeho absenci

Při srovnání těhotných a netěhotných pacientek první skupiny, u kterých nebylo získáno více než 10 oocytů na punkci (průměr 6,5 ± 0,2), nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly (p> 0,05) ve všech parametrech hemostázy a hormonálních hladin. v krevních testech, které byly provedeny před stimulací, ve dnech 7-8 po zahájení superovulační stimulace, třetí den po obdržení vajíček během punkce folikulů (p>0,05). Při analýze studovaných parametrů ve dnech 7-8 po embryotransferu nebyly mezi podskupinami zjištěny žádné statisticky významné rozdíly (p> 0,05) z hlediska hladiny APTT, MHO, protrombinového času a fibrinogenu, nicméně koncentrace D-dimeru , estradiol a progesteron v krvi byl významně vyšší v podskupině pacientek s nástupem těhotenství a statisticky významně se lišil od stejných parametrů v podskupině netěhotných pacientek (p<0,05).

Analýzou změn studovaných krevních parametrů u těhotných a netěhotných pacientek druhé skupiny studie, u pacientek s 11 a více oocyty získanými punkcí (průměr 15,58 ± 1,62), byly zjištěny podobné údaje: neexistují žádné statisticky významné rozdíly mezi parametry koagulogramu a koncentrací genitálních hormonů při analýzách provedených před zahájením stimulace a ve dnech 7-8 od zahájení stimulace superovulace, jakož i 3. den po přijetí vajíček při punkci folikulů (p> 0,05). Při hodnocení ukazatelů ve dnech 7-8 po transferu byly zjištěny statisticky významné rozdíly (str<0,05) по показателю АЧТВ (в подгруппе беременных пациенток уровень АЧТВ был ниже), уровню фибриногена и Д-димера (концентрация этих параметров в крови была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью), а также по значению эстрадиола и прогестерона (концентрация обоих гормонов выше в подгруппе беременных пациенток); по значению протромбинового времени и MHO статистически значимых различий между подгруппами не получено (р>0,05).

Při srovnání ukazatelů mezi těhotnými ženami a pacientkami bez těhotenství ve srovnávací skupině (přenos embrya z kryokonzervace) byly zjištěny statisticky významné rozdíly pouze mezi hladinami estradiolu a progesteronu při analýze ve dnech 7-8 po transferu (p<0,05), концентрация гормонов была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью. По всем остальным параметрам статистически значимых различий не обнаружено (р>0,05).

Při srovnání hladiny estradiolu a progesteronu v krvi 7.-8. den po embryotransferu byla zjištěna vyšší koncentrace u pacientek v těhotenství ve všech třech sledovaných skupinách. Vzhledem k tomu, že v první a druhé skupině studie podstoupily pacientky hormonální stimulaci funkce vaječníků a každá z nich obsahuje několik žlutých tělísek, hladinu estradiolu a progesteronu na začátku

těhotenství překročilo fyziologické normy. Zvýšení koncentrace estradiolu i progesteronu je doprovázeno změnami vlastností krve směrem k hyperkoagulačním odchylkám, což bylo potvrzeno i v této studii. V souladu s tím byly nejvýraznější hyperkoagulační změny zjištěny u pacientek s nástupem těhotenství v důsledku IVF programu, nejvýraznější při příjmu většího počtu folikulů, což vyžaduje sledování parametrů hemostázy během těhotenství.

ZÁVĚR

Nedávné studie prokázaly, že během IVF programu dochází k patologické aktivaci systému hemostázy, která ovlivňuje proces implantace, může narušit vývoj fetoplacentárního komplexu od okamžiku početí a vést ke komplikovanému průběhu indukovaného těhotenství. Neexistuje jediný přístup k použití antikoagulační léčby u pacientů s vrozenou trombofilií nebo bez ní během programů in vitro fertilizace.

Tato studie byla zaměřena na optimalizaci metod korekce trombofilních stavů v programech in vitro fertilizace na základě studia změn hemostatického systému při superovulační stimulaci v závislosti na ovariální odpovědi u pacientek s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému.

Studie zjistila, že bez ohledu na přenos dědičné trombózy jsou změny v hlavních parametrech systému hemostázy, vedoucí ke vzniku hyperkoagulačních krevních změn během programů in vitro fertilizace se stimulací superovulace, způsobeny současným růstem několika dominantních folikulů. . Tyto krevní změny se tvoří po přijetí vajíček při punkci folikulů a zvyšují se po přenosu embryí do dutiny děložní.

