Комбинированное лечение в онкологии. Принципы комбинированного лечения. Комплексное лечение при опухолях. Комбинированное лечение злокачественных новообразований

Методы лечения злокачественных опухолей могут быть разделены на три группы:
- противоопухолевые воздействия местно-регионарного типа - хирургическое лечение, лучевая терапия, перфузии противоопухолевых препаратов;
- противоопухолевые воздействия общего типа - системная химио- и гормонотерапия;
- вспомогательные противоопухолевые воздействия - иммуно-терапия, обменно-метаболическая реабилитация, использование модифицирующих факторов, т.е. воздействий, усиливающих противоопухолевый эффект других методов лечения (гипертермия, гипергликемия, гипероксигенация и др.).

Все методы, применяемые в лечении онкологических больных, можно подразделить на радикальные, паллиативные и симптоматические.
Радикальные методы лечения направлены на полное излечение больного от злокачественного новообразования. К ним относятся хирургический, лучевая, химио-, гормонотерапия.

Паллиативное лечение - комплекс лечебных мероприятий, направленных на улучшение качества жизни онкологического больного, при этом опухоль в силу распространенности процесса или из-за наличия противопоказаний удалить радикально не представляется возможным, или же она удаляется частично. Например, химио- или гормонотерапия при распространенных формах рака молочной железы, при раке предстательной железы, хирургическое наложение обходных билиодигестивных анастомозов при раке головки поджелудочной железы для ликвидации механической желтухи.

Симптоматическое лечение направлено на устранение симптомов злокачественного новообразования. При этом проводится терапия, направленная на ликвидацию болевого синдрома, коррекцию показателей гомеостаза, дезинтоксикационная терапия и др.

Так как для каждого метода есть свои показания, противопоказания, пределы действия, чаще применяется не один метод, а их сочетание: комбинированное, комплексное или сочетанное лечение. Выбор метода лечения зависит от расположения опухоли, стадии опухолевого процесса, степени дифференцировки клеточных элементов, чувствительности данной опухоли к различным методам лечения, наличия у пациента сопутствующей патологии.

Комбинированное лечение - это использование двух или более методов, имеющих одинаковую направленность (например, соединение двух местно-регионарных воздействий - оперативного и лучевого).

Комплексное лечение включает в себя методы, обладающие местным воздействием на опухоль и системным - на организм. Метод предусматривает комбинацию хирургического и/или лучевого лечения с химио-, гормоно- и иммунотерапией.

Сочетанное лечение представляет собой сочетание однородных методов с разными механизмами действия или технического оснащения, направленных на местно-регионарные очаги, например, внутриполостная и дистанционная лучевая терапия.

Многокомпонентное лечение - это комплексная терапия, дополненная применением средств и способов, модифицирующих чувствительность злокачественной опухоли к химио- и лучевой терапии. В качестве модификаторов применяются искусственная гипергликемия, гипертермия (общая, локальная), постоянные и переменные магнитные поля, гипербарическая оксигенация и др.
Хирургический метод
Хирургический метод является исторически самым древним и занимает одно из ведущих мест в лечении злокачественных опухолей. Он применяется как в комбинации с лучевой и лекарственной терапией, так и самостоятельно (преимущественно при локализованных опухолях, не прорастающих в соседние органы и не распространяющихся за пределы регионарного лимфатического барьера).

Хирургическая тактика основывается на следующих критериях онкологического заболевания.
1. Локализация первичной опухоли (определение пораженного органа, локализация и границы опухоли в пределах органа). Наиболее эффективно хирургическое лечение при локализации очага в пределах части пораженного органа, когда опухоль не распространяется за покрывающую его серозную оболочку или капсулу.
2. Анатомический тип роста опухоли (экзофитный, эндофитный или смешанный). При инфильтративном росте опухоли результаты хуже по сравнению с таковыми при экзофитном росте, что вынуждает расширять объем операции (пересекать ткани дальше от опухоли), поскольку трудно определить истинное распространение новообразования.
3. Гистологическое строение опухоли (гистологическая принадлежность и степень дифференцировки клеточных элементов). Хирургический метод более эффективен в случае сохранения высокой степени клеточной дифференцировки, и, напротив, прогноз резко ухудшается при низкой степени структурной зрелости.
4. Важнейшим критерием онкологического заболевания является его стадия (величина первичной опухоли, степень прорастания в окружающие органы и ткани, наличие метастазирования в лимфатические узлы и отдаленные органы), влияющая на показания и противопоказания к операции, её объем, а также прогноз.

Кроме местных критериев, на хирургическую тактику влияют и общие критерии заболевания (показатели гомеостаза, иммунный статус, гормональный профиль и др.).

Хирургический метод в онкологии имеет особенности и правила, несоблюдение которых при выполнении операций отрицательно влияет на отдаленные результаты лечения. К основным принципам хирургического лечения онкологических больных относятся принципы радикализма, абластики и антибластики.

Радикализм - удаление опухоли в пределах здоровых тканей единым блоком с пораженным органом или его частью с зонами возможного регионарного метастазирования (лимфатические сосуды и узлы), что является профилактикой рецидива злокачественной опухоли и метастазирования.

Абластика - это комплекс мероприятий, направленных на предотвращение попадания в операционную рану опухолевых клеток и гематогенной диссеминации. Эффективными методами абластики являются: предоперационная химио- и лучевая терапия, разрез кожи и тканей за пределами края опухоли, выполнение операции с помощью лазерного или электроскальпеля, тщательный гемостаз, бережное отношение к тканям во время операции, недопустимость нарушения целостности опухоли, внутривенное капельное введение химиопрепаратов на протяжении всей операции, смена инструментов, перчаток, однократное использование тампонов, салфеток и т.д.

Антибластика - комплекс мероприятий, направленных на уничтожение опухолевых клеток в операционной зоне, которые могут попасть в рану при удалении опухоли, в условиях технических трудностей, связанных с распространенностью опухолевого процесса. К методам антибластики относятся послеоперационная лучевая и химиотерапия, интраоперационное облучение раны, фотодинамическая терапия, обработка раны растворами антисептиков, 70% этиловым спиртом и т.д.

Оперативное вмешательство должно осуществляться в соответствии с принципами анатомической зональности и футлярности.

Анатомическая зона представляет собой биологически целостный участок тканей, образованный органом или его частью и относящимися к нему регионарно зависимыми лимфатическими узлами, другими анатомическими структурами, лежащими на пути распространения опухолевого процесса. Внешними границами анатомической зоны являются места соединения фасциальных, плевральных или брюшинных листков, широкие слои жировой клетчатки, которые представляют собой как бы стенку футляра, за пределами которого следует производить выделение тканей, пересечение кровеносных сосудов. Футлярное удаление анатомической зоны предупреждает рассеивание раковых клеток во время операции и обеспечивает её абластичность.

Приступая к выполнению операции по поводу злокачественной опухоли того или иного органа, хирург обязан хорошо знать анатомическое строение данного органа, топографию области, в которой он находится, особенности метастазирования, а также принципы хирургической онкологии. Не имея этих знаний, хирург может допустить ряд серьезных ошибок, отражающихся на дальнейшей судьбе пациента. Так, нередко при меланоме кожи, ошибочно принимаемой за невус, производят нерадикальное удаление в амбулаторных условиях, прибегают к биопсии, что является недопустимым, или выполняют энуклеацию опухолевых узлов при раке молочной железы, мягких тканей конечностей без срочного гистологического исследования.
Принципы хирургической онкологии должны строго соблюдаться при любых видах онкохирургических операций и сводятся к следующим положениям (С.З.Фрадкин, И.В.Залуцкий, 2003).
1. Техника оперирования должна быть атравматичной. Необходимо избегать излишних манипуляций и грубых механических воздействий на область поражения тканей. Следует по возможности избегать контакта рук хирурга и инструментов непосредственно с опухолью.
2. Орган или ткани, пораженные опухолью, иссекаются широко с учетом распространенности новообразования и особенностей метастазирования.
3. Наиболее радикальным при злокачественных опухолях считается тотальное или субтотальное удаление органа в едином блоке с клетчаткой и регионарными лимфатическими коллекторами в пределах их фасциального футляра.
4. Линия рассечения тканей должна быть в пределах, исключающих возможность поражения остающихся тканей.
5. Выделение пораженных тканей, как правило, следует начинать с перевязки вен удаляемого органа, а не артерий.
6. В ходе хирургического вмешательства необходима частая смена марлевых салфеток, тупферов, инструментов, тщательная изоляция выделяемого препарата от остальной части операционного поля марлевыми салфетками и тампонами. Каждому новому этапу хирургического вмешательства должна предшествовать смена перчаток, обработка рук хирургов антисептическими растворами, протирание их спиртом.
7. По окончании хирургического вмешательства операционную рану обильно промывают антисептическими растворами, осушивают, обрабатывают спиртом.
8. Необходимо моноблочное удаление пораженных зон и использование для разрезов тканей электрохирургических, лазерных методов с целью повышения абластичности вмешательства.
9. Доброкачественные образования необходимо иссекать в пределах здоровых тканей, чтобы в случае нераспознанной злокачественной опухоли или при малигнизации операционное поле не обсеменялось элементами новообразования. Обязательно срочное гистологическое исследование.
10. Рациональный доступ должен обеспечивать полную ревизию пораженного органа, соседних анатомических структур и позволять с минимальным операционным риском осуществить радикальную операцию.
11. Необходима обоснованная оценка операционного риска и адекватная предоперационная подготовка.
Оперативные вмешательства в онкологии делятся на диагностические и лечебные. Диагностическая операция преследует цель уточнения диагноза, определения распространенности опухолевого процесса, после чего она нередко переходит в лечебную.

Лечебные операции делят на радикальные, условно-радикальные и паллиативные.

Радикальной можно назвать операцию, при которой удаляется первичная опухоль в пределах здоровых тканей вместе с регионарным лимфатическим барьером. Критерием радикального хирургического вмешательства являются данные клинического, лабораторного, инструментального обследования, субоперационной ревизии. Однако понятие о радикальности онкологической операции достаточно условно - врач не может быть уверен в отсутствии за пределами анатомической зоны опухоли раковых клеток, сохраняющих способность к пролиферации и дающих рост новым очагам. Клиническое представление о радикализме операции складывается на основании непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Клинически условно-радикальными считаются операции, при выполнении которых, несмотря на значительное распространение процесса, хирург удаляет все обнаруженные опухолевые очаги. После таких операций, как правило, возникает необходимость в адъювантной лучевой или химиотерапии.

