Процесс элиминации первого порядка может быть охарактеризован величиной клиренса, константы скорости элиминации и периодом полуэлиминации, которые являются величинами постоянными для каждого лекарственного средства.

Константа скорости элиминации (kel, мин-1) - показывает, какая часть лекарственного средства элиминируется из организма в единицу времени. Значение kel обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому kel называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования kel не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Клиренс (Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который очищается от лекарственного средства за единицу времени. Поскольку плазма (кровь) выступает как «видимая» часть объема распределения, то, иными словами, клиренс - фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через Аобщ , а количество, которое выделилось через Авыд , то тогда:
.
С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет Аобщ=Vd´Cтер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:
.
Таким образом, клиренс - отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови. В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (Dп ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:
Скорость введения = скорость выведения = Cl´Cтер (доза/мин)
Dп = скорость введения´t (t - интервал, между приемом лекарства)
Различают общий клиренс, который отражает сумму всех процессов элиминации лекарства и клиренс каждого из органов элиминации (печени, почек, кожи, легких и др.). Таким образом, Clобщий=Clпочки+ Clпечень+ Clдругие органы .

Период полуэлиминации (t½, мин-1) - это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного вещества в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации - при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов. Обычно период полуэлиминации определяют из соотношения:

Все три показателя Vd, Cl и t½ связаны между собой следующими соотношениями:
и .
В случае кинетики нулевого порядка понятие константности клиренса, периода полуэлиминации и скорости элиминации утрачивает свой смысл - все эти параметры изменяются непрерывно, вместе с изменением концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. они приобретают вид функциональной зависимости. Например, клиренс определяется как:
,
где Кm - концентрация лекарства, при которой скорость его элиминации составляет 50% от максимальной.

Сравните с классической формулой, которую используют в физиологии для определения почечного клиренса:. Здесь и далее все формулы и расчеты приводятся для однокамерной модели фармакокинетики, т.е. исходят из положения о том, что лекарственное средство равномерно и с одинаковой скоростью распределяется по всем органам и тканям.

Элиминации подвергается только та часть вещества, которая находится в крови, и именно эту элиминацию отражает клиренс (Cl). Для того чтобы на основании клиренса судить о скорости удаления вещества не только из крови, но и из организма в целом, необходимо соотнести клиренс со всем тем объемом, в котором находится данное вещество, - то есть с (объемом распределения). Так, если Vp = 10 л, а Сl = 1 л/мин, то за одну минуту удаляется 1/10 общего содержания вещества в организме. Эта величина называется константой скорости элиминации k:

Умножая k на общее содержание вещества в организме, можно для любого момента времени получить абсолютное значение скорости элиминации:

Скорость элиминации = k х ОСО = Cl x С,

где ОСО - общее содержание вещества в организме,

С - сывороточная концентрация вещества в данный момент времени.

Это уравнение справедливо для любых процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка. Из него следует, что скорость элиминации в каждый момент пропорциональна общему количеству вещества.

Напротив, Т(1/2) не связан с Cl линейной зависимостью.

Из уравнения

Т(1/2) = (0,693 х Vp) / Cl

От Vp зависит эффективность гемодиализа при отравлении. Если Vp большой (например, у трициклических антидепрессантов ; у дезипрамина он превышает 1500 л), то даже применение диализаторов с высоким клиренсом не может существенно ускорить процесс выведения отравляющего вещества.

Элиминация вещества зависит также от степени его связывания с белками плазмы. Изменение этого связывания может приводить к значительным сдвигам коэффициента экстракции (это справедливо лишь для веществ, которые элиминируются только в свободном виде). То, насколько сильно связывание вещества с белками влияет на элиминацию, определяется соотношением между сродством вещества к белкам плазмы, с одной стороны, и к системам удаления вещества - с другой. Так, почечные канальцевые системы транспорта анионов обладают высоким сродством ко многим лекарственных веществам, и поэтому эти вещества быстро удаляются, даже если значительная часть их пребывает в связанном виде.

Другой пример - чрезвычайно эффективная элиминация печенью пропранолола , несмотря на его высокое сродство к белкам плазмы.

В то же время вещества с низким коэффициентом экстракции могут элиминироваться только в свободном виде.

Константа скорости элиминации (k el , мин -1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени  Kel = A выд /А общ, где А выд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, А общ – общее количество ЛС в организме.

Значение k el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; = час -1 /мин -1 =доля в час.