1. Ženy s neplodností se neliší v četnosti nositelek mutací a polymorfismů genů hemostatického systému od fertilních žen bez anamnézy samovolného potratu. Nejčastější jsou polymorfismy inhibitoru aktivátoru plazminogenu a methylentetrahydrofolát reduktázy, jejichž frekvence byla 82 % a 60,8 % u pacientek s neplodností a 82,8 % a 48,5 % u fertilních žen. Ve skupině pacientek s infertilitou je statisticky významně vyšší prevalence heterozygotní formy polymorfismu genu MYUTI (52,6 %).

2. Mezi hladinou estradiolu a odpovědí vaječníků na stimulaci superovulace 3. den po punkci (r = 0,43) a 7-8 dnů po transferu

embryí do dutiny děložní (r = 0,67), existuje přímá úměra, vyjádřená při příjmu 11 a více oocytů.

3. Hladina progesteronu je přímo závislá na reakci vaječníků na stimulaci superovulace 3. den po punkci (r=0,25) a 7-8 dnů po transferu embryí do dutiny děložní (r=0,41) , nejvýraznější při příjmu 11 nebo více oocytů.

4. Koncentrace fibrinogenu a D-dimeru přímo závisí na hladině estradiolu a progesteronu 3. den po transvaginální punkci folikulu a 7-8 dnů po embryotransferu, kdy bylo získáno 11 nebo více oocytů v protokolu IVF.

5. Při otěhotnění v důsledku IVF dochází ke zvýšení koncentrace fibrinogenu na 4,62 g/l, D-dimeru na 1030,35 mg/ml, estradiolu na 3641,79 pmol/l a progesteronu na 75,44 ng/ml o 7. -8 dní po transferu embryí do děložní dutiny u pacientek s příjmem AND nebo více oocytů při punkci.

6. U žen s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému při stimulaci superovulace až do stadia transvaginální punkce folikulů nedochází k rozvoji hyperkoagulačních změn v krvi.

7. Hyperkoagulační krevní změny nastávají po punkci folikulu po příjmu 11 a více oocytů u pacientek s mutacemi a polymorfismy genů hemostatického systému.

Fáze I (přípravná)

1. Odběr anamnézy - identifikace rizikových faktorů trombotických komplikací, potratu, stanovení indikací a kontraindikací pro ART programy (IVF a další metody).

2. Vyšetření v souladu s nařízením Ministerstva zdravotnictví Ruské federace č. 107 n ze dne 30. srpna 2012.

3. Stanovení hlavních mutací a polymorfismů genů hemostatického systému: Leidenská mutace faktoru V, mutace protrombinu G20210A, polymorfismus 455 G/A v genu fibrinogen, polymorfismus C677T v genu methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR5), 4G/5G polymorfismus v genu inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI1).

4. Stanovení hladiny homocysteinu v krvi (v přítomnosti mutace MTHFR) -nofl6op profylaktická nebo terapeutická dávka kyseliny listové.

5. Konzultace hematologa dle indikací

6. Komplexní posouzení ovariální rezervy - volba optimálního stimulačního protokolu v programu IVF.

Fáze II (IVF program - stimulace superovulace)

Během stimulace superovulace není nutné hodnotit parametry systému hemostázy, neexistují žádné indikace pro jmenování nízkomolekulárních heparinů.

Stupeň III (IVF program – punkce folikulu)

Po punkci folikulu (při příjmu 10 a méně oocytů) třetí den - stanovení hladiny estradiolu a progesteronu v krvi, ultrazvukové vyšetření pánevních orgánů: posouzení velikosti vaječníků, objemu vaječníků, tloušťky endometria a hladina tekutiny v malé pánvi - výběr terapie pro období po transferu, Neexistují žádné indikace pro jmenování nízkomolekulárních heparinů.

Po punkci folikulu (při příjmu 11 a více oocytů) třetí den - stanovení hladiny estradiolu a progesteronu v krvi, koagulogram, ultrazvukové vyšetření pánevních orgánů: posouzení velikosti vaječníků, objemu vaječníků, endometria tloušťka a hladina tekutiny v pánvi - výběr období potransferové terapie, jmenování nízkomolekulárních heparinů.