Паллиативными называют операции, которые выполняются при нерезектабельных опухолях, при наличии противопоказаний к выполнению радикальных оперативных вмешательств. Паллиативные операции преследуют цель облегчить состояние и продлить жизнь больного, ликвидировать осложнения, вызванные злокачественной опухолью.

Выделяют два типа паллиативных операций:
. устраняющие осложнения, вызванные опухолью, но не предусматривающие удаления части опухолевой ткани;
. паллиативные резекции (после таких операций остаются морфологически подтвержденные метастазы, но уменьшается масса опухолевой ткани в организме больного).

В первом случае при паллиативных операциях восстанавливается возможность питания (гастростомия), эвакуация содержимого желудка (гастроэнтероанастомоз), проходимость кишечника (обходной анастомоз), возможность дефекации (колостомия); проводится перевязка сосудов на протяжении при кровотечении из распадающейся опухоли (такие операции относят к симптоматическим). Эти операции нередко сопровождаются последующей лучевой или химиотерапией, задерживающей развитие опухоли и способствующей уменьшению боли. Иногда паллиативные операции выполняют как первый этап перед радикальной, например, холецистоэнтероанастомоз при раке поджелудочной железы у больных с желтухой и последующая панкреато-дуоденальная резекция.

Паллиативные резекции выполняются с целью уменьшения объема опухолевой ткани (первичной или метастатической) при опухолях, чувствительных к консервативному лечению (например, циторедуктивные операции при раке яичников), а также для борьбы с осложнениями опухолевого роста - перфорацией, стенозом органа, кровотечением из опухоли (например, санационные операции при распадающихся опухолях мягких тканей или молочной железы, проводимые во избежание генерализации инфекционного процесса).

Кроме того, паллиативные операции могут использоваться в качестве компонента комплексной терапии ряда генерализованных гормонально-зависимых форм рака (например, овариэктомия при раке молочной железы).

По объему операции делятся на типичные или стандартные, комбинированные и расширенные.

При типичных операциях производится резекция или экстирпация органа, в котором развилась опухоль и удаление регионарного лимфатического барьера, т.е. типичная операция - этот тот оптимум удаляемых тканей, который необходим для достаточного радикализма. Стандартные операции разработаны для всех локализаций злокачественных новообразований. В их основу взяты особенности местного роста, лимфогенного метастазирования.

Типичными являются операции Холстеда-Майера, Пейти при опухолях молочной железы; лоб-, билоб-, пульмонэктомия при новообразованиях легких; право- и левосторонняя гемиколэктомия при новообразованиях ободочной кишки; брюшно-промежностная экстирпация, брюшно-анальная резекция, чрезбрюшная резекция при раке прямой кишки; гистерэктомия и оментэктомия при злокачественных опухолях яичников и маточных труб и т.д.

Так, гастрэктомия с онкологических позиций - это полное удаление желудка и всех зон регионарного метастазирования с контролем радикальности операции, срочным цитологическим, а при необходимости и гистологическим исследованием линии проксимального и дистального пересечения стенки пищевода и двенадцатиперстной кишки.

Для установления распространенности опухолевого процесса важно правильно выполнить ревизию органов. Так, при операции по поводу рака толстой кишки после лапаротомии производят ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Осматривают и пальпируют все отделы толстой кишки, начиная со слепой, уточняют локализацию опухоли, распространение ее на брюшину, связь с другими органами и тканями, выясняют ее резектабельность. Исследуют печень, а также лимфатические узлы по ходу сосудов брыжейки тонкой и толстой кишки, забрюшинного пространства, по ходу аорты и нижней полой вены; проводят ревизию малого таза.

После операции хирург осматривает, маркирует, описывает макропрепарат, отмечает границы отсечения, состояние лимфоузлов и направляет материал для морфологического исследования, в последующем анализирует полученные результаты и решает вопрос о целесообразности назначения больному адъювантного лечения (химио- или лучевой терапии и т.д.). Такая же тактика соблюдается и в отношении удаленных в поликлинических условиях доброкачественных образований (липома, папиллома и т.д.).

Комбинированные операции выполняются при вовлечении в опухолевый процесс двух или нескольких смежных органов. Они предусматривают полное удаление или резекцию двух или нескольких органов и регионарного лимфатического аппарата. Например, при раке желудка, прорастающем в поперечную ободочную кишку, производят комбинированную гастрэктомию с резекцией поперечной ободочной кишки.

От комбинированных следует отличать расширенные операции, при которых в блок удаляемых тканей включают дополнительные лимфоколлекторы, границы резекции органа и иссечения лимфатических барьеров оказываются шире типичных схем. Примером является удаление забрюшинных лимфатических узлов при раке желудка, аорто-подвздошно-тазовая лимфаденэктомия при брюшно-промежност-ной экстирпации прямой кишки.

Выделяют косвеннодействующие операции, которые могут задержать развитие злокачественной опухоли, например, удаление яичников при распространенном раке молочной железы, удаление яичек при опухолях предстательной железы. Овариэктомию, орхэктомию производят в целях исключения выработки гормонов, влияющих на процессы пролиферации в эндокринных органах и на рост опухоли в молочной и предстательной железах.

Кроме радикальных и паллиативных операций, в онкологии применяются пробные или эксплоративные лапаротомии и торакотомии. Их выполнение связано с трудностью установления распространенности опухолевого процесса брюшной полости или грудной клетки на основании данных клинико-инструментального исследования. Поэтому окончательное решение вопроса о возможности оперативного лечения проводится интраоперационно, то есть во время лапаротомии или торакотомии, после тщательного осмотра внутренних органов. Если во время интраоперационной ревизии и морфологической оценки выявляются противопоказания для хирургического лечения, например, отдаленные метастазы, операция на этом заканчивается.

В связи с этим возникает еще два понятия: операбельность и резектабельность. Операбельность - состояние больного, позволяющее провести хирургическое лечение. Устанавливается до операции и характеризует возможность проведения операции у данного больного. Иноперабельность - состояние, исключающее возможность хирургического лечения. Наличие технических возможностей и условий для хирургического удаления опухоли (резектабельность) устанавливается во время операции. Невозможность выполнить хирургическое вмешательство, выявляемая во время операции, должна быть доказана гистологически или подтверждена цитологически. Вопрос об операбельности и неоперабельности решается, как правило, коллегиально после полного обследования больного с изучением функции сердечно-сосудистой системы, легких, печени и других органов. Необоснованный отказ от оперативного лечения зачастую лишает больного единственного шанса на излечение.

В связи с улучшением качества диагностики злокачественных опухолей, прогрессом в лучевой терапии и расширением возможностей противоопухолевой химиотерапии появилась тенденция к выполнению уменьшенных по объему, экономных, органосохраняющих и функционально-щадящих операций, что оправдано, например, при облигатной предраковой патологии и в начальных стадиях рака молочной железы, прямой кишки. Появилась перспектива хирургической реабилитации онкологических больных после калечащих операций (эндопротезирование, пластика молочных желез и т.д.), широко используются хирургические способы лечения агастрального синдрома, последствий обширной резекции кишечника и т.д.

Выделяют первичную и отсроченную хирургическую реабилитацию. При первичной операции восстановление или замену функции органа производят одномоментно с его удалением или резекцией. При отсроченной - спустя некоторое время.

Выполнение таких операций направлено на улучшение качества жизни больных, повышение их психологического и функционального статуса. Выбирая объем и методику хирургического вмешательства, хирург должен помнить о его функциональных последствиях, но сохранение функции не должно обеспечиваться за счет снижения радикализма операции.

Нужно выбирать более физиологичный метод операции, не изменяя степень ее радикализма (например, если резекция желудка по поводу рака может быть выполнена с сохранением радикализма по Бильрот-1, то этим необходимо воспользоваться).

При планировании реконструктивных вмешательств необходимо сопоставить риск операции и планируемые функциональные результаты.

Лучевая терапия
Лучевая терапия - это локально-регионарный метод лечения злокачественных новообразований с помощью ионизирующих излучений различного вида, отличающихся по биологическому действию, проникающей способности, распределению энергии в пучке излучения. Радиоактивное излучение повреждает хромосомный аппарат опухолевых клеток, что приводит к их гибели или торможению митотической активности.

Преимущество лучевой терапии перед оперативным методом лечения заключается в возможности более широкого локального противоопухолевого воздействия, так как в объем облучения входит не только первичный очаг, но и зоны субклинического распространения опухоли в прилегающих тканях, регионарных лимфатических узлах.

В настоящее время лучевая терапия в виде основного, комбинированного или паллиативного лечения применяется у 2/3 онкологических больных.

Лучевая терапия злокачественных опухолей базируется на следующих принципах:
. опухоль должна быть чувствительной к лучевой терапии;
. суммарная доза должна быть достаточной для достижения эффективного лечения;
. рациональное использование полей облучения для уменьшения повреждающего действия на здоровые ткани;
. подбор оптимального ритма облучения;
. повышение при необходимости радиочувствительности опухолей (увеличение насыщения опухоли кислородом, синхронизирующее действие химиопрепаратов).

Назначается лучевая терапия только при морфологическом подтверждении диагноза.

Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии на 50% зависит от радиочувствительности опухоли, на 25% - от аппаратного оснащения и на 25% - от выбора рационального плана лечения и точности его воспроизведения от сеанса к сеансу облучения.

Облучение противопоказано в тех ситуациях, когда возможность оказать помощь больному меньше вероятности ухудшить его состояние: при декомпенсированных поражениях жизненно важных органов, острых септических состояниях, активном туберкулезе легких, распространении опухоли на соседние полые органы и прорастании опухоли в крупные сосуды, распаде опухоли (угроза кровотечения), стойких изменениях крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), кахексии.

Успех лучевой терапии, как нового бескровного метода лечения злокачественных новообразований, представлялся на первых этапах настолько разительным, что казалось, этот метод неизбежно вытеснит хирургический и станет единственным в лечении злокачественных опухолей. Однако уже довольно скоро накопившийся опыт показал, что лучевая терапия в отношении большинства наиболее значительных в практическом отношении форм рака, так же, как и других видов злокачественных опухолей, не может заменить и, тем более, вытеснить испытанные хирургические методы.

Тем не менее, внедрение лучевой терапии злокачественных новообразований явилось большим вкладом и значительно повысило общую эффективность лечения, особенно после внедрения комбинированного метода, объединившего хирургический и лучевой. Комбинированная терапия и сегодня является одним из важнейших достижений онкологии.