13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

Период полуэлиминации (t ½ , мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.

Период полуэлиминации определяют по формуле:

Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:

б) определить время полной элиминации препарата

в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)

14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Т.к. плазма (кровь) - «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через А общ , а количество, которое выделилось через А выд , то:

С
другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляетА общ = V d  C тер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

.

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.

В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D п ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl  C тер (доза/мин)

D п = скорость введения  ( - интервал, между приемом лекарства)

Клиренс аддитивен , т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Cl системный = Cl почечн. + Cl печени + Cl др.

Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения : t 1/2 =0,7*Vd/Cl.

15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

Виды доз:

а) разовая доза – количество вещества на один прием

б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения

г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * T)/F

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м 2 )

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС : 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)

Варианты введения ЛС :

а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.

ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Г.В. Раменская

Цель фармакотерапии - достижение желаемого лечебного действия при минимальных побочных эффектах. В понятие «рациональное применение лекарственных средств» входит как выбор необходимого ЛС, так и определение его дозы. Рациональный подход заключается в объединении принципов фармакодинамики и фар-

макокинетики, и если фармакодинамика характеризует зависимость «концентрация-эффект», то фармакокинетика изучает связь дозы и концентрации.

«Стандартная» доза ЛС, определённая в клинических исследованиях, - некоторая средняя величина, которая не всегда подходит для всех пациентов в связи с физиологическими, патологическими и другими факторами, поэтому знание фармакокинетики и основных фармакокинетических параметров необходимо для индивидуального подхода при выборе ЛС и его дозирования.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию и выведение.

Одним из основных факторов, определяющих эффект ЛС, служит его концентрация в зоне рецептора. Определение этой концентрации достаточно затруднительно, поэтому на практике для описания процессов, происходящих с ЛС в организме, используют значения концентрации ЛС в плазме крови. Движение препарата в организме принято изображать в виде фармакокинетической кривой, представляющей собой зависимость концентрации ЛС (или его метаболита) в плазме крови от времени после введения ЛС (рис. 1-1).

Рис. 1-1. Фармакокинетическая кривая: 1 - для лекарственной формы со всасыванием; 2 - для лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения

С целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» - условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и медленнее в периферической. Самая простая - однокамерная модель. В этом случае предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры

Наиболее важные фармакокинетические параметры при выборе режима дозирования - клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и объём распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного вместить ЛС).

Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:

где С 0 - начальная концентрация препарата в крови.

Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень

низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов: физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жира в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Объём распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.

Объём распределения используют при подборе режима дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:

где С - эффективная концентрация ЛС в крови.

Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

В связи с тем, что основные пути выведения - почки и печень, общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или вне- печёночный метаболизм не имеют существенного практического значения и при расчёте общего клиренса их во внимание обычно не принимают.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притока крови и скорость кровотока в органе. Для пече-

ни клиренс определяют по скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от скорости его доставки к печени, т.е. от объёма притекающей крови, скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печёночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина уменьшен. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов резко снижается, их концентрация в крови значительно возрастает.

Константа скорости элиминации kel (ч -1) - процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).

Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

Период полувыведения T l/2 (ч) - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%:

Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.д.

Зависимость между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 5-7 T l/2 ) при многократном введении ЛС.

Если ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз ЛС количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а концентрация, достиг-

нутая при этом, - «стационарная» (реже - «равновесная»), - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (Cssmax) и минимальными значениями (Cssmin) концентрации препарата.

Именно при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч, поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с замедленным высвобождением.

На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где τ - интервал времени между дозами.

При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:

При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.

Биодоступность F (%) - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.

Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют её как отношение значений «площади под кривой» (AUC ). Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными того же препарата при его внутривенном введении, то получают абсолютную биодоступность:

Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования биоэквивалентности»).

Необходимо отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать значения основных фармакокинетических параметров, так как их приводят в Инструкции по применению на ЛС (а также в различных справочниках по ЛС). Однако врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии (табл. 1).

Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.

Например, врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также дальнейшую дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме препарата через 12 ч, 8 ч, 1 раз в сутки. Известно, что клиренс теофиллина составляет 2,8 л/ч на 70 кг, целевая (эффективная) концентрация - 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.

Используя приведённые выше формулы, получаем:

Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу приблизительно 350 мг, может быть прописана для приема через 12 ч. Если используют восьмичасовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700 мг.