Stádium IV (IVF program - přenos embrya/embryí do dutiny děložní)

7-8 dní po embryotransferu (bez ohledu na počet přijatých oocytů na punkci): stanovení hladiny estradiolu a progesteronu v krvi, koagulogram - úprava dávky léků potransferové terapie, při příjmu 10 a méně oocytů na punkce - rozhodnutí o nutnosti předepsat LMWH , při příjmu 11 a více oocytů na punkci - pokračování v terapii preparáty LMWH, úprava dávky.

Fáze V (stanovení skutečnosti těhotenství) - krevní test pro

lidský choriový gonadotropin 14. den po přenosu embrya

do děložní dutiny:

Pokud je výsledek negativní, ruší se terapie potransferového období, návštěva ultrazvukové kontroly po menstruaci pro výběr restorativní terapie.

Pokud je výsledek pozitivní, pokračujte v užívání všech léků potransferové terapie včetně nízkomolekulárních heparinů (pokud byly předepsány dříve), ultrazvuková kontrola 24-30 dní po přenosu embrya do dutiny děložní.

Podle ultrazvuku je zjištěna skutečnost těhotenství - počet fetálních vajíček, lokalizace, dodržování porodnického období těhotenství. V případě mimoděložního těhotenství - hospitalizace v nepřetržité nemocnici, při podezření na nevyvíjející se těhotenství - kontrola ultrazvukem po 5-6 dnech, kdy je diagnóza potvrzena - odeslání na embryooskopii s následnou evakuací plodového vajíčka. S vyvíjejícím se děložním těhotenstvím krevní test na hormony: estradiol a progesteron, stanovení parametrů hemostázy za účelem korekce hormonální terapie a terapie nízkomolekulárními hepariny, doporučení k registraci těhotenství do Perinatal Centra v místě bydliště.

1. Mayasina E.H. Ovariální hyperstimulační syndrom v programech oplodnění in vitro / E. N. Mayasina, T. A. Oboskalová. - Uralský lékařský časopis. -2010. - č. 3. - S.74-76.

2. Oskalová T.A. Frekvence přenosu mutací v genech hemostatického systému u pacientů plánujících IVF / T.A. Oboskalov, M.K. Kiseleva, E.H. Mayasina, P.A. Askerov. - Bulletin klinické medicíny č. 1. Sborník prací zaměstnanců Městského samosprávného ústavu „GKB č. 40“. - 2011. - S. 162.

3. Kvashnina E.V. Take-home baby ■ - kritéria pro hodnocení kvality technologie IVF, hodnocení skupiny těhotných žen / E. V. Kvashnina, R. A. Askerov, E. N. Mayasina.

reprodukční problémy. - 2012. - č. 2. - S. 68-71.

4. Mayasina E.H. Přenášení mutací v genech systému hemostázy u pacientů plánujících oplodnění in vitro / E. N. Mayasina, T. A. Oboskalová. - Uralský lékařský časopis. - 2012. - č. 6. - S. 54-57.

5. Mayasina E.H. Vlastnosti změn v systému hemostázy u pacientů s vrozenou trombofilií v kanálcích in vitro fertilizace / E. N. Mayasina, T. A. Oboskalova. - Bulletin Uralské lékařské akademické vědy. - 2013. - č. 3. - S.75-79.

6. Mayasina E.H. Přenášení mutací v genech systému hemostázy u pacientek plánujících mimotělní oplodnění / E.H. Mayasina, T.A. Oboscalová, I.G. Portnov. - Abstrakty všeruského vědeckého a praktického semináře "Reprodukční potenciál Ruska: Uralské čtení. Kontraverze každodenního života. -2013.-S. 17-18.

7. Mayasina E.H. Prevalence mutací v genech hemostatického systému u pacientů s neplodností a fertilních žen (srovnávací analýza) / E.H. Mayasina, T.A. Oboscalová, E.S. Voroshshshna, RA. Askerov, E.E. Plotko. - Bulletin Uralské lékařské akademické vědy. - 2014. - č. 4 (50). - S. 50 - 56.