Наряду с этим, лучевая терапия сохранила за собой значение и самостоятельного высокоэффективного метода лечения при раке кожи, гортаноглотки, шейки матки, пищевода, нижней губы, некоторых злокачественных опухолях костей и др.

Существенной оказалась роль лучевой терапии в качестве паллиативного и симптоматического лечения пациентов со злокачественными опухолями в поздней стадии, когда хирургическое лечение бесперспективно или невозможно.

Современная лучевая терапия злокачественных опухолей является высокоэффективным, научно обоснованным методом противоопухолевого воздействия, показания к ее применению расширяются.

Таким образом, лучевая терапия, с одной стороны, значительно повысила эффективность хирургического лечения больных злокачественными новообразованиями, с другой - ограничила круг его применения, позволяя в ряде случаев сузить границы самого оперативного вмешательства.

Однако сфера применения хирургической и лучевой терапии ограничивается их локальным действием, вместе с тем, для большинства злокачественных опухолей характерна способность к быстрому и интенсивному лимфогенному и гематогенному метастазированию. Это обусловливает применение противоопухо-левых воздействий общего типа, в первую очередь, химио- и гормонотерапии.

Лекарственные методы
В последние годы интенсивно развивается лекарственная терапия злокачественных опухолей, включающая химио-, гормоно- и иммунотерапию.

Химиотерапия злокачественных опухолей - это применение с лечебной целью лекарственных препаратов, которые тормозят пролиферацию или необратимо повреждают опухолевые клетки.

Основными задачами лекарственного метода являются увеличение частоты и длительности полных ремиссий, увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества.

Химиотерапию применяют при наличии морфологического подтверждения диагноза.

Чувствительность новообразования к противоопухолевым средствам зависит от массы и морфологического варианта опухоли, наличия предшествующей химиотерапии или облучения, а также общего состояния организма пациента, его возраста, пола, состояния иммунитета. Терапевтический эффект прямо пропорционально зависит от дозы химиопрепарата, вместе с тем, повышение дозы ограничивается проявлениями токсичности.

Лечебный эффект химиотерапии оценивается по объективным показателям, которые отражают реакцию новообразования на противоопухолевый препарат.

Большинство злокачественных опухолей человека пока мало чувствительны к лекарственным методам лечения, однако, при ряде новообразований пациент может быть излечен с использованием только химиотерапии (хорионкарцинома матки, опухоль Беркитта, острый лимфобластный лейкоз у детей, злокачественные опухоли яичка, лимфогранулематоз), а такие онкологические заболевания, как рак молочной железы, матки, яичников, мелкоклеточный рак легкого, требуют обязательного включения химиотерапии в качестве компонента комплексного лечения. Кроме того, химиотерапия применяется с целью профилактики метастазирования, для перевода опухоли из неоперабельного состояния в операбельное, в качестве паллиативного лечения больных злокачественными новообразова-ниями.

Химиотерапия при злокачественных опухолях базируется на следующих принципах:
. подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия;
. выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых побочных явлений;
. учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

Для повышения эффективности химиотерапии предлагаются методы определения индивидуальной чувствительности клеток данной опухоли к ряду химиопрепаратов. В круг этих методов входят:
тесты, оценивающие влияние препаратов на размножение клеток;
оценка целостности мембраны;
оценка экспрессии отдельных белков или генов и др.

В настоящее время исследования по химиотерапии направлены на интенсификацию режимов (высокодозная химиотерапия), создание новых, более эффективных и менее токсичных препаратов, преодолевающих лекарственную устойчивость, более избирательно действующих на опухолевые клетки. Для повышения эффективности химиотерапии разрабатываются методики комбинированного применения двух и более препаратов (полихимиотерапия), использование модификаторов биологических реакций, применение других лекарственных средств с целью уменьшения побочного Дей-ствия противоопухолевых препаратов.

Если лучевая и химиотерапия опухолей известны уже давно (соответственно около 100 и 60 лет), то иммунотерапия как отдельное направление начала формироваться сравнительно недавно - около 20 лет назад. Развитию иммунотерапии способствовала расшифровка механизмов клеточных и гуморальных реакций, выявление медиаторов, осуществляющих эти реакции при опухолевом росте. Академик Р.В.Петров еще в 70-е годы утверждал, что «тот, кто научится лечить иммунодефицит, тот научиться лечить рак». Это является актуальным и в настоящее время.

Главная цель иммунотерапии - изменение биологического взаимоотношения опухоль-организм в благоприятном для организма направлении.

Задачи иммунотерапии в онкологии:
1. Базисная иммунотерапия опухолей с целью получения непосредственного противоопухолевого эффекта.
2. Снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии:
. лечение миелосупрессии;
. лечение иммуносупрессии;
. коррекция общетоксического действия;
. антиоксидантный эффект;
3. Профилактика рецидивов опухоли и возникновения новых опухолей.
4. Профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений (вирусные, бактериальные и грибковые инфекции).

Иммунотерапия в онкологии включает следующие направления.
1) иммуномодуляторы: препараты микробного происхождения, пептидные препараты, цитокины и препараты на их основе, синтетические препараты, препараты на основе природных факторов.
2) моноклональные антитела и препараты на их основе;
3) противораковые вакцины.

Иммунологический метод является одним из путей улучшения результатов хирургического лечения, лучевой и химиотерапии.

По мнению З.Г.Кадагидзе (2001) для эффективного применения иммуномодуляторов важен правильный выбор средств и оценка целесообразности назначения иммунокорригирующего лечения. Прогрессирующая опухоль вызывает нарушения в иммунном ответе и включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных в целом является оправданным. В то же время целесообразность иммунореабилитационных мероприятий, т.е. профилактика рецидивов и метастазов у онкологических больных требует четких обоснований:
. у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных звеньев иммунной системы;
. для коррекции нарушений иммунитета должны использоваться препараты, эффективность которых доказана;
. лечение необходимо проводить под контролем показателей иммунного статуса.
Вклад современной онкологии рака в онкологию Г.И.Абелев суммировал следующим образом:
. иммунодиагностика ряда опухолей, включая иммунофенотипирование лейкозов;
. иммунопрофилактика первичного рака печени на основе вакцинации против вируса гепатита В. Перспективы иммунопрофилактики рака шейки матки путем вакцинации против вирусов папилломы, разработки вакцин против вируса Эпштейна-Барр с целью предотвращения лимфомы Беркитта, рака носоглотки и лимфогранулематоза;
. использование немногих ещё моноклональных антител (антиСD20, Herceptin,а) для иммунотерапии лимфатического лейкоза и рака молочных желез;
. иммунолокализация опухолей и их метастазов (доведение до регулярного использования в клинике);
. обнадеживающие перспективы создания противораковых генетических вакцин и цитокиновой иммунотерапии опухолей.

Особенности течения онкологического процесса связаны не только со свойствами опухоли, но и специфическими изменениями в состоянии организма, характерными для больных злокачественными новообразованиями. Это обменно-метаболические нарушения, понижение регенераторных способностей тканей, сопутствующие заболевания. Поэтому, кроме специального хирургического, лекарственного и лучевого лечения, онкологический больной должен получать весь комплекс терапевтических средств, направленных на профилактику и лечение осложнений, вторичных воспалительных явлений, на поддержание функций организма.

У ≈ 20% впервые выявленных больных диагностируется запущенная стадия заболевания, когда радикальное лечение неосуществимо. У определённой части радикально пролеченных больных может наступать либо рецидив болезни, либо генерализация процесса и отдалённое метастазирование. Таким категориям пациентов проводится симптоматическая терапия, направленная на устранение наиболее тягостных проявлений, обусловленных новообразованием и осложнениями специфической терапии, но не воздействующая на опухолевый процесс. Осуществляется она врачами амбулаторно-поликлинического звена, в первую очередь терапевтами (при консультационной помощи онкологов).

Лечение злокачественных опухолей относится к одной из самых сложных проблем медицины. Благодаря усилиям ведущих хирургов и онкологов нашей страны В. И. Казанского, Б. В. Петровского, Е. Л. Березова, Н. М. Амосова, А. И. Савицкого, Н. Н. Блохина, С. А. Холдина А. И. Ракова и многих других, в настоящее время разработаны радикальные оперативные вмешательства при раке пищевода, желудка, легкого, прямой и толстой кишок, при опухолях средостения.

Усовершенствование методов обезболивания, техники операций и ведения послеоперационного периода обеспечило значительное снижение послеоперационной летальности, однако отдаленные результаты хирургического лечения рака внутренних локализаций за последние десятилетия существенно не улучшились.

Не удалось достичь желаемых результатов лечения и при применении лучевой и химиотерапии, используемых в качестве самостоятельных методов лечения злокачественных новообразований.

Все это заставляет клиницистов-онкологов заниматься поисками наиболее рациональных сочетаний различных методов лечения с учетом биологических особенностей опухолей для получения максимального эффекта в свете непосредственных и отдаленных результатов.

Выбор оптимальных вариантов различных видов воздействия на опухоль является чрезвычайно трудной задачей, так как, с одной стороны, требуется максимально снизить биологическую агрессивность опухоли, а с другой, - не нарушать резко функционального состояния тех защитных систем организма, которые ответственны за сопротивляемость и иммунологическую реактивность.

Внимание хирургов давно привлекала лучевая терапия, которая оказывает выраженное повреждающее действие на , вследствие чего ее использовали как в предоперационном, так и послеоперационном периоде для профилактики рецидивов и метастазов опухоли, являющихся причиной гибели подавляющего большинства больных, подвергающихся радикальным операциям.

Однако применение предоперационного облучения методом мелкого фракционирования дозы при опухолях внутренних органов оказалось безуспешным.

Радиорезистентность железистых форм рака, значительное отдаление оперативного этапа лечения, развитие тяжелых лучевых осложнений, отсутствие ожидаемого эффекта привели к отказу от предоперационного облучения по обычной методике и продиктовали необходимость разработки новых методов облучения.

Одним из таких новых методов является интенсивно-концентрационный, позволяющий подвести к опухолевому очагу за короткий период времени дозу, снижающую жизнеспособность опухолевых клеток, которые диссеминируют при выполнении оперативных вмешательств. При этом методе сокращаются сроки предоперационного облучения до 5 - 6 дней, приближается проведение оперативного вмешательства, а репарационные способности окружающих нормальных тканей существенно не нарушаются.

Интенсивное предоперационное облучение как компонент комбинированного лечения мы применяли при злокачественных новообразованиях внутренних органов с 1967 г. Облучение больных проводили на аппарате «Рокус» методом ротации, ежедневными фракциями по 500 - 600 рад до суммарной дозы 3000 рад, операцию выполняли через 24 - 48 часов после завершения облучения. Такому лечению подвергалось более 1000 больных раком легкого, пищевода, кардиального отдела желудка, прямой кишки, матки, мочевого пузыря и других органов.

Для оценки эффективности лечения использовали следующие тесты: морфологическое изучение характера и степени лучевого повреждения опухолевых клеток с подсчетом митотического индекса, установление жизнеспособности клеток облученной опухоли по их ДНК-синтезирующей функции и способности к росту в культуре ткани, цитологическое исследование смывов брюшной полости с целью изучения цитоморфологических особенностей облученных клеток опухоли, попавших в операционную рану, изучение иммунологической реактивности организма, а также особенностей течения послеоперационного периода, выяснение непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Применение комбинированного метода лечения позволяет выполнять радикальные оперативные вмешательства у большего числа больных, чем при чисто хирургическом лечении, значительно уменьшает число послеоперационных рецидивов и на 10 - 12% повышает 5-летнюю выживаемость больных.

«Комбинированное лечение злокачественных опухолей»,
И.П.Дедков, В.А.Черниченко

При раке эндометрия тяжелое течение основного заболевания у большинства больных сочетается с сопутствующей патоло­гией - определенным симптомокомплексом, включающим ожи­рение, сахарный диабет и гипертоническую болезнь. Наконец, преклонный возраст больных, патология сердечно-сосудистой системы в виде коронарокардиосклероза, ишемической болезни сердца, варикозного расширения вен и др. делают лечение боль­ных раком эндометрия сложным, не всегда укладывающимся в рамки определенной схемы. Именно у больных раком эндо­метрия особое значение приобретают индивидуализация метода лечения, основанная на учете объективных клинических данных, а также особенностей роста опухоли и ее метастазирования.

У большинства больных (72%) раком эндометрия с инфиль­трацией миометрия или переходом на шейку матки, с метаста­зами в регионарных лимфатических узлах, придатках, с от­даленными метастазами (T1N0M0, ТШХМО, T2N0M0, Т1-2N1-2М0, Tl-2N1M1) лечение является комплексным, включающим хирургический, лучевой и лекарственный компо­ненты. Последовательность и интенсивность каждого из них определяются степенью распространения заболевания и биоло­гическими особенностями опухолевого процесса.

Хирургический метод является ведущим и, как правило, пер­вым в комбинированном и комплексном лечении. Длительное существование злокачественной опухоли в пределах органа по­зволяет произвести оперативное удаление первичного очага да­же при местно-распространенном процессе. Основным вопросом является определение объема операции - простая или расши­ренная экстирпация матки с придатками. Изучение законов лимфогенного метастазирования, накопленный клинический опыт определили показания к дифференцированному подходу выбора хирургического вмешательства.

Исследования, раскрывающие патогенетические основы рака эндометрия, позволяют выделить сумму благоприятных факторов (высокодифференцированная морфологическая структура опухоли, расположение очага поражения в области дна и боко­вых стенок матки, инфильтрация опухолью миометрия до 1/3 толщины его), при наличии которых выполняется простая экс­тирпация матки с придатками.

Тенденция к увеличению частоты метастазирования при распространении опухоли на нижние отделы матки до 30,6% по сравнению с 8,8% при поражении верхних 2/3 полости, при низкодифференцированных раках по сравнению с высокодифференцированными (26-31,3 и 5,7% соответственно) склоняет в пользу расширенной экстирпации матки с придатками.

Одним из основных показаний к операции Вертгейма явля­ется глубина инвазии опухоли в миометрий. Метастазы отсутствовали при опу­холи, ограниченной слизистой оболочкой, при поверхностной инвазии метастазы выявлены у 4,5%, а при глубокой инвазии частота лимфогенных метастазов возрастала до 45,5%. Вероят­ность нахождения регионарных метастазов превышает 50% у больных, у которых выявлено сочетание трех неблагоприятных факторов: низкой степени дифференцировки опухоли, перехода процесса на шеечный канал, глубокого прорастания в мио­метрий.

Однако отягощенный терапевтический статус больных раком эндометрия, выраженное ожирение нередко ограничивают воз­можности выполнения расширенной экстирпации матки с при­датками, делают операции крайне рискованными, чреватыми тяжелыми осложнениями, приводящими к смерти больных. Ме­тодом выбора при этом может быть простая экстирпация матки и придатков с лимфаденэктомией. При этом общие и наружные подвздошные, запирательные и внутренние подвздошные лимфатические узлы иссекают единым блоком.

Лучевое лечение, включающее лучевое воздействие в пред- или послеоперационном периоде, применяемое при соответст­вующих показаниях, заметно повышает эффективность лечения. Предоперационную лучевую терапию используют редко, отече­ственные авторы проводят ее в виде внутриполостного облу­чения на аппарате «АГАТ-В» (10 Гр на две фракции) или руч­ного последовательного введения эндостатов и источников из­лучения низкой активности (afterloading simple) по 11-14 Гр до суммарной дозы 30-40 Гр в точке А с последующей опе­рацией (экстирпация матки с придатками) через 24-72 ч.

Показания к дистанционной лучевой терапии после операции определяются расположением опухоли в области дна, трубных углов и боковых стенок без перехода на нижнюю треть матки; глубиной инвазии опухоли в миометрий на 1/3 и более; умерен­ной и низкой степенью дифференцировки опухоли.

У больных с повышенным риском метастазирования рака эндометрия во влагалище (поражение нижнего сегмента мат­ки, канала шейки матки, низкой степени дифференцировки опу­холи) целесообразно в послеоперационном периоде провести сочетанную лучевую терапию.

Послеоперационное дистанционное облучение предусматри­вает обработку области малого таза, влагалищной трубки и зон регионарного метастазирования. При статическом облучении используют четыре противолежащих (два подвздошных и два крестцово-ягодичных) фигурных поля размером 6х18 см, параллельно расположенных, с расстоянием между медиальны­ми границами 2 см; верхние границы на уровне L IV , нижняя - нижний край лонного сочленения.

При облучении в подвижном режиме применяют четыре поля тех же размеров и ориентации, с расстоянием между осями качания 6 см и углом качания 20°. Ежедневно облучают все четыре поля по 1 Гр с каждого до суммарной очаговой дозы в точке В - 40-42 Гр.

При выполнении сочетанного лучевого лечения облучение начинают с дистанционной гамма-терапии на область малого таза и путей метастазирования в статическом или подвижном режиме полями, как указано выше, до очаговой дозы в точке А 20 Гр. Далее дистанционную гамма-терапию продолжают толь­ко на зоны регионарного метастазирования, чередуя с внутриполостной гамма-терапией на влагалищную трубку.

В статическом режиме дистанционное облучение при этом проводят с четырех противолежащих фигурных полей (два под­вздошных, два крестцово-ягодичных), наклонно расположенных (12° к средней оси тела), соответственно путям лимфооттока, размером 6х17 – 6х18 см; расстояние между медиальными гра­ницами на уровне L І V 2 см и на уровне лонного сочленения 5-6 см. Облучение в подвижном режиме проводят с четырех полей тех же размеров и ориентации, с расстоянием между осями качания 8-9 см, углом качания 75° с применением кли­новидного фильтра, экранирующего влагалищную трубку и центральные отделы малого таза. Разовая доза 2 Гр в точке В до суммарной очаговой дозы 40-42 Гр. Внутриполостное об­лучение влагалищной трубки проводят путем автоматизирован­ного последовательного введения кольпостатов и источников вы­сокой активности («АГАТ-В») по 3 Гр за 7-8 фракций до сум­марной дозы 21-24 Гр на глубине 0,5 см от слизистой оболочки влагалища.

С применением синтетических прогестагенов появилась воз­можность патогенетической терапии рака. Опыт первых иссле­дователей показал способность гормонального воздействия «нор­мализовать» опухолево-измененные клетки эндометрия. У 64,1 % пациентов в опухоли возникают изменения в виде повышения степени дифференцировки эпителия, усиления его секреторной функции, появления или увеличения плоскоклеточной метапла­зии, возникновения децидуоподобной реакции стромы, что сви­детельствует о чувствительности к прогестагенам. Это опреде­лило дальнейшее направление клинических исследований. Была показана возможность улучшения отдаленных результатов комплексного лечения при использовании прогестагенов и уве­личения длительности ремиссий при рецидивах. В большинстве клинических наблюдений гормональное лечение является ком­понентом комплексной терапии, используемым в комбинации с хирургическим и (или) лучевым воздействием.

Клинико-морфологические исследования показали, что гор­монотерапия более эффективна при наличии высокодифференцированных аденокарцином и у больных с ранними формами заболевания. Если при I стадии выраженный противоопухоле­вый эффект отмечен у 81,5% больных, то при III стадии - только у 30%. Гормонотерапию начинают перед хирургическим вмешательством в процессе обследования и предоперационной подготовки; 17-оксипрогестерона капронат (17-ОПК) 12,5% раствор по 500 мг внутримы­шечно, ежедневно до общей дозы 12 г. Уже при дозе 10 г 17-ОПК у 52,7 % больных в опухоли появляются признаки гор­монального патоморфоза, что указывает на чувствительность ее к гормональному воздействию. При 20 г 17-ОПК этот про­цент повышается до 85.

Гормональное лечение после операции проводят в течение 2 лет. В первые 2 мес. после операции применяют высокие дозы 17-ОПК - по 500 мг ежедневно. В последующие 2 мес. ежене­дельную дозу постепенно уменьшают до 500 мг 2 раза в не­делю. В остальное время в основном гормонотерапию проводят по 250 мг 2 раза в неделю, в последний год по 125-250 мг 1 раз в неделю. Общая доза 17-ОПК составляет 60-70 г.

Гормонотерапию в послеоперационном периоде назначают всем больным с неблагоприятными прогностическими фактора­ми: значительной распространенностью заболевания, глубокой инвазией в миометрий, переходом опухоли на канал шейки мат­ки и др.

Гормонотерапию после операции применяют также у боль­ных, отказывающихся от лучевой терапии в связи с высокодифференцированным характером опухоли и локализацией злока­чественного процесса только в слизистой оболочке полости матки.

У ограниченного числа больных раком эндометрия (до 28%) оперативное вмешательство, лучевую и гормонотерапию исполь­зуют как самостоятельные методы лечения.

Хирургический метод может быть применен у пациенток при небольших опухолевых очагах, расположенных в области дна полости матки в пределах слизистой оболочки или в полипе при наличии высокодифференцированной аденокарциномы.