8. Bachmaková N.V. Vývoj ovariálního hyperstimulačního syndromu při zavádění technologie asistované reprodukce u žen se zázemím endokrinní patologie / N. V. Bachmakova, O. S. Dubrovina, T. V. Lisovskaya, O. A. Melkozerova, E. N. Maysina a L. B. Sentiurina. - Gynekologická endokrinologie. - 2014.

- č. 30. - S. 25-29.

SEZNAM ZKRATEK

MTHFR - methylentetrahydrofolát reduktáza

PAI 1 - inhibitor aktivátoru plazminogenu

APTT - částečně aktivovaný tromboplastinový čas

ART - technologie asistované reprodukce

GnRH – hormon uvolňující gonadotropin

ICSI - intracytoplazmatická injekce spermie do oocytu

MHO - mezinárodní normalizovaný poměr

LMWH - nízkomolekulární hepariny

PT - protrombinový čas

PCR - polymerázová řetězová reakce

OHSS - ovariální hyperstimulační syndrom

FSH - folikuly stimulující hormon

HCG – lidský choriový gonadotropin

IVF - mimotělní oplodnění

Jako rukopis

Mayasina Elena Nikolaevna

MODERNÍ PŘÍSTUPY K PREVENCI TROMBOTICKÝCH KOMPLIKACÍ V PROGRAMECH IVF U PACIENTŮ S MUTACEMI GENŮ SYSTÉMU HEMOSTAZY

14.01.01 - Porodnictví a gynekologie

Podepsáno k tisku dne 04.03.2015 Formát 60x84 7,6 Usl. pech.l. 1,0. Náklad 100 výtisků. Objednávka č. 177. Vytištěno v tiskárně GBOU VPO USMU Ministerstva zdravotnictví Ruska, Jekatěrinburg, st. Repin, 3.

Dozvěděli jste se o tom, co je trombofilie, proč jsou krevní sraženiny nebezpečné, jak trombofilie souvisí s těhotenstvím. Dnes – více o genetických testech – genech, hemostázových mutacích a o tom, jaké další testy bude potřeba podstoupit.

Dědičné (genetické) trombofilie jsou porušení vlastností krve a vaskulární struktury v důsledku genetických defektů. Genetická trombofilie se dědí po rodičích – od jednoho nebo od obou. Může existovat jeden nebo více genů. Přenašeči se mohou vyskytovat v dětství, během těhotenství, v průběhu života nebo nikdy.

... geny - které?
protrombinový gen (faktor II, G20210A)
Gen MTHFR (MTHFR, C677T)
gen faktoru VII (G10976A)
krevní destičkový glykoprotein IIIa gen (T1565C, Leu33Pro)
destičkový glykoprotein Iba gen (VNTR)
gen fibrinogenu (G-455A)
Leidenská mutace (gen faktoru V, G1691A)
gen aktivátoru plazminogenu (PAI-I, 675 5G/4G)
gen aktivátoru tkáňového plazminogenu PLAT (С-7351T)
gen faktoru XI (C22771T)
Gen faktoru Hageman (F XII, C46T)

O některých z nich
Nejdůležitějšími prognostickými faktory jsou protrombinový gen (faktor II, G20210A), gen MTHFR (MTHFR, C677T), gen faktoru V Leiden (G1691A).

protrombinový gen v systému srážení krve je jedním z nejdůležitějších, protože trombus se tvoří v procesu štěpení protrombinu. U mutací tohoto genu může být množství protrombinu několikanásobně vyšší než normálně. A dokonce i heterozygotní nositel změněného genu bude mít vysoké riziko komplikací. Podle statistik jsou asi 3 % lidí nositeli tohoto genového polymorfismu. Mutace protrombinového genu je rizikovým faktorem pro komplikace, jako je fetoplacentární insuficience, smrt plodu, retardace růstu plodu, abrupce placenty.

Gen methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) je zodpovědný za funkci klíčového enzymu folátového cyklu. Narušení tohoto genu vede ke zvýšení hladiny homocysteinu, který je silným faktorem při vzniku celé řady komplikací. Vztah mezi přítomností homozygotní varianty mutace tohoto genu a defektem neurální trubice u plodu je považován za prokázaný. Implementace této patologie však není způsobena pouze genetickou predispozicí, ale také z velké části snížením stavu folátu. To znamená, že i s přihlédnutím k výrazné genetické predispozici je možné pomocí korektivní terapie posunout situaci pozitivním směrem. Zejména přiměřená strava a užívání dostatečných dávek kyseliny listové před (!) A při krátké březosti může výrazně snížit původně vysoká rizika.