Лучевое лечение является методом выбора у больных раком эндометрия с сопутствующими заболеваниями (тяжелые формы сахарного диабета, гипертоническая болезнь III стадии, сер­дечная недостаточность, ожирение II-III степени и др.), не позволяющими выполнять операцию у больных преклонного возраста, а также при распространении процесса на параметральную клетчатку.

Сочетанную лучевую терапию как самостоятельный метод лечения проводят чередованием дистанционной гамма-терапии на зоны параметрального и лимфогенного метастазирования (суммарные очаговые дозы в точке В 40-46 Гр) с внутриполостным облучением на аппарате «АГАТ-В».

Сеансы облучения проводят с использованием метрастатов или метракольпостатов (в зависимости от локализации и сте­пени распространения опухоли в полости матки) в режимах фракционирования: 10 Гр за 4-5 фракций (1 раз в неделю); 8 Гр за 6 фракций (1 раз в 5 дней); 5 Гр за 10 фракций (2 ра­за в неделю) в точке А.

Гормонотерапия как самостоятельный метод может быть ис­пользована при противопоказаниях как к хирургическому, так и лучевому лечению. Чаще всего это касается пациенток пре­клонного возраста с тяжелой сопутствующей патологией.

Осложнения. Существенную роль в планировании лечения и оценке отдаленных результатов играет изучение осложнений, связанных с проведением лечения. Нами после операций в 8,4% наблюдались осложнения без летального исхода. У 7,2% паци­енток они возникали после простой экстирпации матки с при­датками и в 2 раза чаще (14,7%) после расширенной экстир­пации матки. Чаще после этих двух типов операций возникали нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. После рас­ширенной экстирпации матки у половины больных наблюдаются нарушения функции мочевыделительной системы (пузырно-влагалищные свищи, нарушения оттока мочи по мочеточникам с сопутствующим пиелонефритом, цистит). Из осложнений после расширенных экстирпаций матки с придатками и лимфаденэктомии у 3,4% отмечается образование в забрюшинном простран­стве полостей, заполненных лимфой – лимфатических кист. Важ­ное значение в предупреждении этого осложнения имеет тща­тельный гемостаз в ходе операции и достаточное дренирование параметральных пространств.

С ростом интенсивности терапевтического воздействия и при­менением лучевого компонента процент осложнений увеличи­вается до 22%. Из осложнений, встречающихся в связи с внутриполостным облучением, могут быть ранние – пиометра, ката­ральные циститы (9,3%), ректиты (5,6%) и поздние - язвен­ные ректиты и циститы.

Введение 17-ОПК не вызывает тех тяжелых токсических реакций, которые нередко наблюдаются при лучевой или лекар­ственной терапии. Лишь у 6 % женщин отмечаются реакции в виде кожного зуда, болей в области сердца, бронхиального спаз­ма, которые следует расценивать как аллергические в связи с индивидуальной непереносимостью препарата. Время их воз­никновения не зависит от дозы и режима введения. Отмена лечения и проведение активной десенсибилизирующей терапии приводят к ликвидации возникших осложнений.

Определенную роль в решении вопроса о лечении может сыграть анализ наблюдений за рецидивами болезни. Среди боль­ных раком эндометрия, леченных комбинированным методом в МНИОИ
им. П.А. Герцена в 1960-1975 гг. и умерших в пер­вые 5 лет от прогрессирования заболевания, только 10% имели I стадию, 58% - II и 32% - III и IV стадии рака. При гисто­логическом исследовании первичного очага у 10% установлена высокая степень дифференцировки опухоли, в 17% - умерен­ная и в подавляющем большинстве обнаружена низкодифференцированная аденокарцинома. Особенно тяжелый прогноз при метастатическом поражении подвздошных лимфатических узлов.

Несмотря на расширенные операции и лучевую терапию в после­операционном периоде, все эти больные умерли в первые 3 года после окончания лечения. Таким образом, рецидивы возникают наиболее часто при наличии неблагоприятных факторов: значи­тельной распространенности процесса, малодифференцированной форме опухоли, метастатическом поражении регионарных лим­фатических узлов.

У 75% больных рецидивы и метастазы возникают в первые 3 года после первичного лечения. В последующие 2 года час­тота их не превышает 10-15%. Наиболее часто выявляются рецидивы во влага­лище - 42%, лимфатических узлах малого таза - 30%, в теле матки - до 20%, отдаленные метастазы - 28%.

Лечение при метастазах и рецидивах. Выбор метода лечения сложен, требует индивидуального подхода, а возможности как оперативного, так и лучевого лечения весьма ограничены. При рецидивах рака эндометрия в теле матки после лучевой терапии может быть выполнена экстирпация матки с придатками. При наличии одиночных метастазов в тазовых лимфатических узлах возможна попытка лимфаденэктомии экстралеритонеальным путем. Дистанционную гамма-терапию осуществляют у больных с локализацией рецидивной опухоли в параметральной клетчат­ке или прикультевой зоне. Рецидивы и метастазы во влагалищ­ной трубке рационально подвергать контактной лучевой тера­пии, а при глубокой инфильтрации подлежащих тканей - в со­четании с дистанционным облучением.

При отдаленных метастазах, а также в сочетании последних с местным распространением заболевания целесообразно на­ряду с воздействием лучевой терапии применение гормональ­ного и лекарственного лечения.

Литература

1. Бохман Я.В. Рак тела матки. // Штиинца. Кишинев, 1972. – 216 с.

2. Бохман Я.В. Метастазы рака матки // Медицина, Л., 1976. – 190 с.

3. Топчиева О.И. Биопсии эндометрия // Медицина, М., 1978. – С. 168-174.

4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Медциина, Л., 1989. – 494 с.

5. Савельева Г.М. Справочник по акушерству и гинекологии // Медицина, М., 1996. – С. 320-323.

Гестационная трофобластическая болезнь

Гестационная трофобластическая болезнь - общий термин для спектра, связанного с беременностью пролиферативных аномалий производных трофобласта. Трофобластические опухоли матки издавна привлекали к себе внимание врачей в связи со своеобразным и крайне злокачественным течением. О трофобластических опухолях известно с 1775 г., когда появилось первое сообщение о метастатическом поражении легких после удаления пузырного заноса. Долгое время подобные опухоли не были выделены в особую группу, их причисляли либо к раковым, либо к саркомам. F. Marchand (1895) установил, что трофобластические опухоли возникают во время беременности и развиваются из хориального эпителия. М.Н. Никифоров (1896) предложил называть опухоль «хорионэпителиома», обосновывая таким образом ее эпителиальное происхождение из элементов хориона. В.Ф. Снегирев (1907) выявил, что опухоль состоит из двух структур – скоплений клеток Лангханса и синтициальных масс.

Трофобластическая болезнь - сравнительно редкое заболевание. Судить об ее истинной частоте трудно главным образом потому, что в многочисленных сообщениях приводятся преимущественно госпитальные данные о числе зарегистрированных трофобластических опухолей по отношению к числу беременностей или родов, или даже по отношению ко всем больным со злокачественными опухолями женских половых органов. На Украине один случай пузырного заноса встречается на 5-10 тыс. беременностей, а хорионэпителиома - на 50-60 тыс. беременностей. Приблизительно у двух из 100 тыс. женщин вслед за родами и в той же пропорции после абортов возникает хорионэпителиома. Что касается географического распространения заболевания, то наиболее часто патология трофобласта наблюдается в Азии, число заболевших в европейских странах в 30-40 раз ниже, чем в азиатских. Увеличение заболеваемости трофобластической болезнью в развивающихся странах Азии связано с высокой фертильностью, большим числом беременностей с короткими интервалами между ними, что сопровождается иммуннодефицитным состоянием.

Возраст больных трофобластической болезнью преимущественно молодой, иногда даже не достигающий 20 лет, но поражаются и женщины 40 лет и старше. Известны отдельные наблюдения о развитии хорионэпителиомы в постменопаузальном периоде.

В разное время высказывались различные предположения о причинах развития трофобластической болезни (например, гормональные нарушения, заболевание яйцеклетки, наличие децидуального эндометрита, недостаточное питание, вирусное поражение трофобласта), которые основывались на единичных наблюдениях, либо не подтверждались при дальнейших исследованиях.

В настоящее время в патогенезе трофобластической болезни важную роль отводят иммунологическим взаимоотношениям матери и плода. Полагают, что при несовместимости антигенов матери и плода и преобладании иммунологической реакции по отношению к пролиферации трофобластических элементов беременность обычно заканчивается выкидышем. Если реакция, вызываемая антигенами плода, слабее, чем пролиферативные изменения трофобласта, то иммунологического прерывания неразвивающейся беременности не происходит и при накоплении жидкости в строме активно функционирующих ворсин развивается пузырный занос.

Гистонесовместимость между мужем и женой приводит к образованию антител, которые способствуют росту опухоли за счет феномена усиления. Опасность возникновения хорионэпителиомы увеличивается при увеличении сенсибилизации матки при каждой новой беременности, а также при частых абортах.

К трофобластической болезни относят: пузырный занос, деструирующий (инвазивный) пузырный занос, хорионэпителиому.

Пузырный занос (ПЗ) - термин общий, включающий 2 разновидности, а именно - полный и частичный пузырный занос; общими морфологическими признаками для обеих форм является отек отдельных или всех ворсин и гиперплазия трофобласта.

Полный ПЗ характеризуется отсутствием плода, выраженным отеком и увеличением плацентарных ворсин с отчетливой гиперплазией обоих слоев трофобласта.

Частичный ПЗ отличается наличием плода, который, однако, имеет тенденцию к ранней гибели.

Инвазивный ПЗ - опухоль или опухолевидный процесс с инвазией миометрия, гиперплазией трофобласта и сохранением плацентарной структуры ворсин. Возникает обычно в результате полного ПЗ, но бывает и на фоне неполного. Возраст наступления беременности может определять риск развития ПЗ. Наиболее низок риск ПЗ при беременности в возрастной группе 20-25 лет, несколько выше риск в группе 15-20 лет и прогрессивно увеличивается после 40 лет, а ПЗ малигнизируется в 3-5% случаях.

Чаще всего пузырный занос проявляется в виде маточного кровотечения и напоминает самопроизвольный аборт, больных направляют в гинекологическое отделение и производят им выскабливание матки. Иногда при казалось бы нормальном развитии беременности у женщин, не желающих сохранять беременность, пузырный занос удаляют при выскабливании матки и, таким образом, он является случайной находкой.

Клиническая картина при пузырных заносах не всегда отчетливо выражена. Наиболее характерные симптомы пузырного заноса кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота, токсикоз, несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности.

Кровянистые выделения из половых путей встречаются у 80-100% больных и являются первым признаком заболевания. У некоторых больных при непродолжительном латентном периоде начало кровотечения совпадает со сроком очередной менструации.

При пузырном заносе кровянистые выделения чаще всего напоминают таковые при прервавшейся беременности.

Второй, более редкий симптом - боли внизу живота различного характера. У некоторых больных они могут быть первым проявлением заболевание.

Клиническое течение пузырного заноса у 10-35% больных осложняется токсикозом.

Как правило, симптомы токсикоза исчезают в ближайшее время после удаления заноса. В 50-80% случаев имеет место несоответствие предполагаемого срока беременности и действительных размеров матки. Чаще наблюдаются размеры матки больше ожидаемых в соответствии с задержкой менструации.

Образование лютеиновых кист яичников при пузырном заносе встречается почти у 50% больных. Принято считать, что лютеиновые кисты яичников – вторичное явление, зависящее от гиперфункции гонадотропных гормонов. Лютеиновыми кистами следует считать увеличение яичников более чем до 8 см в диаметре.

Иногда лютеиновые кисты яичников появляются после удаления пузырного заноса, чаще всего в течение первых 2 нед. Обратное развитие лютеиновых кист происходит преимущественно в течение 3 мес. после эвакуации пузырного заноса. Пузырный занос предшествует развитию деструирующего пузырного заноса и хорионэпителиомы в 8-10% случаев.

При пузырном заносе выявлены шесть неблагоприятных в прогностическом отношении клинических признаков, которые значительно чаще имеются у больных с прогрессированием заболевания, чем у больных, у которых отмечен благоприятный исход: 1) возраст больных более 40 лет; 2) позднее начало менструаций; 3) большое число беременностей; 4) завершение родами беременности, предшествовавшей пузырному заносу; 5) несоответствие размеров матки (большие размеры) предполагаемому сроку беременности; 6) наличие лютеиновых кист яичников. Было установлено также, что риск злокачественной трансформации пузырного заноса возрастает только у тех больных, у которых отмечены три и более из указанных признаков, а также сочетание таких признаков, как несоответствие размеров матки (большие размеры) предполагаемому сроку беременности и наличие лютеиновых кист яичников.

Повторные пузырные заносы встречаются редко. Количество заносов у одной женщины может быть значительным.

Различают два вида повторного пузырного заноса: последовательные пузырные заносы, если они следуют один за другим при очередных беременностях, и чередующиеся пузырные заносы, когда в промежутке между ними наблюдаются другие исходы беременности. Последовательные пузырные заносы встречаются несравнимо чаще: по сводным данным литературы они составляют 87%. Если последовательный пузырный занос возникает сразу после первого, то в этом случае трудно отдифференцировать второй пузырный занос от злокачественных опухолей трофобласта, так как клиническая симптоматика сходна.

Повторные пузырные заносы уникальны с точки зрения изучения этиологии заболевания, так как наводят на мысль, что если у одной и той же женщины пузырные заносы возникали при беременностях от разных мужчин, то, вероятнее всего, главенствующая роль в патогенезе этого заболевания принадлежит женщине.

Хорионэпителиома возникает в виде узла, расположенного чаще всего в месте внедрения плодного яйца - в эндометрии. В дальнейшем рост идет в направлении полости матки или в толщу ее мышцы, или в обоих направлениях. Значительно реже в начале своего развития опухоль располагается в толще мышечного слоя. В этих случаях дальнейший рост опухолевого узла может идти по направлению или к полости матки, или, наоборот, к брюшинному покрову, что приводит к его разрушению. В зависимости от локализации в матке различают три варианта опухоли: подслизистую, интрамуральную и субсерозную. Возможны также их сочетания. Практически субсерозная опухоль обычно является продолжением интрамуральной. Иногда трудно отнести опухоль к тому или иному варианту, особенно при поражении всех слоев матки.

Узлы хорионэпителиомы чаще всего единичные. Однако возможно возникновение нескольких опухолевых узлов в разных местах и слоях матки. При подслизистой локализации узлы хорионэпителиомы выступают в полость матки, располагаясь чаще на широком основании.

По мере роста опухоли в ней возникают очаги некроза и кровоизлияний. Обычно опухоль растет быстро и, проникая в мышечный слой, доходит до серозного покрова, а иногда прорастает его. При этом вся полость матки оказывается заполненной опухолевой тканью.

Развитие хорионэпителиомы, злокачественной формы трофобластической болезни, непосредственно связано с предшествующей беременностью. Однако условия и пути реализации заболевания различны, так как малигнизация трофобласта может наблюдаться после нормальных и преждевременных родов, медицинского аборта, самопроизвольного выкидыша, пузырного заноса и эктопической беременности. Наиболее часто хорионэпителиома наблюдается после пузырного заноса у 38,5%, аборта у 32,7%, родов в 13,5%, произвольного выкидыша - в 12%, эктопической беременности - в 3,3% случаев. Хорионэпителиома, возникшая вслед за родами, протекает наименее благоприятно и до 5 лет доживает немногим более половины больных (52,9%). Если развитие хорионэпителиомы связано с искусственным прерыванием беременности, этот показатель составляет 68,9%. Более высокая 5-летняя выживаемость наблюдается после самопроизвольного выкидыша (78,6%), пузырного заноса (89,8%) и эктопической беременности (100%).

Основной особенностью хорионэпителиомы является ее обязательная связь с беременностью, маточной или внематочной, которая заканчивается нормальными родами или осложняется пузырным заносом.

При хорионэпителиоме для установления прогноза заболевания определенное значение имеет длительность скрытого, или так называемого латентного периода, время от окончания последней беременности до предполагаемого возникновения заболевания. В связи с тем, что точно установить начало развития хорионэпителиомы не представляется возможным, продолжительность латентного периода является до некоторой степени условной. Поскольку в большинстве случаев первым симптомом хорионэпителиомы является кровотечение из половых органов, отсчет латентного периода ведут от момента окончания или прерывания последней беременности до момента возникновения первых кровянистых выделений.

Часто латентный период отсутствует. Отмечены случаи очень длительного латентного периода, исчисляемого годами, но нередко клинические признаки заболевания появляются в течение 3-4 мес.

К настоящему времени клинические проявления хорионэпителиомы изучены достаточно подробно. У большинства больных первые признаки заболевания обусловлены поражением первичного очага - матки.

Наиболее часто встречающимся симптомом является кровотечение из половых путей. Кровотечение возникает из распадающейся опухоли первичного очага, расположенного в матке, или из метастических очагов во влагалище. Характер кровянистых выделений из половых органов различен, так же как и время их появления по отношению к исходу предшествующей беременности или к менструальному периоду.

Интенсивность кровотечений зависит как от локалиции опухоли, так и от темпа ее роста. Основной локазацией трофобластических опухолей являются верхние отделы матки, реже всего процесс начинается в шейке матки. Множественные очаги опухоли, включая и шейку матки, обнаруживаются у 8-10% больных. Кровянистые выделения отмечены и при интрамуральном расположении опухолевого узла хорионэпителиомы с сопутствующей гиперплазией эндометрия. Прорастание опухоли матки в ткани малого таза и разрушение стенки мочевого пузыря приводит к кровотечениям из мочевого пузыря. Разрушение тканей матки растущей опухолью не только вызывает усиление кровотечения, для остановки которого у половины больных требуется срочное оперативное вмешательство, но и приводит к перфорации матки с развитием клинической картины острого живота.

При выраженной картине внутрибрюшного кровотечения его источник часто устанавливают только во время лапаротомии. В редких случаях при разрушении маточнойстенки, кровотечение не возникает вследствие спонтанной тампонады перфорационного отверстия, чаще всего большим сальником.

Кровотечение и картина острого живота характерна для разрывов метастатических опухолей хорионэпителиомы, расположенных в различных органах брюшной полости. Проявления острого живота встречаются и при деструирующем пузырном заносе.

Наряду с кровотечением из половых путей или в про­межутках между кровотечениями при хорионэпителиоме матки наблюдаются выделения серозного характера, а позднее - гнойные.

К менее распространенным признакам заболевания относятся боли внизу живота различного характера, которые объясняются наличием опухолевых масс в полости матки или в параметральной клетчатке, приводящих к сдавлению магистральных сосудов и нервных стволов. Острые приступообразные боли в животе могут быть обусловлены перфорацией матки или угрозой ее разрыва, перекрутом ножки лютеиновой кисты яичника или ее разрывом. Подобные клинические проявления возникают также при расположении метастазов хорионэпителиомы в различных органах брюшной полости.

Длительные и обильные кровотечения из половых путей приводят к резко выраженной и стойкой анемии, которая обусловливает общую слабость больных. Обычно у таких больных развивается кахексия, вследствие интоксикации продуктами распада опухоли. Подобное течение заболевания с перечисленными выше симптомами наиболее характерно для хорионэпителиомы, развившейся после родов.

Клинику прогрессирующей хорионэпителиомы классически сформулировал М. Sanger (1893): профузные маточные кровотечения, лихорадка, прогрессирующее увеличение матки и ее бугристая форма, быстро нарастающая тяжелая анемия и кахексия, определяемые метастазы, одышка, кашель. Вследствие быстрого распространения опухолевого процесса с образованием отдаленных метастазов клиническая картина нередко зависит от поражения того или иного органа.

Боли в поясничной области с иррадиацией и без нее могут быть обусловлены также разрушением костной ткани опухолью, что при хорионэпителиоме, однако, наблюдается крайне редко. Прогноз у таких больных плохой, так как костные метастазы не поддаются лечению.

Несколько реже при хорионэпителиоме встречаются тошнота и рвота, которые могут быть вызваны опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта, печени, но могут быть также проявлением общей интоксикации организма. Обычно общее состояние больных остается вполне удовлетворительным, несмотря на метастатическое поражение. Интоксикация при хорионэпителиоме чаще наблюдается у больных, у которых имеются первичная опухоль матки и множественные метастазы.

Теперь остановимся на хорионэпителиоме, не связанной с пузырным заносом. Хорионэпителиома после абортов возникает значительно реже, чем после пузырного заноса, и по статистическим данным, частота ее в среднем составляет 30%. При спонтанных абортах, особенно возникших в ранние сроки, возможно развитие опухоли сразу после оплодотворения яйцеклетки, без развития плодного яйца. В подобных случаях рост опухоли особенно злокачественный.