Gen faktoru V (Leiden) zodpovědný za konverzní faktor trombinu z protrombinu. Při polymorfismu tohoto genu je jedna aminokyselina nahrazena jinou (arginin až glutamin), což v konečném důsledku způsobuje stabilní hyperkoagulaci krve. Prevalence heterozygotní varianty mutace Leidenského genu je asi 6 %, homozygotní polymorfismy jsou extrémně vzácné. Přítomnost Leidenské mutace zvyšuje pravděpodobnost potratu v časných stádiích 3x častěji než obvykle. Feto-placentární insuficience, syndrom zpomalení růstu plodu, preeklampsie, placentární insuficience se vyvíjí v důsledku trombózy placentárních cév různého kalibru.

Gen faktoru VII- koagulace, je aktivátorem dalších faktorů (IX a X), to znamená, že přímo spouští tvorbu krevní sraženiny - krevní sraženiny. Prevalence polymorfismu je poměrně vysoká – až 20 % v populaci.

gen fibrinogenu je zodpovědný za přechod fibrinogenu na fibrin (husté propletené nitě ve formě mřížky) při poškození cévy. Pokud má tento gen mutaci, mění se tím jeho funkce, to znamená, že exprese genu se zvyšuje a fibrinogen se mnohem zvětšuje. Proto čím více "rámců", tím více krevních sraženin se tvoří přímo.

Gen destičkového glykoproteinu IIIa podílí se na procesech aglutinace krevních destiček. S mutací v tomto genu je proces adheze (adheze) velmi aktivní a krevní destičky se lepí k sobě a k fibrinovým vláknům a tvoří mnoho krevních sraženin v cévách. Charakteristickým rysem mutace tohoto genu je, že významně zhoršuje další polymorfismy, zejména mutaci Leiden.

Gen aktivátoru tkáňového plasminogenu PAI 1 reguluje antikoagulační systém. Pokud je tento gen poškozen, systém rozpouštějící krevní sraženiny pracuje se sníženou aktivitou a tím se zvyšuje riziko jejich vzniku. Polymorfismy tohoto genu zvyšují riziko rozvoje těžkých forem gestózy 2-3krát. Prevalence polymorfismu genu PAI 1 je až 8 %.

Jaké komplikace mohou nastat?
Různé formy genetické trombofilie mohou způsobit mnoho patologických stavů a ​​komplikací:

• neplodnost. Týká se to jak skutečného neproběhnutí těhotenství, tak i tzv. „neplodnosti neznámého původu“, jejíž jednou z variant je vlastní nástup těhotenství a následné přerušení na velmi krátkou dobu. Tato situace odpovídá porušení implantace - neschopnosti embrya zapadnout do děložní sliznice a vytvořit krevní oběh.
• syndrom intrauterinní růstové retardace
• oddělení normálně umístěné placenty
• předčasný porod
• prenatální smrt plodu
• selhání IVF

Kdo musí být testován na genetickou trombofilii?

Molekulárně genetické vyšetření na genetickou trombofilii se doporučuje v následujících případech:

1. Zatížená rodinná historie. Pokud mají příbuzní případy cévních (nebo spíše trombotických) komplikací ve věku do 50 let - mrtvice, infarkty, hluboká žilní trombóza, mezenterická trombóza, plicní embolie a jakékoli případy náhlé nejasné smrti.
2. Jakákoli anamnéza trombózy u pacienta.
3. Zatížená porodnická anamnéza. V minulosti se objevil syndrom retardace růstu plodu, placentární insuficience, abrupce placenty, prenatální úmrtí, dva nebo více případů zástavy růstu plodu, preeklampsie.
4. Neúspěšné pokusy o IVF.
5. S konstantním nebo epizodickým zvýšením hladiny antifosfolipidových protilátek nebo homocysteinu.
6. Je žádoucí - při plánování hormonální terapie, zejména dlouhodobé a při přípravě na chirurgické výkony.

Hlavní analýza je molekulárně-genetická, zkoumá polymorfismus genů hemostázy.
Analýza plně určuje stav každého genu odpovědného za fungování systému hemostázy. To umožňuje ve fázi plánování předepsat vhodnou terapii, upravit dietu a přijmout řadu preventivních opatření, což VÝRAZNĚ snižuje riziko trombofilních komplikací.
Analýza se provádí jednou za život, protože její výsledek se nikdy nezmění! To je genetika :)
Genetický materiál (DNA) lze získat z jakékoli buňky, která má jádro. Naprosto každé jádro obsahuje genetickou informaci. Nejjednodušším způsobem získání buněk je bukální seškrab, tedy odběr buněk z ústní sliznice. Rychle a bezbolestně.

Další testy, které hodnotí práci systému hemostázy v dynamice, jsou kompletní krevní obraz, hemostasiogram, agregace krevních destiček. Tyto testy ukazují stav hemostázy v době darování krve. S jejich pomocí se určuje taktika řízení, odhaluje se potřeba terapie, hodnotí se výsledek léčby, upravují se dávky léků atd.

P.S.
Kolikrát to řekli světu, zopakuji to znovu)
Hledání odpovědí na vaše otázky na fórech, časopisech, blozích a tak dále je správná věc. Proto píšeme – snažíme se!
Samodiagnostika, sebeřízení těhotenství, samoléčba a veškerá další „nezávislost“ jsou špatné.

Nemůžete použít úkoly zadané jiným lidem, i když je situace úplně stejná - toto je neúspěšná cesta! Nezávisle nebo na základě rady předepisování jedné nebo druhé analýzy pro sebe - stále můžete pochopit, že to nepřinese žádné významné škody, kromě finančních. Ale LÉČBA není. Přísně ne. Ne, to je ono. I když tuhle pilulku pije celý svět.

Potřeba léčby, léky, dávky, délka terapie - pouze ošetřující lékař! To je potřeba si zapamatovat, ale je lepší si to zapsat. A nalepte leták na viditelné místo.

Jsem přesvědčen, že pouze "živá" recepce na plný úvazek umožňuje lékaři adekvátně posoudit situaci a nepostrádat nuance. Koneckonců, často formát dopisů, SMS fóra poskytuje informace neúplné, poněkud deformované, pod určitým úhlem. A zdánlivě nevinné standardní doporučení se ukazuje jako neúčinné, nebo v horším případě vede k nežádoucím důsledkům.

Kompetentní, zkušení, taktní, zdvořilí lékaři – existují. Pravda) Vzájemná důvěra je klíčem k úspěchu. Cíl je přece jeden, společný! Hledejte „svého“ lékaře, ptejte se, získejte odpovědi. Otěhotnět, nést, porodit mnoho, mnoho zdravých dětí! A rádi si navzájem poděkujeme.