Клиника хорионэпителиомы, возникшей после абортов, отличается от проявлений опухоли, развившейся после пузырного заноса, только отсутствием лютеиновых кист яичников и тем, что чаще первым симптомом служат метастазы.

После беременности, закончившейся нормальными родами хорионэпителиома встречается редко: приблизительно в 18% случаев в европейских странах и в 7% - азиатских. Хорионэпителиоме нередко предшествуют роды при первой беременности. При этом заболевание отличается высокой злокачественностью, которая проявляется быстрым распадом опухоли в матке, профузными кровотечениями, быстрым и обширным метастазированием. В связи с быстро нарастающей интоксикацией ухудшается состояние больной, а применяемая химиотерапия не дает эффекта.

Еще реже встречается хорионэпителиома, развивающаяся во время беременности и составляют 0,5% от всех случаев хорионэпителиомы. Клиническая картина при хорионэпителиоме, развившейся во время беременности, преимущественно характеризуется метастатическим поражением различных органов, чаще всего влагалища. При хорионэпителиоме, развившейся одновременно с плодом, почти у всех больных наряду с проявлениями заболевания наблюдались и преждевременные роды мертвым плодом.

Возникает хорионэпителиома и после внематочной беременности. Диагноз хорионэпителиомы во всех случаях устанавливается только при гистологическом исследовании удаленной трубы. Судить об истинной частоте этого вида патологии невозможно, так как не во всех случаях трубной беременности производится гистологическое исследование удаленного препарата.

Хорионэпителиома яичника, развитие которой связано с беременностью, наблюдается крайне редко, так же как и развитие метастазов в этом органе.

Клиническое течение хорионэпителиомы, возникшей в маточной трубе или яичнике не отличается от проявлений хорионэпителиомы матки. Неблагоприятный исход заболевания при внематочной локализации первичной опухоли обусловлен поздней диагностикой.

Особенностью всех трофобластических опухолей является выраженная тенденция к метастазированию, что подтверждает целесообразность объединения их под общим названием «трофобластическая болезнь».

Склонность к метастазированию наиболее выражена при хорионэпителиоме, но свойственна и пузырному заносу, хотя и в значительно меньшей степени. Метастазирование обусловлено свойствами трофобластических клеток: способностью разрушать кровеносные сосуды (прежде всего матки), проникать в них, разноситься током крови и оседать в различных органах, в первую очередь в легких.

Основным методом диагностики метастазов опухолей трофобласта в легких является рентгенологическое исследование. Симптомы поражения легких связаны с особенностями расположения и распространения метастатических очагов в них. Довольно часто отмечается несоответствие между поражением легочной ткани и его клиническими проявлениями.

Сопоставление симптомов заболевания с данными рентгенологического исследования легких показывает, что клинические проявления метастатического поражения обусловлены не только количеством метастазов (единичные или множественные), но и объемом поражения ткани легкого.

Основным симптомом при поражении легких является одышка. Иногда отмечают также другие признаки легочной недостаточности, например цианоз кожи и слизистых оболочек в области носогубного треугольника. Этот симптом преобладает у больных с множественным поражением легочной ткани опухолью, причем метастазы могут достигать больших размеров.

У больных с метастазами опухолей трофобласта в легких нередко появляется кашель, вначале сухой, возникающий при резких вдохах, иногда в покое. Наиболее характерным признаком является кровохарканье. Оно иногда встречается в сочетании с одышкой и болями в грудной клетке, что свидетел

Показанием к комбинированному лечению может явиться раз­витый опухолевый процесс, соответствующий, по данным комп­лексного обследования, стадиям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 с быстрым ростом первичной опухоли, экзофитной формой роста, наличием изъязвления новообразования, перифокальной воспали­тельной реакции, сателлитов, признаков регионарных метастазов, а также ухудшающих прогноз обстоятельств.

Противопоказанием к комбинированному лечению служат от­даленные метастазы, тяжелые сопутствующие заболевания, тяже­лое общее состояние и преклонный возраст больных.

Комбинированное лечение слагается из радикального хирурги­ческого вмешательства и других, дополнительных видов воздей­ствия на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне пораже­ния, используемых перед, во время и (или) после операции.

Наиболее распространенный компонент комбинированного ле­чения - предоперационная лучевая терапия, основной целью которой в операбельных случаях является девитализация опухоли. В результате создаются условия для более абластичного проведе­ния хирургической операции, профилактики местно-регионарных рецидивов и снижения вероятности отдаленного метастазирования.

По рекомендациям сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена, предоперационное облучение первичной опухоли следует прово­дить с помощью аппаратов близкофокусной рентгенотерапии или электронным пучком в разовой дозе 4 - 5 Гр. с включением в поле облучения неизмененной кожи на расстоянии 3 см. от краев опухо­ли. В процессе облучения поле постепенно уменьшают так, что четвертая часть дозы приходится на зону, занятую самой опухо­лью. Суммарная доза составляет 80 - 100 Гр. При метастазах в регионарных лимфатических узлах проводят дистанционную гам­ма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 - 45 Гр; первичный очаг и зону расположения метастазов облучают одновременно. Хирур­гическое вмешательство на первичной опухоли и регионарных лим­фатических узлах производят после стихания кожной реакции, а при ее отсутствии - сразу по окончании лучевой терапии.

В зада­чи предоперационного облучения входят: снижение биологичес­кого потенциала опухоли, тотальное повреждение субклинических очагов опухолевого роста, уменьшение объема, ограничение, ку­пирование параканкрозного воспаления, в задачи послеопераци­онного - повреждение отдельных, оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.

Среди физических факторов, модифицирующих радиочувстви­тельность злокачественных новообразований, одно из ведущих мест занимает искусственная гипертермия. Биологическая целесообразность применения гипертермии теоретически обоснована и доказана многочисленными экспериментальными исследовани­ями. Установленные различия физико-химических свойств опухолевых и нормальных тканей создают реальные предпосылки для избирательного повреждающего и сен­сибилизирующего действия гипертермии на опухоль. В результате прямой повреждающий эффект гипертермии на опухоль реализу­ется через ингибицию синтеза нуклеиновых кислот, белка, тормо­жение кровотока, снижение рН, ингибицию дыхания, активацию лизосом. Усиливающий же противоопухолевый эффект гипертер­мии связан с сенсибилизацией опухолевых клеток к радио- и химио­терапии через модификацию митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса, повышение чувствительности к ле­карственным препаратам, иммунного ответа организма. Вслед­ствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться, по крайней мере на 1-2° С больше, чем окружающие ткани, при этом усиливается их тепло­вое повреждение и эффект последующего облучения. В ко­нечном счете под влиянием гипертермии (например, в диапазоне 42-43°С, 30-60-120 мин.) в опухолях, в отличие от нормаль­ных тканей, возникают продолжительные по времени и глубокие, вплоть до необратимых, микроциркуляторные нарушения. Обес­печивается разнонаправленный радиомодифицирующий эффект в отношении опухолевых и нормальных тканей, при этом расширя­ется радиотерапевтический интервал.

Комплексное лечение

В связи с особенностями биологии опухолевого роста и разви­тия меланом, характеризующимися склонностью к быстрому рас­пространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патоге­нетическими представляются методы, включающие общие воздей­ствия. Особенно целесообразными и необходимыми они становят­ся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, приме­няется комплексное лечение.

Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздей­ствий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за преде­лами местно-регионарной зоны поражения (химио, гормонотера­пия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвяще­но большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма акту­альную проблему современной онкологии.

В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопу­холевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазер­ное удаление опухолевых образований, системная и регионарная, моно- и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиа­тивная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением но­вых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональ­ных их комбинаций и условий использования расширяются воз­можности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компо­нентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом сомати­ческого состояния каждого конкретного больного, его функциональ­ных резервов и возможностей.

Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия. Большинство исследователей считают, что химиотерапевтичес­кие воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, преж­де всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цитостатическим средствам, в том числе к самым современным. Воз­никает, следовательно, необходимость в повышении эффективнос­ти лекарственного лечения не только путем разработки и внедре­ния новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования ре­жимов введения лекарств, изменения условий их действия посред­ством применения модификаторов химиочувствительности опухо­лей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.

Иммунологические аспектыв проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В свя­зи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лим­фатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20-30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно- и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции. Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опу­холь и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетка­ми в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток.

Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сер­дечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, со­стояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит про­тивопоказанием к лечению.

Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.

Заключение: следует отметить, что новые познания биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможности генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др.

С точки зрения онкологического радикализма хирургические вмешательства при основных локализациях злокачественных опухолей подошли к пределу своих технических возможностей. Лучевая терапия как самостоятельное пособие также имеет целый ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться лишь подведением суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. Отсюда возникла идея сочетанного использования этих методов при опухолях, неудачи лечения которых обусловлены местными рецидивами. При преимущественно метастазирующих злокачественных новообразованиях предпочтение отдается комплексированию хирургического вмешательства либо лучевой терапии, а иногда и обоих методов с химио- и гормонотерапией. Комбинированное химио-лучевое лечение применяется и при системных поражениях.

При комбинации лучевой терапии с оперативным вмешательством преимущества перед хирургическим методом достигаются только в тех случаях, когда удается добиться значительного лучевого повреждения опухоли. Вместе с тем в этих ситуациях с особой остротой встает вопрос о сохранности окружающих опухоль нормальных тканей.

К комбинированному лечению нельзя относить любое сочетание хирургического вмешательства и лучевой терапии. Комбинированное лечение - это строго определенное понятие, предполагающее, во-первых, радикальное вмешательство, во-вторых, лучевую терапию, адекватную поставленным задачам по объему облучаемой мишени, уровню суммарных поглощенных доз, методике их дробления, а также соответствующую этим параметрам величину интервала между компонентами комбинированного метода.

Цель пред- и послеоперационного облучения едина и выключается в профилактике локо-регионарного рецидива, и как следствие этого, в определенной степени и отдаленного метастазирования. До мишени при этих двух вариантах облучения различны. В случае предоперационного воздействия - это клинические и субклинические зоны опухолевого роста, в случае послеоперационного - гипотетические отдельные опухолевые клетки либо их комплексы, оставленные в ране и сохранившие жизнеспособность. В задачи предоперационного облучения входит снижение злокачественного потенциала новообразований за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных наиболее радиочувствительных опухолевых клеток и изменения биологических качеств клеток, сохранивших жизнеспособность после сублетальных и потенциальнолетальных повреждений.