Vážený Maxime Stanislavoviči! rád bych se na Vás obrátil s mým problémem. Nyní je mi 30 let, mám jedno miminko 3 roky. Již 10 let jsem na pozorování u gynekologa z důvodu přítomnosti mnohočetných myomů v kombinaci s adenomyózou. Uzly nestojí na místě, existuje dynamika růstu. K jednomu gynekologovi chodím již delší dobu, ale chodím dodatečně na konzultace k dalším. Všichni doktoři, kteří dělají ultrazvuk, sténají a lapají po dechu, co mám s dělohou v tak docela mladém věku. Nikdo nepředepsal žádnou léčbu. Něco málo přes rok nemohly otěhotnět, už chtěly stimulovat vaječníky a poslat je na IVF, ale ukázalo se, že otěhotněly samy a zvládly to bez problémů. Po návštěvě doktorky, která mě a mé tělo dlouhodobě pozoruje, řekla, že je vše špatně, vše roste, bojí se degenerace do sarkomu a řekla, že je potřeba odstranit dělohu, vaječníky zůstat, vše je s nimi v pořádku. Ale poslala mě na konzultaci k doktorce, která operace provádí, podívala se na poslední ultrazvuk, podívala se na křeslo, řekla, že všechno je obrovské, musí se to odstranit, ale protože jsem docela mladý, je to vždy možné odstranit a to je to poslední, co se dá udělat, řekla, zkusme propíchnout 3 injekce lupridového depa, jsou případy, že se vše výrazně sníží a operaci můžete o nějakou dobu odložit. Nyní druhé dítě není s manželem v plánu, i když později, ale termíny prý nejsou na skladě, buď teď po injekcích, nebo nikdy. Obecně mi byly nabídnuty 2 možnosti - píchnout a uvidíme, co bude dál, nebo si lehnout a odstranit dělohu s děložním čípkem. Poslední ultrazvuk byl 22.8.2019 7. den menstruace, velikost dělohy: délka 120mm, předozadní. 119, šířka 120, nerovné obrysy, heterogenní struktura, mezipodložka podél přední stěny. m/y 36 × 30, dole 52 × 30 mm, to se dá změřit přístrojem, takže celá děloha je poseta malými uzly, jako hrozny, endometrium 7 mm-1 fáze, levý vaječník 34 × 15 , beze změny, vpravo 35 × 18, beze změny. Závěr: mnohočetné děložní myomy v kombinaci s adenomyózou. Předtím byl proveden předchozí ultrazvuk 6. dubna 2019, velikost dělohy: délka 98, předozadní. 110, š. 115, nerovné obrysy, heterogenní struktura, dif., na přední stěně inter. subser. m/r 38×32, vedle sebe 35×31 mm, endometrium 12 mm, vaječníky beze změny. Od dubna do srpna se děloha zvětšila a nyní odpovídá 14. týdnu těhotenství, můj lékař považuje za jediné východisko odstranění. Za jediné východisko považuje i píchání injekcí, ale pak na 5 let zrušit spirálku Mirena a nedotýkat se dělohy. Jiní ninkologové si se mnou vůbec nevědí rady a mluví přímo, nejsme schopni pomoci, potřebujete specialisty úplně jiné úrovně, v Gomelu takové specialisty těžko najdu. Z dutiny děložní byl odebrán aspirát 6.6.2019, dle výsledků je vše v pořádku, diagnóza je myom v kombinaci s adenomyózou, patologie endometria. Uzávěr: endometrium ve fázi sekrece, střední stadium. Darovaná krev pro nádorové markery CA 125 -33, 11, HE 4 -81,53, ROMA premenopauzální -21,31, ROMA postmenopauzální - 27,87, PEA / CEA - 0,919. Hemoglobin 147, sérové ​​železo 21,7, feritin 38,2. K tomu mě ještě moje gynekoložka poslala léčit cystu na děložním čípku, vždy tam byl zánětlivý typ stěru, cytologie v normě, řekla jdi léčit, čípky nepomůžou, nic nepomůže, běž se léčit, budeš přijít jako nový cent s dobrým krkem. Šla jsem za příplatek a udělala kolposkopii, doktor řekl hnisavou cystu, je potřeba to léčit, je to jako pupínek na obličeji s obsahem a nikam to nezmizí. Paní profesorka mi 8. dubna za úplatu provedla radiovou vlnovou ablaci děložního čípku, za dva měsíce přišla k tomuto profesorovi na schůzku, udělala kolposkopii, řekla, že je vše zahojené, žijte, jak jste byli zvyklí, a poslala já domů. Byla jsem znovu u jiné specialistky na kolposkopii, podívala se, řekla, že rána se ještě vůbec nezahojila, ať se to ještě 2 měsíce hojí a neleze tam. A poslední lékař, kterého jsem navštívila, který operuje a řekl, že zatím zkusíme injekce, při vyšetření na křesle řekl, že děložní čípek je ve špatném stavu, že jsou na něm ložiska endometriózy a to je nejspíš po ablaci. Dokonce se vyfotila a ukázala, jak je zanícená, červeno-vínové barvy, proto řekla, že když se děloha odstraní, tak vám takový krček nenechám, je ve špatném stavu. A pokud si budete píchat injekce, tak za 3 měsíce, dokud budu propíchnuta, ošetřím krk znovu, ale ne u profesora, který dělal ablaci. Vzali mi aspirát, protože po této ablaci, 16. den menstruace a před další, měsíc od měsíce krvácím, ačkoli se to u všech mých problémů nikdy předtím nestalo. Můj gynekolog říkal, že to s ablací nesouvisí, jen se to stalo, že se u vás projevuje endometrióza, tak aby se vyloučilo něco hrozného, ​​vzali mi aspirát. A tento lékař, který operaci provádí, řekl, že to krvácí děložní čípek s ložisky endometriózy. O EMA říkají, že to nedokážu, protože mám celou dělohu posetou hrozny, to není moje volba. V takové situaci. Omlouvám se za tak dlouhý text. Co je v mé situaci možné, řekněte mi, prosím. Nebo nejsou možnosti, pouze odstranění dělohy s děložním čípkem. Ale 30 let, nějak úplně krutý...Naši lékaři mají takový názor, krvácí to, děložní čípek je špatný, děloha je celá posetá uzly, všechno roste, endometrióza, jen odstranit pomocí břišní operace. Abych byl upřímný, nevidím smysl v injekcích lupridového depa. Co se mnou bude po jejich zrušení... Přemýšlím o tom. A je potřeba v mé situaci odstranit dělohu s děložním čípkem? Díky předem!

Dobrý den!

Dnes chci mluvit o své zkušenosti s Novineta. Tato recenze nebude obsahovat fotografie obalů, pilulek a návodů. Smysl této recenze je jiný: varovat lidi s problémy s hemostázou nebo mutacemi v genech systému hemostázy před užíváním Novineta.

1. Pozadí, za které byl Novinet propuštěn

Po hysteroskopii lékař předepsal COC na základě výsledků histologie Novinet na měsíc, aby se během preparace zabránilo rozvoji hyperplazie endometria, aby se co nejvíce zabránilo novému růstu endometria.

2. Příjem Novinetu, výsledky

V přípravě jsem prošel všemi testy včetně hemostázy (koagulogram), dopadlo to docela dobře.

Začala jsem brát podle očekávání 1. den cyklu jednu tabletu současně.

Na pozadí užívání COC mi začalo být nevolno, neustále jsem mrzla, vždy to bylo tak špatné, že jsem seděla v práci se dvěma ohřívači pod stolem, budila se velmi často s bolestí hlavy a rozbitým stavem.

A nyní na 15. tabletu NovinetaŠel jsem aktualizovat testy pro vstup do protokolu a jak jsem byl ohromen, když jsem viděl změny na hemostasiogramu za něco málo přes měsíc!

Pro srovnání, následující dvě fotografie ukazují výsledky hemostázy bez užívání COC v mém obvyklém stavu:

Nyní se podívejme na stejné ukazatele hemostasiogramu, odebrané na pozadí odběru Novineta(15. tablet), na následující fotografii:

Vidíme, jak moc narostl D-dimer, fibrinogen a RFMK (D-dimer se zvýšil 30krát! RFMK a fibrinogen 2-4krát) - tyto indikátory naznačují, že krev zhoustla, a to velmi silně, dochází k rychlému tvorba trombů, která je nebezpečná pro všechny lidi v současnosti, zejména pro ty, kteří plánují těhotenství, jako jsem já, a ve vzdálené budoucnosti a je plná mrtvic, infarktů a dalších nepříjemných zdravotních následků.

Když jsem viděl takové změny, běžel jsem provést další analýzu na mutace v genech hemostázy a folátového cyklu: ve folátovém cyklu byly detekovány dvě mutace ve folátovém cyklu (může také vést ke srážení krve, jsou vyžadovány methylfoláty) a jedna mutace v genech hemostatického systému PAI-1 serpenin.

Výsledky analýzy jsou uvedeny na fotografii níže:

Tato analýza umožní v případě potřeby provést antikoagulační léčbu během probíhající léčby.

Ale jak se ukázalo, podle těchto mutací užívání COC a zejména Novineta Byl jsem kontraindikován.

Podle výsledků ultrazvuku je však vše v pořádku, cíle zabránit aktivaci hyperplazie endometria, soudě podle ultrazvukového snímku, bylo dosaženo.

3. Závěry

Na pozadí recepce Novineta jako u všech COC je povinné zkontrolovat koagulogram (hemostasiogram) a ještě lépe před užitím Novineta provést analýzu mutací v genech hemostázy k identifikaci skrytého sklonu k trombofilii, jako mě, protože změny v krvi probíhaly pouze na pozadí užívání Novineta.

Doporučuji, ale pouze pod dohledem lékaře! Měl by analyzovat všechny vaše hormony, hemostaziogram, mutace hemostázového genu, protože pokud jsou přítomny, užívání COC, Novineta včetně kontraindikací.

Z výhod:

Jedna tableta jeden den;

Pohodlné balení;

Cena je celkem přijatelná.