Подзадачи предоперационной лучевой терапии могут быть различными в зависимости от объема и локализации повреждения и биологических особенностей объекта облучения. Отсюда и различие в методических подходах: уровне поглощенных доз, методике их дробления, величине предоперационного интервала и т. д.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Лекарственное лечение злокачественных опухолей подразумевает применение различных препаратов, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки. Противоопухолевые препараты обладают либо цитостатическим или цитолитическим действием на опухолевую популяцию клеток.

Наиболее интенсивно химиотерапия опухолей развивается последние годы. Это связано с открытием новых активных противоопухолевых соединений, а также с более глубоким изучением молекулярных механизмов их действия, внедрением в клиническую практику цитокинов интерферонов, интерлейкинов гемопоэтинов и других биологически активных препаратов.

ротивоопухолевый эффект можно получить различными путями: прямым повреждающим действием препарата на опухолевую клетку; увеличением времени генерации опухолевых клеток настолько, что они практически перестают делиться; повреждением клеток и потеря ими основных свойств метастазирования и инвазивности; стимуляцией иммунологических реакций направленных на опухолевые клетки; коррекцией апоптоза опухолевых клеток. Однако до сих пор не предложено и не внедрено в клиническую практику универсального противоопухолевого препарата, вызывающего лечебный эффект при большинстве или многих опухолях. Как правило, противоопухолевый спектр действия того или иного химиопрепарата ограничивается новообразованиями нескольких локализаций, а иногда только одной злокачественной опухолью.

В настоящее время в клиническую онкологию внедрено более 60 различных противоопухолевых препаратов, которые можно разделить на следующие группы: алкилирующие препараты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения, прочие препараты, гормоны и антигормоны.

Приведенная классификация противоопухолевых препаратов в какой-то степени условна, так как механизм действия отдельных антибиотиков, продуцируемых грибами, похож на таковой алкилирующих веществ, относящихся к синтетическим химическим веществам и др.

Изучение роли гормонального фактора в развитии злокачественного процесса показало, что существует принципиальная возможность лечебного воздействия на этот процесс с помощью гормонотерапии. Злокачественные новообразования могут развиваться непосредственно в эндокринных органах и тканях. Кроме того, установлено, что в некоторых органах и тканях, не обладающих эндокринной секрецией, имеются гормональные рецепторы, посредством которых гормоны оказывают различные воздействия на эти органы. Гормональные рецепторы обнаружены в опухолевых клетках молочной железы, теле матки, предстательной железы и др. В связи с этим гормональная терапия является составной частью лекарственной терапии злокачественных опухолей. Современные подходы к гормонотерапии опухолей включают несколько основных направлений: снижение уровня естественных гормонов, стимулирующих рост опухоли, путем хирургического или лучевого воздействия на эндокринные железы или на регулирующие их системы; блокирование стимулирующего действия гормонов на клетки опухоли посредством воздействия на клетки мишени, в том числе с помощью конкурентных препаратов; повышение чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и использование гормонов в качестве носителей противоопухолевых препаратов.

В гормональной терапии опухолевых заболеваний применяются препараты мужских половых гормонов (андрогены), женских половых гормонов (эстрогены), гормонов желтого тела (прогестины), кортикостероиды. В последнее десятилетие с успехом используются антиэстрогены (тамоксифен и др.) блокирующие рецепторы стероидных гормонов; антиандрогены (флютамид и др.), а также агонисты рилизинг гормона гипофиза (золадекс и др.) блокирующие выработку ФСГ, ЛГ и соматотропного гормона гипофиза.

В последние годы широко изучаются различные физиологически активные вещества, так называемые цитокины, регулирующие процессы пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. К ним относятся интерфероны, интерлейкины, гимопоэтины и др.

Эффективность лечения во многом зависит от клеточной кинетики опухоли и ее пролиферативного пула, которые должны определять выбор противоопухолевых препаратов, их комбинаций и режимы введения.

Основными принципами лекарственной терапии злокачественных опухолей являются: подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия; выбор оптимальной дозы, режима и способа введения, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых токсических реакций со стороны жизненно-важных органов и систем организма.

Назначение химиотерапии возможно только при наличии морфологической верификации злокачественной опухоли; наличие условий для выявления и лечения возможных токсических реакций химиотерапии. Общее состояние больного является одним из важнейших прогностических факторов и в значительной мере определяет успех химиотерапии. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухоли значительным нарушением функции жизненно-важных органов и тканей химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение.

По способу применения противоопухолевых препаратов различают системную, региональную и локальную химиотерапию. К системной химиотерапии опухолей относится введение цитостатиков внутрь, внутримышечно, внутривенно или ректально. Региональная химиотерапия подразумевает воздействие препарата на опухоль путем введения его в кровеносные сосуды, питающие новообразование. При локальной химиотерапии цитостатики вводят в серозные полости при асцитах и плевритах, внутрипузырно при новообразованиях мочевого пузыря, или используют мази для наружного нанесения на опухоль.

Важное значение в химиотерапии опухолей имеет пролиферативная гетерогенность клеток новообразования. Опухолевые клетки находятся в различных фазах жизненного цикла. Оказалось, что противоопухолевая активность различных противоопухолевых препаратов находится в прямой зависимости от фазы цикла деления клеток. В таблице приведены сведения о противоопухолевой активности препаратов в зависимости от пролиферативной гетерогенности популяции опухолевых клеток.В связи с этим в настоящее время в клинической практике используется полихимиотерапия, комбинация противоопухолевых препаратов с лучевой терапией или оперативным вмешательством.

Монохимиотерапия, т.е. применение одного препарата сохранила свое значение в основном только при испытании новых цитостатиков.

Полихимиотерапия подразумевает применение нескольких активных противоопухолевых препаратов, но различающихся по механизму действия. В основе создания новых комбинаций лежит токсикологический принцип. В схему полихимиотерапии включают цитостатики, которые при монохимиотерапии эффективны в отношении данной опухоли, но оказывают разные токсические реакции, т.е. обладают разной токсичностью. Схема МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон) вызывает лечебный эффект при лимфогранулематозе у 80-90% больных, в тоже время применение указанных противоопухолевых препаратов в монохимиотерапии эффективно только у 30-40% пациентов. Однако такой же суммации токсического действия не наблюдается, поскольку эти препараты оказывают разные токсические реакции.

Адьювантная химиотерапия – это дополняющее хирургические и лучевые методы лечения злокачественных опухолей. Основной целью адьювантной химиотерапии является эрадикация опухолевых клеток в зоне операции и микрометастазов опухоли после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Для того чтобы назначать проведение адьювантной химиотерапии необходимо знать биологические и клинические особенности злокачественных опухолей и терапевтическую активность цитостатиков при данной опухоли. Например, рак шейки матки в стадии TIHoMo излечивается более чем в 90% случаев при использовании лучевой терапии, поэтому адьювантную химиотерапию проводить не следует. В тоже время при герминогенных опухолях яичника, остеогенных саркомах, раке молочной железы, нефробластоме у детей адьювантная терапия необходима, так как она значительно увеличивает продолжительность жизни больных даже в запущенных стадиях. Адьювантная химиотерапия должна быть интенсивной и многомесячной. Микрометастазы состоят из гетерогенной популяции опухолевых клеток, многие из которых находятся в фазе покоя и не пролиферируют. Эти клетки практически резистентны к цитостатикам и не повреждаются последним. Адъювантная химиотерапия назначенная без достаточных показаний может способствовать развитию токсических реакций, иммунодепрессии, ослаблению общей резистентности организма и тем самым может ускорить рецидив болезни.

Неоадьювантная химиотерапия назначается до оперативного вмешательства или проведения курса лучевой терапии с целью уменьшения массы опухоли, определения индивидуальной чувствительности опухоли к цитостатикам и выполнения операций в условиях большей абластики. Химиотерапию в комбинации с лучевой терапией используют при многих злокачественных опухолях. Принципиальная необходимость создания такой комбинации заключается в усилении повреждающего воздействия ионизирующего излучения и цитостатиков на опухолевую ткань. Подобный эффект может быть достигнут в результате синергизма противоопухолевого действия лекарственного и лучевого компонентов, меньшего повреждения или отсутствие повреждения нормальных тканей. Химиотерапию можно комбинировать с лучевой терапией только в том случае, если цитостатик активен при данной опухоли и в тоже время не усиливает повреждающее действие облучения на нормальные ткани, входящие в зону лучевого воздействия.

До сих пор не синтезировано ни одного противоопухолевого препарата, который бы строго избирательно воздействовал только на опухолевую клетку. Предполагается, что быстро пролиферирующая опухолевая ткань несколько больше повреждается цитостатиками, чем нормальная. Однако и в ряде нормальных тканей темп пролиферативных процессов весьма высок и именно в них больше наблюдается токсических повреждений. В первую очередь это костный мозг, слизистые оболочки пищеварительного тракта, иммунокомпетентные органы и ткани, волосяные фолликулы, печень, почки и т.д. Вид и интенсивность токсических реакций химиотерапии зависит от ряда факторов, и в частности от дозы препарата или комбинации цитостатиков, режима его применения, общего состояния больного, функций отдельных органов, сопутствующих заболеваний.

Выделяют токсические реакции обусловленные цитостатическим действием препаратов: местнораздражающее воздействие на ткани и сосуды – флебиты, дерматиты и др.; системные осложнения – миелодепрессия, диспептический синдром, нейротоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, нарушение репродуктивной функции, иммунодепрессия с развитием интеркуррентной инфекции, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.

Условно разделяют непосредственные, ближайшие и отсроченные токсические реакции. К непосредственным токсическим проявлениям, проявляющимися сразу или в течение первых суток относятся тошнота, рвота, диарея, лихорадка. Ближайшие проявления наступают в течение 7-10 дней. К ним относятся угнетение костно-мозгового кроветворения, диспептический синдром, неврологические и токсические поражения органов. Отсроченные токсические реакции возможны через несколько недель после окончания курса лечения.

В заключении хотелось еще раз подчеркнуть, что лекарственная терапия опухолей заняла прочное место в клинической онкологии и ее использование оправдано при многих новообразованиях. Установлена возможность клинического излечения при таких опухолях как хорионэпителиома матки, герминогенные опухоли яичника, лимфообластный лейкоз у детей и др.

Однако в настоящее время химиотерапию в большинстве случаев используют в совокупности с другими методами лечения. В связи с этим на современном уровне развития лекарственной терапии тактика лечения онкологических больных должна строиться с учетом возможности применения противоопухолевых препаратов на разных этапах лечения. Создание новых активных противоопухолевых препаратов и их комбинаций, несомненно, позволит расширить спектр опухолей при которых еще результаты химиотерапии не столь выразительны.